FDA批准复方制剂Janumet缓释片用于治疗2型糖尿病
近日，美国食品药品管理局(FDA)已批准Janumet XR(西他列汀/二甲双胍缓释片)用于治疗2型糖尿病。
Janumet XR适合作为饮食和运动疗法的辅助用药，用于同时适宜采用西他列汀和缓释型二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，以改善其血糖控制。
Janumet XR以糖尿病的3个重要缺陷为靶点：胰岛β细胞引起的胰岛素缺乏、胰岛素抵抗以及肝脏葡萄糖生成过量。
FDA批准Janumet XR是基于一项临床生物等效性研究的结果，该研究显示应用Janumet XR与相应剂量的这两种药物——西他列汀和缓释二甲双胍联用的效果相当。缓释二甲双胍与速释二甲双胍等效。
批准日期：2012年2月2日  公司：默克公司
JANUMET XR（西他列汀和盐酸二甲双胍[sitagliptin and metformin HCl]）缓释片
最初的美国批准：2012年
警告：乳酸血症可以看到完整的处方信息，以便进行完整的装箱警告。
二甲双胍相关乳酸酸中毒后上市的案例已导致死亡，体温过低，低血压和抗性缓慢性心律失常。症状包括不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。实验室异常包括血乳酸水平升高，阴离子间隙酸中毒，乳酸/丙酮酸比率增加，二甲双胍血浆浓度通常> 5mcg/mL。
危险因素包括肾脏损害，伴随使用某些药物，年龄≥65岁，放射学研究与造影剂，手术和其他手术，缺氧状态，过量饮酒和肝损伤。完整处方信息中提供了降低这些高风险组中的二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险和管理措施。
如果怀疑乳酸中毒，请停止JANUMET XR并在医院设置一般支持措施。建议及时血液透析。
最近的主要变化
心力衰竭：08/2017
大血管结果：02/2018
作用机制
JANUMET XR
JANUMET XR片剂结合了两种抗高血糖剂与补充作用机制，以改善2型糖尿病成人血糖控制：西他列汀，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和盐酸二甲双胍缓释片，双胍成员类。
西他列汀
西他列汀是一种DPP-4抑制剂，通过减缓肠促胰素激素的失活，在2型糖尿病患者中发挥作用。西他列汀增加活性完整激素的浓度，从而增加和延长这些激素的作用。肠促胰素（包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP））在一天内被肠释放，并且水平响应于膳食而增加。这些激素被DPP-4酶快速灭活。肠促胰岛素是参与葡萄糖体内平衡的生理调节的内源系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过涉及环AMP的细胞内信号传导途径增加胰腺β细胞的胰岛素合成和释放。GLP-1还降低胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，导致肝葡萄糖产生减少。通过增加和延长活性肠降血糖素水平，西格列汀以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素释放并降低循环中的胰高血糖素水平。西他列汀表现出对DPP-4的选择性，并且在浓度接近来自治疗剂量的浓度时不在体外抑制DPP-8或DPP-9活性。
盐酸二甲双胍
二甲双胍是一种双胍类药物，可改善2型糖尿病患者的血糖控制，降低基础和餐后血糖。二甲双胍降低肝脏葡萄糖产量，减少肠道对葡萄糖的吸收，并通过增加外周葡萄糖的吸收和利用来改善胰岛素敏感性。二甲双胍不会在2型糖尿病患者或健康受试者中产生低血糖，除非在某些情况下[见警告和注意事项]，并且不会引起高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗时，胰岛素分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应可能实际上降低。
适应症和用法
JANUMET XR是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和双胍类组合产品，当用西格列汀和二甲双胍缓释剂治疗适当时，可用作饮食和运动的辅助剂，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。
使用的重要限制：
不用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
尚未研究过有胰腺炎病史的患者。
剂量和给药
根据患者当前的治疗方案个性化JANUMET XR的起始剂量。
根据有效性和耐受性调整剂量，同时不超过100mg西格列汀和2000mg二甲双胍缓释剂的最大推荐日剂量。
每日一次，最好在晚上用餐。逐渐升高剂量以减少二甲双胍引起的胃肠道反应。
开始前，评估肾功能与估计肾小球滤过率（eGFR）
不要用于eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者。
如果eGFR低于30mL/min/1.73m2，则停止使用。
对于eGFR在30-45mL/min/1.73m2之间的患者，不建议引发。
如果eGFR低于45mL/min/1.73m2，评估继续的风险/收益。
如果eGFR降至45mL/min/1.73m2以下，则将西他列汀的剂量限制为每日一次50mg。
JANUMET XR可能需要在碘化造影成像程序时或之前停用。
剂型和强度
JANUMET XR片剂：100mg西他列汀/1000mg二甲双胍HCl缓释剂，50mg西他列汀/500mg二甲双胍HCl缓释剂和50mg西格列汀/1000mg二甲双胍HCl缓释剂。
