新型抗菌药物CRESEMBA（艾沙康唑）获欧盟批准上市
2015年10月16日，欧盟委员会批准Basilea抗真菌药物CRESEMBA（艾沙康唑）注射剂用于治疗侵袭性曲霉病和肺毛霉病，这也是继头孢托罗酯后欧盟批准Basilea公司的第二个药物。
CRESEMBA®(艾沙康唑硫酸酯[isavuconazonium sulfate])胶囊为口服给药注射用为静脉给药
初始批准：2015
作用机制
艾沙康唑硫酸酯是艾沙康唑，一种唑类抗真菌药的前药[见临床药理学]
适应症和用途
CRESEMBA是一种唑类抗真菌药适用为以下治疗：
⑴侵袭性曲霉菌病[aspergillosis]。
⑵侵袭性毛霉菌病[mucormycosis]。
剂量和给药方法
注射用CRESEMBA必须通过一个在线滤膜历时最小1个小时注射给予。
负荷剂量：372mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200mg of艾沙康唑[isavuconazole])每8小时共6剂(48小时)通过口服(2粒胶囊)或静脉给药(1个重建小瓶)。
维持剂量：末次负荷剂量后开始12至24小时每天1次，372mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)通过口服(2粒胶囊)或静脉给药(1个重建小瓶)。
胶囊可有或无食物给予。
剂型和规格
⑴CRESEMBA胶囊含186mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100mg艾沙康唑)。
⑵注射用CRESEMBA在一个单-剂量小瓶内作为无菌冰冻干燥粉含372mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200mg艾沙康唑)供应。
禁忌证
⑴对CRESEMBA超敏性.
⑵共同给药与强CYP3A4抑制剂，例如酮康唑[ketoconazole]或高剂量利托那韦[利托那韦]。
⑶共同给药与强CYP3A4诱导剂，例如利福平[rifampin]，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草[St. John’s wort]，或长效巴比妥类[long acting barbiturates]。
⑷有家族性短QT综合征患者中使用。
警告和注意事项
⑴肝不良药物反应：曾报道严重肝反应。在CRESEMBA治疗过程开始和期间时评价肝-相关实验室测试。
⑵CRESEMBA静脉给药的期间报道输注-相关反应。如发生这些反应终止输注。
⑷超敏性反应：严重超敏性和严重皮肤反应，例如，用其他唑类抗真菌药治疗期间曾报道过敏反应或Stevens Johnson综合征。对剥脱性皮肤反应终止CRESEMBA。
⑷胚胎胎儿毒性：除非母亲获益权衡胜过对胎儿风险对妊娠妇女不要给予。告知妊娠患者危害。
⑸药物相互作用：审查患者的同时药物。几种药物可能显著地改变艾沙康唑浓度。艾沙康唑 可能改变几种药物的浓度。
⑹药物颗粒：静脉制剂重建后可能形成不溶性颗粒。通过一个在线滤膜给予CRESEMBA。
不良反应
最频繁不良反应：恶心，呕吐，腹泻，头痛，升高的肝化学测试，低钾血症，便秘，呼吸困难，咳嗽，周边水肿，和背痛。
药物相互作用
⑵ CYP3A4抑制剂或诱导剂可能改变艾沙康唑的血浆浓度。
⑵免疫抑制剂(即，他克莫司，西罗莫司，和环孢霉素)当与CRESEMBA共同给药时可能需要适当治疗性药物监视和剂量调整。
⑶药物有狭窄治疗窗是P-gp底物，例如地高辛[digoxin]，当与CRESEMBA同时给予时可能需要调整剂量。
特殊人群中使用
⑴妊娠：只有如对母亲获益胜过对胎儿风险才应使用CRESEMBA。告知妊娠风险。
⑵当母亲用CRESEMBA时不应哺乳喂养儿童。
⑶在有严重肝受损患者中只有当获益胜过风险才应使用；建议临床监视对CRESEMBA-相关不良反应。
Cresemba(Isavuconazonium Sulfate Injection and Capsules)
NEUE ARZNEISTOFFE
Stoffgruppe 21 Antimykotika
Wirkstoff Isavuconazol
Fertigarzneimittel Cresemba®
Hersteller Basilea Pharmaceutica International
Markteinführung (D) 11/2015
Darreichungsform
100mg Hartkapseln
200mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Indikationen
Cresemba ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit invasiver Aspergillose oder mit Mukormykose, für die eine Behandlung mit Amphotericin B ungeeignet ist. Bei beiden Erkrankungen handelt es sich um lebensbedroh­liche Pilzinfektionen, die selten auf­treten. Cresemba hat daher den Orphan-Drug-Status erhalten.
