部分中文氟康唑处方资料（仅供参考）
药品英文名
Fluconazole
药品别名
大扶康、氟康唑、麦道氟康、麦尼芬、三维康、博泰、Deflucan、Fluconazolum、Fungata、Fungustatin、Medoflucon、Syscan、Triflucan、UK-49858
药物剂型
1.胶囊或片剂：50mg，100mg，150mg，200mg；
2.注射剂：100mg(50ml)，200mg(100ml)。
 药理作用
本药为氟代三唑类抗真菌药。本药对真菌依赖的细胞色素P450酶有高度特异性，可抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，而抑制其生长；但对人体的细胞或P450酶作用甚微。本药的体外抗菌活性明显低于酮康唑，包括念珠菌属、隐球菌属等，但其体内抗菌活性则明显高于其体外作用。动物实验证明本药对念珠菌属感染，包括全身性念珠菌感染；新型隐球菌感染；小孢子菌属感染及毛癣菌属感染有效。
此外，对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌感染也有效。本品具有广谱抗真菌作用，抗菌谱与酮康唑近似，对白色念珠菌、须发癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、鼠孢子菌、新型隐球菌、烟曲霉菌有较强的抗菌活性；对阴道念珠菌和一些表皮真菌的抗菌作用比酮康唑强10～20倍。
药动学
口服氟康唑吸收完全，空腹口服后约可吸收给药量的90%。单次口服或静脉给药100mg后，平均高峰血药浓度为4.5～8mg/L。该药血浆蛋白结合率低。在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中；在脑膜炎症时，脑脊液中本药浓度可达血药浓度的54%～85%。该药主要经肾排泄，80%以上药物以原形自尿中排出；少量在肝脏代谢。消除半衰期为27～37h，肾功能减退时明显延长。氟康唑可自血或腹膜透析中部分清除。
适应证
1.新型隐球菌性脑膜炎(隐球菌脑膜炎)及其他部位(如肺、皮肤)感染。可治疗正常宿主、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)、器官移植或其他原因引起的免疫抑制的患者。获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)患者可用本品作维持治疗，防止隐球菌病的复发。
2.全身性念球菌病、念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他非浅表性念珠菌感染，包括腹膜、心内膜、肺及尿路感染。接受细胞毒或免疫抑制治疗的恶性肿瘤患者，或有发生念珠菌感染倾向的患者均可用本品治疗。
3.黏膜念珠菌病可治疗正常宿主或免疫功能受损患者的口咽、食管、非侵入性肺支气管感染，念珠菌尿症，皮肤黏膜及慢性口腔萎缩性念珠菌病。
4.急性或复发性阴道念珠菌病。
5.本品可用以预防恶性肿瘤患者因化疗或放疗引起的感染。
6.尚可用于骨髓移植患者接受细胞毒类药物或放射治疗时，预防念珠菌感染的发生。
7.隐球菌病：用于治疗脑膜以外的隐球菌病(新型隐球菌病)。
8.粗球孢子菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病。
禁忌证
1.对本品或三唑类药物过敏者禁用。
2.哺乳期妇女禁用。
3.16岁以下儿童禁用。
注意事项
1.慎用：
(1)孕妇；
(2)哺乳期妇女；
(3)儿童。
2.交叉过敏：本药与其他吡咯类药物间可发生交叉过敏。2.妊娠妇女仅慎用于真菌感染严重或危及生命时。
3.给药过量时应对症治疗(支持疗法，必要时应洗胃)。本品大多随尿排泄，可增加尿量加快清除速率，血液透析3h，可使血药浓度降低约50%。本品注射剂为稀盐水溶液，需限制钠或液体的患者，应考虑输液速率。滴注溶液可与20%葡萄糖溶液、林格溶液、氯化钾葡萄糖溶液、碳酸氢钠及腹膜透析液配伍。肾功能不全的患者，如只需一次给药时无需调节剂量。需多次给药时，第1～2天应给常规剂量，以后按肌酐清除率(每分钟毫升数)调节给药的间隔时间，大于41ml者为24h(常规剂量)，20～40ml为48h，10～20ml为72h。进行常规透析的患者于一次透析时给本品1次。
4.由于氟康唑主要自肾排出，因此治程中需定期作肾功能检查。在氟康唑治疗开始前，治程中应定期检查肝功能。
不良反应
通常耐受性良好。
1.常见有胃肠道症状恶心、腹痛、腹泻及胃肠胀气等，其次为疱疹；偶见肝功异常；