禁忌症
严重肾损伤：eGFR低于30mL/min/1.73m2。
代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。
对JANUMET XR或其组分之一的严重过敏反应（例如，过敏反应或血管性水肿）的历史。
警告和注意事项
乳酸酸中毒：见BOXED WARNING。
已有关于急性胰腺炎的上市后报告，包括用西格列汀治疗的患者中的致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎。如果怀疑胰腺炎，应立即停止JANUMET XR。
使用DPP-4抑制剂类别的其他两名成员观察到心力衰竭。在已知有心力衰竭风险因素的患者中考虑JANUMET XR的风险和益处。监测患者的体征和症状。
在使用西格列汀治疗的患者中有急性肾功能衰竭的上市后报告，有时需要透析。在启动JANUMET XR之前，至少每年一次评估肾功能。
维生素B12缺乏症：二甲双胍可能会降低维生素B12水平。每年测量血液学参数。
当与胰岛素促分泌素（例如磺酰脲）或与胰岛素一起使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌素或胰岛素以使低血糖风险最小化。
已有关于西格列汀治疗的患者出现严重过敏反应和过敏反应的上市后报告，如过敏反应，血管性水肿和包括史蒂文斯 - 约翰逊综合征在内的剥脱性皮肤病。在这种情况下，应立即停止JANUMET XR，评估其他潜在原因，进行适当的监测和治疗，并开始替代治疗糖尿病。
在服用DPP-4抑制剂的患者中已经报道了严重的并且失能的关节痛。考虑作为严重关节疼痛的可能原因，并酌情停用药物。
有报道称大疱性类天疱疮需要住院治疗服用DPP-4抑制剂的患者。告诉患者报告水疱或糜烂的发展。如果怀疑大疱性类天疱疮，请停止JANUMET XR。
尚未有任何临床研究建立JANUMET XR降低大血管风险的确凿证据。
不良反应
在≥5％的患者中报道的最常见的不良反应同时开始使用西格列汀和二甲双胍，并且比使用安慰剂的患者更常见的是腹泻，上呼吸道感染和头痛。
在使用西他列汀联合磺脲类和二甲双胍治疗的患者中，≥5％报告的不良反应比使用磺脲类和二甲双胍联合使用安慰剂的患者更常见的是低血糖和头痛。
在使用西他列汀联合胰岛素和二甲双胍≥5％的患者中报道的低血糖症是唯一不良反应，并且更常见的情况是使用安慰剂联合胰岛素和二甲双胍治疗的患者。
药物相互作用
碳酸酐酶抑制剂可能增加乳酸酸中毒的风险。考虑更频繁的监测。
降低二甲双胍清除率的药物（如雷诺嗪，凡德他尼，多洛韦韦和西咪替丁）可能会增加二甲双胍的积聚。考虑伴随使用的好处和风险。
酒精可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。警告患者禁止饮酒过量。
在特定人群中使用
尚未建立18岁以下儿童的JANUMET XR的安全性和有效性。
孕妇没有充分和控制良好的研究。报告怀孕期间的药物暴露请致电1-800-986-8999。
老年人使用：更频繁地评估肾功能。
肝损伤：避免在肝功能损害患者中使用。
如何提供/储存和处理
第3961号 - 片剂JANUMET XR，50毫克/500毫克，为淡蓝色，双凸椭圆形，薄膜包衣片，一边沉积有“78”。它们提供如下：
NDC 0006-0078-61使用单位的60瓶
NDC 0006-0078-62使用单位瓶180
NDC 0006-0078-82散装瓶1000个。
第3962号 - 片剂JANUMET XR，50毫克/1000毫克，为淡绿色，双凸椭圆形，一面带有“80”凹陷的薄膜包衣片剂。它们提供如下：
NDC 0006-0080-61使用单位的60瓶
NDC 0006-0080-62使用单位瓶180
NDC 0006-0080-82 1000个散装瓶。
第3963号 - 片剂JANUMET XR，100毫克/1000毫克，为蓝色，双凸椭圆形薄膜包衣片，一侧凹陷有“81”。它们提供如下：
NDC 0006-0081-31使用单位的30瓶
NDC 0006-0081-54使用单位的90瓶
NDC 0006-0081-82散装瓶1000个。
在20-25°C（68-77°F）的温度下储存，偏离15-30°C（59-86°F）。 [见美国药典控制室温。]存放在干燥的地方，盖子盖紧。将容器细分后，分装到USP密闭防潮容器中。
完整说明书附件：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=64beb3d2-3aeb-4cd5-ba11-dacf6c9a5b50
Marketed by: Merck & Co, Inc (Whitehouse Station, NJ)
Indication: Janumet XR (sitagliptin and metformin HCl extended-release) tablets are indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus when treatment with sitagliptin and metformin is appropriate. Janumet XR is not indicated for type 1 diabetes or diabetic ketoacidosis, and it has not been studied in patients with a history of pancreatitis. Tablets should be swallowed whole and not split, crushed, or chewed. The maximum daily dose is 100 mg sitagliptin/2000 mg metformin extended release.