Wirkmechanismus
Isavuconazol ist ein Triazol und die aktive Wirksubstanz des Prodrugs Isavuconazoniumsulfat, die in Cresemba enthalten ist. Wie alle Azole hemmt es die Synthese von Ergosterol und stört so den Zellwandaufbau der Pilze.
Anwendungsweise und -hinweise
Cresemba-Kapseln und -Infusionen werden gleich dosiert. Die empfohlene Aufsättigungsdosis beträgt 200 mg alle acht Stunden in den ersten 48 Stunden, gefolgt von einer 200-mg-Erhaltungsdosis einmal täglich. Eine Umstellung zwischen den beiden Darreichungsformen ist möglich, da Isavuconazol mit 98 Prozent eine hohe orale Bioverfügbarkeit hat. Die Dauer der Therapie hängt vom klinischen Ansprechen ab. Ab einer Dauer von mehr als sechs Monaten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
wichtige Wechselwirkungen
Isavuconazol kann als mittelstarker Inhibitor von CYP3A4 betrachtet werden. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die Subs­trate dieses Enzyms sind, eine Dosis­anpassung potenziell erforderlich. Des Weiteren ist Isavuconazol ein CYP2B6-Induktor. Vorsicht ist daher geboten, wenn der Patient CYP2B6-Substrate wie Cyclophosphamid einnimmt, insbesondere solche mit geringer therapeutischer Breite. Ebenso muss unter Umständen bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten des Transporters P-Glykoprotein die Isavuconazol-Dosis angepasst werden.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Isavuconazol waren Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, erhöhte Leberenzymwerte, Kaliummangel, Verstopfung, Atemnot, Husten, periphere Ödeme und Rückenschmerzen. Zum Teil wurden in den Studien schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet. In solchen Fällen muss Isavuconazol abgesetzt werden. Des Weiteren wurde in den Studien über erhöhte Lebertransaminasen-Werte berichtet. Eine Überwachung der Werte sollte in solchen Fällen erwogen werden.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Isavuconazol ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Daher ist der neue Arzneistoff kontraindiziert bei Patienten, die Ketoconazol, hoch dosiertes Ritonavir oder starke beziehungsweise mäßig starke CYP3A4/5-Induktoren einnehmen. Zudem ist Isavuconazol kontraindiziert bei Patienten, die an der Herzrhythmus-Erkrankung familiäres Kurzes-QT-Syndrom leiden.
Vorsicht ist bei Patienten geboten, die QT-Intervall verkürzende Arzneimittel einnehmen, zum Beispiel das Antiepileptikum Rufinamid. Ebenfalls ist Vorsicht geboten bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azol-Antimykotika. Diese kann sich als Hypotonie, respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Exanthem, Juckreiz und Ausschlag äußern. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Anwendung des neuen Arzneistoffs nicht untersucht.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Cresemba basiert auf den beiden Phase-III-Studien SECURE und VITAL. SECURE war eine randomisierte doppelblinde Studie mit 516 Patienten mit invasiver Aspergillose, in der Isavucon­azol mit Voriconazol verglichen wurde. Isavuconazol zeigte sich hinsichtlich des primären Endpunkts, der 42-Tage-Gesamtsterblichkeit in der Intent-to-Treat-Population, als ebenbürtig mit der Vergleichssubstanz Voriconazol. Mit Isavuconazol lag die 42-Tage- Gesamtsterblichkeit bei 18,6 Prozent, mit Voriconazol bei 20,2 Prozent.
VITAL war eine Open-Label-Studie (also ohne Vergleichssubstanz) mit 146 Patienten, die eine Subgruppe von 37 Mukormykose-Patienten enthielt. Bei diesen Patienten betrug die 42-Tage-Gesamtsterblichkeit 38 Prozent und war laut Hersteller damit vergleichbar zu den in der Literatur berichteten Sterblichkeitsraten bei der Behandlung von Mukormykose.