2.罕见血小板减少、剥脱性皮炎。某些患者，特别是艾滋病及癌症患者可出现肝、肾及造血功能异常，但其临床意义及与本品治疗的关系尚不明确少数艾滋病者同时使用本品和已知可引起严重表皮脱落的其他药物，可出现严重皮肤反应。如认为皮疹与使用本品有关，应及时停药。
3.肝毒性：本药在治疗过程中可发生轻度一过性血清氨基转移酶升高，偶可出现肝毒性症状。
4.血液系统：周围血象中性粒细胞减少和血小板减少偶可发生，多呈一过性。
用法用量
1.口服给药：
(1)念珠菌病、播散性念珠菌病：第1天400mg，以后每天200mg，均为每天1次，至少4周，症状缓解后至少持续2周；
(2)食管念珠菌病：第1天200mg，以后每天100mg，至少3周，症状缓解后至少持续2周。根据治疗反应，也可加大剂量至每天400mg，每天1次；
(3)口咽部念珠菌病：第1天200mg，以后每次100mg，每天1次，疗程至少2周；
(4)念珠菌外阴阴道炎：150mg单剂口服，或每天1次，连续给药3天；
(5)预防念珠菌病：有预防用药指征者，200～400mg，每天1次。
2.静脉滴注：成人常用量同口服给药。用于上述患者中病情较重者及隐球菌脑膜炎。
隐球菌脑膜炎：每天400mg，每天1次，直至病情明显好转，然后可给予每天200～400mg，每天1次，用至脑脊液培养转阴后至少10～12周。亦有应用初始剂量400mg，每天2次，共2天，以后为每天400mg，疗程同前述。
3.肾功能不全时剂量：应减少用量。肌酐清除率大于每分钟50ml者用正常量；清除率为每分钟21～50ml者，用1/2量；清除率为每分钟11～20ml者，用1/4量。
4.老年人剂量：应减少用量。
5.透析时剂量：在每次透析后可给予全量(一日量)，因在给予一次3h血液透析后氟康唑血药浓度约降低50%。
药物相应作用
1.华法林与氟康唑同用时可增强其抗凝作用，致凝血酶原时间延长，应监测凝血酶原时间并谨慎使用。
2.甲苯磺丁脲、氯磺丁脲和格列吡嗪与氟康唑同用时，此类降血糖药血药浓度升高，可发生低血糖症，因此需监测血糖，并减少磺脲类降糖药的剂量。
3.高剂量氟康唑与环孢素同用时，可使环孢素血药浓度升高，致毒性反应发生的危险性增加，因此必须在监测环孢素血药浓度并调整剂量的情况下方可谨慎应用。
4.氢氯噻嗪可使氟康唑血药浓度升高，可能由于氢氯噻嗪使氟康唑肾清除减少有关。
5.氟康唑与茶碱合用时，茶碱的血药浓度约可增高13%，可导致毒性反应发生，需监测茶碱血药浓度。
6.氟康唑可使苯妥英钠的血药浓度增高，两药联用时应减少剂量。
7.本药与肝毒性药物合用时，可使肝毒性的发生率增高，故需严密观察。
8.异烟肼或利福平，两药中任一药物与氟康唑同用时，均可降低氟康唑的浓度，并可导致治疗失败或感染复发，故应谨慎使用上述药物。
临床研究
本品为氟代三唑类抗真菌药，对真菌的甾醇合成有强而特异的抑制作用，具有广谱抗真菌作用。一项在国内进行的随机试验结果显示，氟康唑和酮康唑治疗深部真菌病的痊愈率和有效率分别为75.0%、44.4%和89.3%、66.7%，两组之间的差异有显著性，但两组浅部真菌病疗效差异无显著性。
不良反应发生率氟康唑和酮康唑分别为3.1%和5.0%。研究用氟康唑与酮康唑对于造血干细胞移植患者真菌感染的预防效果，结果发现氟康唑的效果优于酮康唑，加用大蒜素并不能降低真菌感染发生率。氟康唑对于治疗多器官功能衰竭患者继发深部真菌感染效果好，不良反应少，安全有效。氟康唑每天1次，50～100mg，对造血干细胞移植患者真菌感染的预防效果。优于酮康唑。
国内报道，用氟康唑治疗真菌感染12例，静脉滴注，每天0.1～0.2g，连续7～10天后改用每天0.05g口服，再连续15天。结果治愈6例，好转4例，2例不能评价。为探讨氟康唑对阴道念珠菌病的疗效，对90例阴道念珠菌病患者[年龄(33±5)岁]并分离出90株菌株(其中白色念珠菌株73株，其显性念珠菌8株，伪热带念珠菌5株，克柔念珠菌3株，近平滑念珠菌1株)进行药效比较，将患者随机分成3组。前两组分别应用国产或进口氟康唑静脉注射，每次0.2g，每天1次，连续2天；对照组30例应用制霉菌素片，放入阴道，每次0.5万U，每天1次，连续7天。结果念珠菌对国产氟康唑的敏感率及临床总有效率均达97%，与进口产品无差异；而对照组的念珠菌敏感率为及临床总有效率分别为73%和60%(P＜0.01)。
Diflucan Infusionslösung 200mg/100ml i.v. Durchstechflasche 100ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Fluconazolum.