Dosage Form: Tablets (sitagliptin/metformin HCl extended release): 100 mg/1000 mg, 50 mg/500 mg, and 50 mg/1000 mg
Janumet XR Description
This combination medication is used with a proper diet and exercise program and possibly with other medications to control high blood sugar. It is used by patients with type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes).
This product contains 2 medications. Sitagliptin works by increasing levels of natural substances called incretins. Incretins help to control blood sugar by increasing insulin release, especially after a meal. They also decrease the amount of sugar your liver makes. Metformin works by helping to restore your body's proper response to the insulin you naturally produce. It also decreases the amount of sugar that your liver makes and that your stomach/intestines absorb.
Controlling high blood sugar helps prevent kidney damage, blindness, nerve problems, loss of limbs, and sexual function problems. Proper control of diabetes may also lessen your risk of a heart attack or stroke.
This medication should not be used to treat people with type 1 diabetes (insulin-dependent diabetes).
Janumet XR Side Effects
Nausea, vomiting, stomach upset, diarrhea, headache, or a metallic taste in the mouth may occur. If any of these effects persist or worsen, tell your doctor or pharmacist promptly. If stomach symptoms return later (after taking the same dose for several days or weeks), tell your doctor right away. Stomach symptoms that occur after the first days of your treatment may be signs of lactic acidosis.
Remember that your doctor has prescribed this medication because he or she has judged that the benefit to you is greater than the risk of side effects. Many people using this medication do not have serious side effects.
Tell your doctor right away if you have any serious side effects, including: change in the amount of urine.
Stop taking this medication and tell your doctor right away if you have any very serious side effects, including: signs of pancreatitis (such as persistent nausea/vomiting, loss of appetite, severe stomach/abdominal pain).
Although this medication by itself usually does not cause low blood sugar (hypoglycemia), low blood sugar may occur if this drug is prescribed with other diabetes medications. Talk with your doctor or pharmacist about whether the dose(s) of your other diabetes medication(s) needs to be lowered. Drinking large quantities of alcohol, not getting enough calories from food, or doing unusually heavy exercise may also lead to low blood sugar. Symptoms may include sudden sweating, shaking, fast heartbeat, hunger, blurred vision, dizziness, headache, or tingling hands/feet. It is a good habit to carry glucose tablets or gel to treat low blood sugar. If you don't have these reliable forms of glucose, rapidly raise your blood sugar by eating a quick source of sugar such as table sugar, honey, or candy, or drink fruit juice or non-diet soda. Tell your doctor immediately about the reaction. To help prevent low blood sugar, eat meals on a regular schedule, and do not skip meals. Check with your doctor or pharmacist to find out what you should do if you miss a meal.
Symptoms of high blood sugar (hyperglycemia) include thirst, increased urination, confusion, drowsiness, flushing, rapid breathing, and fruity breath odor. If these symptoms occur, tell your doctor immediately. Your doctor may need to adjust your diabetes medication(s).
A very serious allergic reaction to this drug is rare. However, get medical help right away if you notice any symptoms of a serious allergic reaction, including: rash, itching/swelling (especially of the face/tongue/throat), severe dizziness, trouble breathing.
This is not a complete list of possible side effects. If you notice other effects not listed above, contact your doctor or pharmacist.
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附件:



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