近日，美国食品与药物管理局(FDA)批准了选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂阿格列汀(alogliptin)的3种制剂上市，用于改善成人2型糖尿病的血糖水平。这3种制剂分别为阿格列汀片、阿格列汀与盐酸二甲双胍固定剂量复合片剂和阿格列汀与吡格列酮复合片剂(商品名依次为Nesina、Kazano和Oseni)。FDA发布的公告显示，这3种药物不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
批准日期: 2013年1月25日 公司: 武田制药
KAZANO（阿格列汀和盐酸二甲双胍[alogliptin and metformin HCl]）片剂，口服
美国初次批准：2013年
警告：乳酸
有关完整的盒装警告，请参阅完整的处方信息。
二甲双胍相关的乳酸酸中毒的上市后案例导致死亡，体温过低，低血压和耐药性心律失常。症状包括不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和腹痛。实验室异常包括血液乳酸水平升高，阴离子间隙酸中毒，乳酸/丙酮酸比增加；和二甲双胍血浆水​​平通常大于5mcg/mL。
危险因素包括肾功能不全，并用某些药物，年龄≥65岁，进行对比的放射学检查，手术和其他程序，低氧状态，过量饮酒和肝功能不全。充分处方信息中提供了降低这些高危人群中与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的风险和进行管理的步骤。
如果怀疑是乳酸性酸中毒，请在医院内停用KAZANO并采取一般的支持措施。建议立即进行血液透析。
作用机理
阿格列汀和盐酸二甲双胍
KAZANO结合了两种具有互补作用和独特作用机制的抗高血压药，以改善2型糖尿病患者的血糖控制：阿格列汀（一种DPP-4的选择性抑制剂）和盐酸二甲双胍（一种双胍类药物）。
阿格列汀
响应进餐，升高浓度的肠降血糖素激素（例如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））从小肠释放到血流中。这些激素以葡萄糖依赖的方式引起胰岛素从胰腺β细胞释放，但在几分钟内被二肽基肽酶4（DPP-4）酶灭活。 GLP-1还降低了胰腺α细胞的胰高血糖素分泌，从而降低了肝葡萄糖的产生。在2型糖尿病患者中，GLP-1的浓度降低，但胰岛素对GLP-1的反应得以保留。阿格列汀是一种DPP-4抑制剂，可减慢2型糖尿病患者中肠降血糖素激素的失活，从而增加其血流浓度，并以葡萄糖依赖性方式降低空腹和餐后葡萄糖浓度。在体外，在接近治疗暴露的浓度下，阿格列汀选择性结合并抑制DPP-4活性，但不抑制DPP-8或DPP-9活性。
盐酸二甲双胍
二甲双胍是一种双胍类药物，可提高2型糖尿病患者的糖耐量，降低基础和餐后血浆葡萄糖。二甲双胍可通过增加外周葡萄糖的摄取和利用来降低肝脏葡萄糖的产生，减少肠道对葡萄糖的吸收并改善胰岛素敏感性。除特殊情况外，二甲双胍不会在2型糖尿病患者或健康受试者中产生低血糖[见警告和注意事项]，并且不会引起高胰岛素血症。使用二甲双胍治疗时，胰岛素的分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和全天血浆胰岛素反应实际上可能下降。
适应症和用途
KAZANO是一种二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和一种双胍类联合产品，可作为饮食和锻炼的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。
重要使用限制：不适用于1型糖尿病或糖尿病性酮症酸中毒的治疗。
剂量和给药
根据患者当前的方案个性化起始剂量。
每天两次食用。
根据有效性和耐受性调整剂量，同时不超过建议的每日最大剂量25 mg阿格列汀和2000 mg盐酸二甲双胍。
在开始之前，用估计的肾小球滤过率（eGFR）评估肾功能
eGFR低于60mL/min/1.73 m2的患者请勿使用。
在碘化造影剂成像过程之前或之前，可能需要中止KAZANO。
剂量形式和强度
片剂：12.5mg阿格列汀和500 mg盐酸二甲双胍，12.5mg阿格列汀和1000 mg盐酸二甲双胍。
禁忌症