Hilfsstoffe
Fluconazol Pulver zur Herstellung der Suspension: Aroma aurantii, Acidum citricum anhydricum (E330), Natrii benzoas (E211), Gummi xanthanum (E415), Titanii dioxidum (E171), Saccharum, Silica colloidalis anhydrica, Natrii citras (E331).
Infusionslösung: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung der Suspension à 50 mg/5 ml und 200 mg/5 ml (forte).
Infusionslösung à 2 mg/1 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei Gebissträgern).
Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können behandelt werden.
Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.
Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.
Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.
Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.
Candidämie.
Kryptokokken‑Meningitis und Rezidiv‑Prophylaxe einer Kryptokokken‑Meningitis bei AIDS‑Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken‑Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.
Diflucan kann auch angewendet werden bei anderen Kryptokokken‑Infektionen (z.B. pulmonale, kutane).
Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen und andere Patienten mit Immunsuppression können ebenfalls mit Fluconazol behandelt werden.
Diflucan sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht zur Behandlung der Tinea capitis angewendet werden.
Dosierung/Anwendung
Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis‑Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS‑Patienten mit Kryptokokken‑Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut‑Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
Erwachsene
1.Oropharyngeale Candidiasis: 50–100 mg einmal täglich über 7-14 Tage.Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.
2.Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
3.Andere Candida‑Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s. u.): 50 mg pro Tag über 14-30 Tage.Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
4.Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.
5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 200-400 mg einmal täglich.Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
6.Prophylaxe einer oropharyngealen Candidiasis bei Chemotherapie-Patienten ohne schwere Neutropenie: 400 mg einmal pro Woche.
7.Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300-400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.
10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200-400 mg/Tag an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6-8 Wochen.
11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken‑Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik in speziellen Patientengruppen»)
Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht (siehe unten). Eine Maximaldosis von 400 mg pro Tag (entsprechend der höchsten Dosis bei Erwachsenen) sollte dabei nicht überschritten werden.
Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6-12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3-12 mg/kg pro Tag.
Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000 /mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
Neugeborene bis 4 Wochen
Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.
Ältere Patienten
Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Diflucan Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
Kreatinin‑Clearance(ml/min) Prozent der empfohlenen Dosis
>50 100%
≤50 (ohne Dialyse) 50%
Regelmässige Dialyse 100% nach jeder Dialyse
Wenn nur die Serum-Kreatininwerte (Ccr) bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance (Cl) mit der folgenden Formel abgeschätzt werden:
Männer: CI (ml/min) = [(140 – Alter) × (Gewicht in kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml).
Frauen: 0.85× obiger Wert.
Pharmakokinetische Daten bei Kindern mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Daher kann für diese Population keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Anwendung
Fluconazol kann sowohl oral als auch durch intravenöse Infusionen bis zu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/min. angewandt werden. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine Änderung der täglichen Dosis. Fluconazol i.v. ist als 0,9% NaCl‑Lösung erhältlich.
Kontraindikationen
•Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Diflucan sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.
•Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu QTc Verlängerungen und Torsade de pointes.
Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazolgabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist, muss Fluconazol mit Vorsicht bei Patienten mit potentiell proarrhythmischen Risikofaktoren angewandt werden. Risikofaktoren sind bekannte QT-Verlängerungen, angeborenes QT-Syndrom, Kardiomyopathien, Arrhythmien, Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung von Fluconazol korrigiert werden) sowie Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere solche, welche über CYP3A4 metabolisiert werden wie z.B. Erythromycin; siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.
In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen oder einem Erythema multiforme kommt.
Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grundkrankheiten. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten beobachtet werden. Im Allgemeinen zeigte sich die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch als reversibel.
Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann.
Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden.
Fluconazol sollte bei Patienten mit Nierenfunktionstörung mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
Diflucan Pulver zur Herstellung der Suspension enthält Saccharose. Patienten mit hereditären Fructose, Glucose-Galactose-Malabsorption und Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten Diflucan Suspension nicht einnehmen.
