近日，美国食品和药物管理局(FDA)批准将缓释型组合药物ACTOplus met（盐酸匹格列酮(pioglitazone HCl)和盐酸二甲双胍 (metformin HCl)）作为治疗2型糖尿病的一种饮食和锻炼辅助剂。ACTOplus met(R) XR是首款也是唯一一款带有二甲双胍缓释剂的抗糖尿病固定剂量口服组合药物，旨在通过每天一次的方便的剂量选择帮助改善血糖控制。ACTOplus met XR用于对已经采用ACTOS（盐酸匹格列酮）和二甲双胍治疗的进行治疗，或者单独采用ACTOS或二甲双胍治疗而不足以控制血糖的2型糖尿病成年患者。
ACTOplus met XR将两种广泛使用的药物ACTOS和二甲双胍结合到一个药片上。
ACTOS直接针对胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是一种身体不能有效使用身体产生的胰岛素的疾病。二甲双胍通过减少肝脏产生的葡萄糖的数量起作用。这些药物联合发挥作用，帮助2型糖尿病患者管理他们的血糖水平。
ACTOplus met XR的主要活性成分之一二甲双胍缓释剂由Watson Pharmaceuticals, Inc. 子公司 Watson Laboratories 开发而成，并授权给 Takeda Pharmaceutical Company Limited。
批准日期：2017年11月13日 公司：Takeda Pharmaceutical
ACTOPLUS MET(吡格列酮、盐酸二甲双胍[pioglitazone and metformin hydrochloride])片， 供口服使用
美国初步批准:2005年
警告:充血性心力衰竭和乳酸酸中毒见完整的盒装警告的处方信息
充血性心力衰竭
•噻唑烷二酮，包括吡格列酮，它是ACTOPLUS MET的组成部分，在一些患者中引起或加重充血性心力衰竭。
•ACTOPLUS MET启动后，剂量增加后，仔细监测患者心衰的体征和症状(如过度、快速增重、呼吸困难和/或水肿)。如果出现心力衰竭，应根据目前的护理标准进行管理，必须考虑停止或减少ACTOPLUS的剂量。
•对于有症状的心力衰竭患者，不建议使用ACTOPLUS MET。
•纽约心脏协会(NYHA) III级或IV级心力衰竭患者禁用ACTOPLUS启动。
乳酸酸中毒
上市后发生的二甲双胍相关乳酸酸中毒导致死亡、低体温、低血压和抵抗性心动过缓。症状包括不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和腹痛。实验室异常包括血乳酸水平升高，阴离子隙酸中毒，乳酸:丙酮酸比升高;二甲双胍血浆水平一般大于5 mcg/mL。
风险因素包括肾功能损害,同时使用某些药物,年龄≥65岁的放射学研究与对比,手术和其他程序、缺氧状态,过度饮酒,和肝损伤。在这些高危人群中，降低和管理metformin相关乳酸酸中毒风险的步骤在处方的完整信息中提供。
如果怀疑乳酸酸中毒，停止ACTOPLUS MET并在医院设置一般支持措施。建议立即进行血液透析。
最近的重大变化
警告和预防措施
膀胱肿瘤:12/2016
作用机制
ACTOPLUS MET将两种具有不同作用机制的抗糖尿病药物联合使用，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制:吡格列酮(噻唑烷二酮)和盐酸二甲双胍(双胍)。噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，主要作用是提高外周血葡萄糖的利用率，而双胍类主要作用是减少内源性肝葡萄糖的产生。
吡格列酮
吡格列酮是一种噻唑烷二酮，其作用机制取决于胰岛素的存在。吡格列酮降低了周围和肝脏的胰岛素抵抗，导致胰岛素依赖性葡萄糖处理增加，肝脏葡萄糖输出减少。吡格列酮不是胰岛素分泌剂。吡格列酮是一种受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ)。PPAR受体存在于对胰岛素作用重要的组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。激活PPARγ核受体调节的胰岛素反应基因的转录参与葡萄糖和脂类代谢的控制。
在糖尿病动物模型中，吡格列酮可降低2型糖尿病等胰岛素抵抗状态的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。吡格列酮引起的代谢变化导致胰岛素依赖组织的反应性增强，在许多胰岛素抵抗动物模型中都观察到这种变化。
由于吡格列酮增强了循环胰岛素的作用(通过降低胰岛素抵抗)，在缺乏内源性胰岛素的动物模型中，吡格列酮不能降低血糖。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍改善2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础血糖和餐后血糖。二甲双胍通过增加外周血葡萄糖的吸收和利用，减少肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收，提高胰岛素敏感性。无论是2型糖尿病患者还是健康受试者，二甲双胍都不会产生低血糖[特殊情况除外，见警告和预防]，也不会引起高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和一天的血浆胰岛素反应实际上可能下降。