严重肾功能不全：eGFR低于30 mL/min/1.73m2。
代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒。
对阿格列汀或二甲双胍，KAZANO成分严重过敏反应的历史，例如过敏反应，血管性水肿或严重的皮肤不良反应。
警告和注意事项
乳酸性酸中毒：见盒装警告。
急性胰腺炎：急性胰腺炎的上市后报道。如果怀疑是胰腺炎，请立即停用KAZANO。
心力衰竭：在有心力衰竭风险的患者中开始治疗之前，请考虑KAZANO的风险和益处。如果出现心力衰竭，请根据当前的护理标准进行评估和管理，并考虑终止KAZANO。
超敏反应：上市后的报道表明，用阿格列汀治疗的患者出现严重的超敏反应，例如过敏反应，血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。在这种情况下，应立即停用KAZANO，评估其他潜在原因，进行适当的监测和治疗，并开始糖尿病的替代治疗。
肝功能：上市后报告肝功能衰竭，有时是致命的。因果关系不能排除。如果发现肝损伤，请立即中断KAZANO并评估患者的可能原因，然后尽可能治疗原因，以解决或稳定下来。如果确认肝损伤并且找不到其他病因，请不要重新启动KAZANO。
维生素B12缺乏症：二甲双胍可能降低维生素B12的水平。每年监测血液学参数。
低血糖症：与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素一起使用时，可能需要使用较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素以降低低血糖的风险。
关节痛：据报道，服用DPP-4抑制剂的患者患有严重且致残的关节痛。考虑为严重关节痛的可能原因，并在适当的情况下停用药物。
大疱性类天疱疮：上市后有报道称服用DPP-4抑制剂的患者需要住院治疗。告诉患者报告水泡或糜烂的发展。如果怀疑是大疱性天疱疮，请停止使用KAZANO。
大血管结局：尚无临床研究确定使用KAZANO或任何其他抗糖尿病药可降低大血管风险的确凿证据。
不良反应
最常见的不良反应（发生率4％或更高）是上呼吸道感染，鼻咽炎，腹泻，高血压，头痛，背痛和尿路感染。
要报告可疑的不良反应，请致电1-877-TAKEDA-7与Takeda制药公司联系，或致电1-800-FDA-1088与FDA联系或访问www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
碳酸酐酶抑制剂可能会增加乳酸性酸中毒的风险。考虑更频繁的监视。
降低二甲双胍清除率的药物（如雷诺嗪，vandetanib，dolutegravir和西咪替丁）可能会增加二甲双胍的积累。考虑同时使用的好处和风险。
酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。警告患者不要过量饮酒。
在特定人口中使用
生殖能力的男性和女性：建议绝经前的女性可能会意外怀孕。
儿科：尚未确定KAZANO在18岁以下患者中的安全性和有效性。
老年用途：更频繁地评估肾功能。
肝功能不全：避免在肝功能不全患者中使用。
包装供应/存储和处理方式
KAZANO片剂具有以下优点和包装：
12.5mg/500mg片剂：浅黄色，椭圆形，薄膜包衣片，一侧刻有“ 12.5/500”，另一侧刻有“ 322M”，可用于：
NDC 64764-335-60   瓶装：60片
NDC 64764-335-80   瓶装：180片
NDC 64764-335-77   瓶装：500片
12.5mg/1000mg片剂：浅黄色，椭圆形薄膜衣片，一侧刻有“ 12.5/1000”，另一侧刻有“ 322M”，可用于：
NDC 64764-337-60   瓶装：60片
NDC 64764-337-80   瓶装：180片
NDC 64764-337-77   瓶装：500片
存储
储存在25°C（77°F）； 允许在15°至30°C（59°至86°F）的范围内进行偏移[请参阅USP控制的室温]。 保持容器密闭。
完整说明资料附件：
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=83cb7914-a683-47bb-a713-f2bc6a596bd2