Die 100 ml Flasche mit 200 mg Fluconazol enthält je 15 mmol Na+ und Cl‑, die 200 ml Flasche mit 400 mg Fluconazol enthält je 30 mmol Na+ und Cl‑. Da die parenterale Form von Diflucan eine salzhaltige Lösung enthält, soll bei Patienten, die unter einer Natrium‑ oder Flüssigkeitsrestriktion stehen, die Flüssigkeitszufuhr mitberücksichtigt werden.
Interaktionen
Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol
Rifampicin
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations‑Zeit‑Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.
Hydrochlorothiazid
Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.
Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln
Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):
CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.
CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.
CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol.
Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.
Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet:
Amitriptylin, Nortriptylin
Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.
HMG-CoA-Reduktasehemmer
Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder –empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
Theophyllin
In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%‑igen Reduktion der mittleren Plasma‑Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin‑Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin‑Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
Voriconazol
Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol - unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner - eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
Orale Kontrazeptiva
Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen werden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Orale Antikoagulantien
Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
Amphotericin B
In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
Glucocorticoide
Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patiente unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur limitierte Daten von schwangeren Frauen aus klinischen Studien vor. In einer Beobachtungsstudie nach Marktzulassung fand sich bei 42 Frauen, welche während der Schwangerschaft eine Einmaldosis von 150 mg Fluconazol erhalten hatten, keine schädigende Wirkung auf den Verlauf der Schwangerschaft oder auf das ungeborene Kind.
Auch bei Frauen, welche im ersten Trimester ein- oder mehrmals mit Standarddosen von Fluconazol (<200 mg) behandelt wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf den Fötus registriert.
Hingegen liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit hohen Fluconazoldosen (400-800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete: Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.
In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen zu unerwünschten Wirkungen beim Feten (siehe «Präklinische Daten»).
Vor Beginn der Therapie mit hohen Dosen Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. In diesem Fall (d.h. bei Tagesdosen >200 mg/Tag) sollten bei Frauen im gebärfähigen Alter während der Therapie sowie bis einschliesslich 7 Tage nach Behandlungsende wirksame kontrazeptive Massnahmen eingesetzt werden.
Die Anwendung von Fluconazol in Standarddosen (d.h. ≤200 mg/Tag) während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, sofern nicht schwere oder potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Föten überwiegt.
Stillzeit
Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol‑ Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die Anwendung von Diflucan während der Stillzeit nicht empfohlen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Studien zum Einfluss von Fluconazol auf die Fahrtüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Fluconazol kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel sowie in gelegentlichen Fällen zu Krampfanfällen führen, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen einschränken können.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 und selten <1/1000.
Blut- und Lymphsystem
Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.
Immunsystem
Selten: Anaphylaxie, Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle.
Selten: Tremor.
Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Drehschwindel.
Herz
Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen.
Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.
Leber und Galle
Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht.
Gelegentlich: Cholestasis, Gelbsucht, Bilirubin erhöht.
Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).
Haut
Häufig: Exanthem.
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem.
Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Myalgie.
Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber.
Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Diflucan und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren‑ und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Diflucan-Behandlung jedoch unklar sind.
Pädiatrie
In klinischen Studien waren Profil und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (einschliesslich Laborveränderungen) bei Kindern jenen bei Erwachsenen vergleichbar.
Überdosierung
Es liegen Fallberichte über Halluzinationen und/oder paranoides Verhalten nach Überdosierungen von Fluconazol (mit Dosen von angeblich bis zu 8200 mg) vor.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. sollte eine symptomatische Behandlung (mit supportiven Massnahmen und, falls nötig, Magenspülung) durchgeführt werden.
Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen‑Diurese wird wahrscheinlich die Ausscheidung erhöhen. Eine 3‑stündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentration um ca. 50%.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J02AC01
Pharmakodynamik
Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.
Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit gegenüber folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:
•Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten Tieren,
•Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen,
•Infektionen mit Microsporum sp.,
•Infektionen mit Trichophyton sp.,
•Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,
•Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und
•Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.
Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.
Pharmakokinetik
Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4‑5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung ist gering (12%). Die Speichel‑ und Sputum‑Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol‑Spiegel im Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen bei 60% der Plasmakonzentrationen.
Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.
Elimination
Die Plasma‑Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol‑Clearance ist proportional zur Kreatinin‑Clearance.
Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der Behandlung der anderen Indikationen.
Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.
Kinetik in speziellen Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis‑Reduktion von Diflucan (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Hämodialyse
Durch eine 3‑stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
Kinder und Jugendliche
Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend ist die Halbwertzeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden). Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.
Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter von 10 Jahren.