适应症和用法
ACTOPLUS MET是一种噻唑烷二酮和双胍的联合产品，在适宜同时使用吡格列酮和二甲双胍治疗的情况下，可作为改善成人2型糖尿病患者血糖控制的饮食和运动的辅助产品。
使用的重要限制:
•不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
剂量和管理
根据患者目前的方案个体化初始剂量，根据疗效和耐受性调整剂量，同时不超过吡格列酮45 mg和二甲双胍2550 mg的最大推荐日剂量。每日随餐分次服用，以减低二甲双胍对肠胃的影响。
监测患者开始用药后与液体潴留相关的不良事件和剂量增加。
开始前进行肝脏检查。如有异常，应慎用触控针治疗，调查可能的原因，治疗(如有可能)，并适当随访。
在开始前，用肾小球滤过率(eGFR)评估肾功能，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者不要使用，eGFR在30-45mL/min/1.73m2之间的患者不推荐启动，如果eGFR低于45mL/min/1.73m2，评估持续ACTOPLUS满足的风险/益处，如果eGFR低于30 mL/min/1.73m2，则停止，ACTOPLUS MET可能需要在碘化对比成像过程中或之前停止使用
剂型和强度
片剂:盐酸吡格列酮15mg /盐酸二甲双胍500mg，盐酸吡格列酮15mg /盐酸二甲双胍850 mg。
禁忌症
•已建立的纽约心脏协会(NYHA)III级或IV级心力衰竭患者的初始化(见方框警告)。
•严重肾功能损害:(eGFR低于30mL/min/1.73 m2)。
•用于已知对吡格列酮、二甲双胍或ACTOPLUS MET的任何其他成分过敏的患者。
•代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。
警告和预防措施
•充血性心力衰竭:可能发生液体潴留，可加重或导致充血性心力衰竭。联合应用胰岛素和充血性心力衰竭使用NYHA I类和II类可能增加风险。监测病人的体征和症状。
•乳酸酸中毒:见方框警告。
水肿:可能发生与剂量有关的水肿。
•低血糖:与胰岛素或胰岛素促分泌药物联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌药物来降低低血糖的风险。
•肝效应:上市后肝衰竭报告，有时是致命的。因果关系不能排除。如果发现肝损伤，应立即中断触头并评估可能的原因，然后在可能的情况下治疗原因，以解决或稳定。如果确认肝脏损伤且没有其他病因，不要重新启动触头。
•膀胱癌:可能增加膀胱癌的风险。不要用于活动性膀胱癌患者。在有膀胱癌病史的患者使用时要谨慎。
•骨折:女性患者发病率增加。应用当前的护理标准来评估和维持骨骼健康。
•黄斑水肿:上市后报告。建议所有糖尿病患者按照目前的护理标准定期进行眼科检查，并及时评估急性视力变化。
维生素b12缺乏:二甲双胍可能会降低维生素b12的水平。每年监测血液学参数。
•大血管结果:尚无临床研究确定ACTOPLUS MET降低大血管风险的确切证据。
不良反应
最常见的不良反应(>5%)是上呼吸道感染、水肿、腹泻、头痛和体重增加。
如需报告疑似不良反应，请致电Takeda Pharmaceuticals，电话1-877-825-3327,ACTOPLUS MET网站:www.actoplusmet.com或FDA，电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物的相互作用
•强CYP2C8抑制剂(如吉非西)可增加吡格列酮浓度。限制ACTOPLUS MET剂量为每日15mg/850mg。
•CYP2C8诱导剂(如利福平)可降低吡格列酮浓度。
•碳酸酐酶抑制剂可能增加乳酸酸中毒的风险。考虑更频繁的监视。
•降低二甲双胍清除率的药物(如雷诺嗪、万德他尼、多鲁替格雷韦和西咪替丁)可能会增加二甲双胍的积累。考虑伴随使用的好处和风险。
•酒精能增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。警告病人不要过量饮酒。
•使用胰岛素分泌物或胰岛素可能会增加低血糖的风险，可能需要减少剂量。•托吡酯可降低吡格列酮浓度。
在特定人群中使用
有生育潜力的女性和男性:建议绝经前的女性意外怀孕的可能性。
儿科:不推荐用于儿科患者。
老年使用:更频繁地评估肾功能。
肝损害:避免用于肝损害患者。
包装提供/储存和处理
ACTOPLUS MET有15mg吡格列酮(为基材)/500 mg盐酸二甲双胍和15 mg吡格列酮(为基材)/850mg盐酸二甲双胍片剂，规格如下:
15mg/500 mg片剂:白色至灰白色，长方形，一面为“4833M”另一面为“15/500”的覆膜片，有:
瓶60：NDC 64764-155-60
瓶180：NDC 64764-155-18
15mg/850 mg片剂:白色至灰白色，长方形，一面为“4833M”另一面为“15/850”的覆膜片，有:
瓶60：NDC 64764-158-60
瓶180：NDC 64764-158-18
储存:储存25°C(77°F);远足允许15°-30°C(-86°F 59°)(见USP室温控制)。保持容器密闭，防止受潮和潮湿。
完整资料附件：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=42e49120-6f3f-11db-9fe1-0800200c9a66
Actoplus Met(Pioglitazone/Metformin)
Drug Uses
Actoplus Met is used for treating type 2 diabetes. It is used along with diet and exercise. It may be used alone or with other antidiabetic medicines.
How to use
Use Actoplus Met as directed by your doctor. Check the label on the medicine for exact dosing instructions.
An extra patient leaflet is available with Actoplus Met . Talk to your pharmacist if you have questions about this information.
Take Actoplus Met by mouth with meals.
Take Actoplus Met on a regular schedule to get the most benefit from it. Taking Actoplus Met at the same times each day will help you remember to take it.
Continue to take Actoplus Met even if you feel well. Do not miss any doses.
Drug Class and Mechanism
Actoplus Met is a biguanide and thiazolidinedione antidiabetic combination. It works by decreasing the amount of sugar the liver produces and the intestines absorb. It also helps to make your body more sensitive to the insulin that you naturally produce.
Missed Dose
If you miss a dose of Actoplus Met , take it as soon as possible. If it is almost time for your next dose, skip the missed dose and go back to your regular dosing schedule. Do not take 2 doses at once.
Storage
Store this medicine at room temperature at 77 degrees F (25 degrees C) in a tightly-closed container, away from heat, moisture, and light. Brief storage between 59 and 86 degrees F (15 and 30 degrees C) is permitted.
Warnings/Precautions
Do NOT use Actoplus Met if:
you are allergic to any ingredient in Actoplus Met
you have type 1 diabetes
you have moderate to severe heart failure
you have a severe infection, low blood oxygen levels, kidney or liver problems, or high blood ketone or acid levels (eg, diabetic ketoacidosis), or you are severely dehydrated
you have had a stroke or a recent heart attack, or you are in shock
you are 80years old or more and have not had a kidney function test
you will be having surgery or certain lab procedures
you have a history of liver problems, including jaundice (yellowing of the skin or eyes), during therapy with a similar medicine called troglitazone
Contact your doctor or health care provider right away if any of these apply to you.
Some medical conditions may interact with Actoplus Met . Tell your doctor or pharmacist if you have any medical conditions, especially if any of the following apply to you:
if you are pregnant, planning to become pregnant, or are breast-feeding
if you are taking any prescription or nonprescription medicine, herbal preparation, or dietary supplement
if you have allergies to medicines, foods, or other substances
if you have a history of heart problems (eg, heart failure), abnormal liver function tests, lung or breathing problems, thyroid problems, stomach or bowel problems (eg, paralysis, blockage), adrenal or pituitary problems, eye or vision problems (eg, macular degeneration), bladder cancer, or lactic acidosis
if you have fluid retention or swelling problems, vomiting, diarrhea, poor health or nutrition, low blood calcium or vitamin B12 levels, or anemia, or if you are dehydrated
if you have an infection, fever, recent injury, or moderate to severe burns
if you have a history of bone fracture, weak bones (eg, osteoporosis), or low calcium intake
if you drink alcohol or have a history of alcohol abuse
if you will be having surgery or certain lab procedures
if you take a beta-blocker (eg, propranolol)
Some MEDICINES MAY INTERACT with Actoplus Met . Tell your health care provider if you are taking any other medicines, especially any of the following:
Amiloride, cimetidine, digoxin, morphine, procainamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamterene, trimethoprim, or vancomycin because they may increase the risk of Actoplus Met 's side effects
Calcium channel blockers (eg, nifedipine), corticosteroids (eg, prednisone), diuretics (eg, furosemide, hydrochlorothiazide), estrogen, hormonal contraceptives (eg, birth control pills), insulin, isoniazid, nicotinic acid, oral antidiabetics (eg, glipizide), phenothiazines (eg, chlorpromazine), phenytoin, sympathomimetics (eg, albuterol, pseudoephedrine), or thyroid hormones (eg, levothyroxine) because the risk of high or low blood sugar may be increased
Gemfibrozil because it may increase the risk of Actoplus Met 's side effects
Rifampin because it may decrease Actoplus Met 's effectiveness, resulting in high blood sugar
Anticoagulants (eg, warfarin) because their effectiveness may be decreased or the risk of their side effects may be increased by Actoplus Met
Possible Side Effects
All medicines may cause side effects, but many people have no, or minor, side effects. Check with your doctor if any of these most COMMON side effects persist or become bothersome:
Cold-like symptoms; diarrhea; headache; indigestion; mild weight gain; nausea; stomach upset.
Seek medical attention right away if any of these SEVERE side effects occur:
Severe allergic reactions (rash; hives; itching; difficulty breathing; tightness in the chest; swelling of the mouth, face, lips, or tongue); blurred vision or other vision changes; bone pain; chest pain or discomfort; dark urine; difficult or painful urination; dizziness or lightheadedness; fainting; fast or difficult breathing; feeling of being unusually cold; general feeling of being unwell; muscle pain or weakness; pale stools; persistent loss of appetite; severe or persistent headache, nausea, or vomiting; shortness of breath; slow or irregular heartbeat; sudden unexplained weight gain; swelling of the hands, ankles, or feet; unusual stomach pain or discomfort; unusual drowsiness; unusual tiredness or weakness; yellowing of the eyes or skin.
More Information
If you have any questions about Actoplus Met , please talk with your doctor, pharmacist, or other health care provider.
Actoplus Met is to be used only by the patient for whom it is prescribed. Do not share it with other people.
If your symptoms do not improve or if they become worse, check with your doctor.
If using Actoplus Met for an extended period of time, obtain refills before your supply runs out. 
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附件:



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