Pharmakokinetische Daten von Kindern
Alter Dosierung (mg/kg) N Halbwertszeit(Stunden) Vd(ml/kg) Cmax(μg/ml) AUC(μg∙h/ml)
11 Tage–11 Monate Single-IV 3 mg/kg 9 23(17-30) 949(760-1270) - 110.1(76-134)
9 Monate-13 Jahre Single-orale Suspension 2 mg/kg 16 25.0(16-45) - 2,9 94.7(48-164)
9 Monate-13 Jahre Single-orale Suspension 8 mg/kg 14 19.5(10-59) - 9.77 362.5(131-725)
5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 2 mg/kg 4 17.4*(15-20) 722(484-1004) 5.5 N=5 67.4(51-84)
5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2*(9-24) 729(467-1044) 11.4 N=7 139.1(58-192)
5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6*(10-26) 1069(725-1680) 14.1 N=8 196.7(134-247)
5 Jahre–15 Jahre Multiple-orale Suspension 3 mg/kg 11 15.5(11-22) - 5.27 41.6(32-59)

* Am letzten Tag bestimmt.
Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4-5 Tagen, bei Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen errei
Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)
Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).
Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg∙h/ml (173 – 385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg∙h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg∙h/ml (167–566).
Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg).
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22 Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer Erwachsener um etwa den Faktor 1.4 erhöht und wurde 1.2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2.2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa den Faktor 2.1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren. Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte Nierenfunktion bedingt ist.
Präklinische Daten
Karzinogenität
Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2-7× die empfohlene Dosis beim Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.
Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.
Mutagenität
Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. Typhimurium Stämmen und beim Mäuse Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.
Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
Fertilität
Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg oder 20 mg Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst, obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.
Reproduktionstoxizität
In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien (überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet. Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20-60× die empfohlene Dosis beim Menschen) und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen, Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft, Organogenese und Geburt.
Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.
Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen.
Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt wurden, ist diese hormonverändernde Wirkungen nicht beobachtet worden.
Sonstige Hinweise
Diabetiker
1 Messlöffel zu 5 ml zubereitete Diflucan Suspension enthält 2,88 g Saccharose (corresp. 0,29 BW/5 ml oder 11,5 kcal./5 ml).
1 Messlöffel zu 5 ml zubereitete Diflucan Suspension forte enthält 2,73 g Saccharose (corresp. 0,27 BW/5 ml oder 10,9 kcal./5 ml).
Inkompatibilitäten
Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit irgendwelchen anderen Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.
Haltbarkeit
Fluconazol darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die zubereitete Suspension ist bei Temperaturen zwischen 5 und 30 °C 14 Tage haltbar. Die Suspension darf nicht eingefroren werden. Die übriggebliebene Suspension sollte nach 14 Tagen vernichtet werden.
Besondere Lagerhinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zubereitung der Suspension
Die Flasche soll beklopft werden, um das Pulver aufzuschütteln.
Das Fluconazol Pulver zur Herstellung der Suspension (Fluconazol 50 mg/5 ml) und der Suspension forte (200 mg/5 ml) muss wie folgt mit Wasser versetzt werden:
•Exakt 24 ml Leitungswasser zugeben, oder mit Leitungswasser bis zum Markierungsstrich auf der Etikette oberhalb des Verfallsdatums auffüllen.
•Gut schütteln. Für kurze Zeit stehen lassen.
•Bei Bedarf nochmals Leitungswasser bis zum Markierungsstrich auf der Etikette hinzufügen.
•Dadurch entstehen 35 ml einer gebrauchsfertigen Suspension.
Nach der Zugabe von Wasser und dem Schütteln der Flasche entsteht eine weisse bis gebrochen weisse Suspension.
5 ml der Suspension enthalten 50 mg bzw. der Suspension forte 200 mg Fluconazol.
1 Messlöffel = 5 ml.
Vor jeder Anwendung muss die Flasche geschüttelt werden.
Infusionslösung
Kompatibilitäten
Obwohl eine weitere Verdünnung nicht notwendig ist, ist Diflucan i.v. mit folgenden Infusionslösungen kompatibel:
1.Dextrose 20%
2.Ringer‑Lösung
3.Hartmann's Lösung
4.Kaliumchlorid in Dextrose
5.Natriumbicarbonat 4,2%
6.Aminofusin
7.physiologische Kochsalzlösung
Diflucan kann durch den gleichen Infusionsschlauch wie die oben genannten Lösungen verabreicht werden. Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit irgendwelchen anderen Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.
(Bezüglich Kompatibilität der Diflucan Infusionslösung siehe auch Abschnitt «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).
Zulassungsnummer
Diflucan Infusionslösung: 50349 (Swissmedic).
Diflucan Pulver zur Herstellung der Suspension: 51601 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich.