部份中文复方头孢他啶/阿维巴坦处方资料（仅供参考）
英文名：ceftazidime/avibactam
商品名：Zavicefta
中文名：复方头孢他啶/阿维巴坦冻干粉注射剂
生产商：辉瑞制药
药品简介
新型抗生素ceftazidime/avibactam powder solution infusion （商品名：Zavicefta CAZ-AVI）获欧盟批准。
2016年6月29日，欧盟委员会（EC）已批准新型复方抗生素产品Zavicefta（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI，头孢他啶/阿维巴坦，2g/0.5g，粉剂），用于需要住院治疗的严重革兰氏阴性菌感染患者的治疗。具体适应症为，将Zavicefta用于静脉输注，治疗复杂性腹腔内感染（cIAI）、复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）、医院获得性肺炎（HAP，包括呼吸机相关肺炎VAP）成人患者，以及由好氧革兰氏阴性菌所致感染但缺乏治疗选择的成人患者。
Zavicefta（ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI，头孢他啶-阿维巴坦）是由一种广谱头孢菌素ceftazidime（头孢他啶）和一种新一代非β-内酰胺类β内酰胺酶抑制剂avibactam（阿维巴坦）组成的复方产品，开发用于治疗广泛的革兰氏阴性菌感染，包括多重耐药铜绿假单胞菌、碳青霉烯类抗生素耐药的革兰氏阴性菌，产ESBL肠杆菌科细菌。ceftazidime（头孢他啶）是第三代头孢菌素，这是一种常用于治疗严重革兰氏阴性菌感染的抗生素产品。
作用机理
头孢他啶与青霉素结合蛋白（PBPs）结合后抑制细菌肽聚糖细胞壁的合成，从而导致细菌细胞裂解和死亡。阿维巴坦是一种非β-内酰胺，β-内酰胺酶抑制剂，通过与稳定水解的酶形成共价加合物而发挥作用。它同时抑制Ambler A类和C类β-内酰胺酶和某些D类酶，包括广谱β-内酰胺酶（ESBLs），KPC和OXA-48碳青霉烯酶和AmpC酶。阿维巴坦不抑制B类酶（金属β-内酰胺酶），也不能抑制许多D类酶。
适应症
Zavicefta适用于3个月以上的成人和小儿患者，用于治疗以下感染：
•复杂的腹腔内感染（cIAI）
•复杂的尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎
•医院获得性肺炎（HAP），包括呼吸机相关性肺炎（VAP）
与上述任何感染相关或被怀疑与上述任何感染相关的菌血症患者的治疗。
Zavicefta还适用于治疗3个月及以上的成人和小儿患者因需氧革兰氏阴性菌引起的感染，治疗选择有限。
用法与用量
Zavicefta为粉末；用于静脉输注（滴注）的溶液。每天输注超过两个小时，三次。治疗通常持续5至14天，具体取决于感染的类型。
给药方法
Zavicefta在适当的输注量下通过静脉输注超过120分钟进行给药。
保质期
干粉末
3年。
重建后
重新配制的小瓶应立即使用。
稀释后
输液袋
已证明化学和物理使用稳定性（从最初的小瓶穿刺开始）在2-8°C下长达24小时，然后在不超过25°C下长达12小时。
从微生物学的角度来看，应立即使用该药品。如果不立即使用，则用户应负责使用前的使用时间和使用条件，通常在2-8°C下不超过24小时，除非在受控且经过验证的无菌条件下进行了稀释/稀释。
药品以10小瓶的包装形式提供。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/2465/smpc
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Zavicefta Trockensubstanz 2G/0.5G Durchstechflasche 10Stück
Zavicefta® 2.0g/0.5 g
Pfizer AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.
Hilfsstoffe
Natrii carbonas anhydricus.
Corresp. 145 mg Natrium/Durchstechflasche.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.
1 Durchstechflasche enthält 2 g Ceftazidim (als Ceftazidimpentahydrat) und 0.5 g Avibactam (als Natriumavibactam). Das Pulver ist weiss bis gelb.
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 167.3 mg Ceftazidim und 41.8 mg Avibactam (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zavicefta ist bei Erwachsenen zur Behandlung der folgenden Infektionen nur dann indiziert wenn nach mikrobiologischer Sensibilitätsprüfung feststeht oder ein starker Verdacht besteht, dass die Infektion durch empfindliche Bakterien verursacht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»):
Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI).
Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis.
Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP).
Zur Verhinderung einer schnellen Resistenzentwicklung gegenüber Zavicefta, darf Zavicefta für die Behandlung von solchen Infektionen nur angewendet werden, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Zavicefta im Spital unter Anleitung eines Spezialisten, wie z.B. eines Infektiologen, erfolgen.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosierung von Zavicefta bei Patienten ab 18 Jahren beträgt 1 Durchstechflasche (wobei jede Durchstechflasche 2.0 g Ceftazidim und 0.5 g Avibactam enthält), die durch intravenöse (i.v.) Infusion in einem Infusionsvolumen von 100 ml mit konstanter Geschwindigkeit über 120 Minuten verabreicht wird. Die Behandlung wird alle 8 Stunden wiederholt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (CrCl ≤50 ml/min) sind die Dosisempfehlungen in Tabelle 2 zu beachten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
J01DD52
Wirkungsmechanismus
Ceftazidim inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Ceftazidim hat in vitro ein breites Wirkspektrum gegen viele wichtige gram-negative und –positive bakterielle Erreger.
Avibactam ist ein Nicht-β-Lactam, β-Lactamase-Inhibitor, der durch die Bildung eines kovalenten Addukts mit einem Hydrolyse-stabilen Enzym agiert. Es inhibiert sowohl β-Lactamasen der Ambler-Klassifizierung A und C (einschliesslich die Extended-Spectrum-β-Lactamasen (ESBLs)), als auch Klebsiella pneumoniae Carbapanemasen (KPC) und AmpC-Enzyme. Zudem inhibiert es auch die Klasse D Carbapanemase OXA-48, welche Ceftazidim nicht signifikant hydrolysiert. Avibactam inhibiert keine Enzyme der Klasse B (Metallo-β-Lactamasen) und kann nur wenige Enzyme der Klasse D inhibieren. Avibactam weist in vitro keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität auf. Avibactam induzierte in vitro bei Konzentrationen, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, keine Transkription von blaAmpC bei Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii oder Pseudomonas aeruginosa.
Präklinische Daten
Ceftazidim
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Ceftazidim nicht durchgeführt.
Avibactam
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstudien wurden mit Avibactam nicht durchgeführt.
Genotoxizität
Ein Mikrokerntest an Mäusen und ein Ames-Test zur Untersuchung mutagener Effekte von Ceftazidim ergaben beide negative Befunde. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Im Rahmen von Genotoxizitätstests mit Avibactam wurden bei in vitro Rückmutationstests an Bakterien keine Induktion von Genmutationen beobachtet. Auch beim in vitro UDS-Test in Rattenleberzellen, beim in vitro Mikronucleustest an Mauslymphomzellen sowie beim in vivo Mikronucleustest an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Genotoxizitätstests durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Ceftazidim-Dosen, die bis zu 40-mal höher als die am Menschen angewandte Dosis waren, wurden Reproduktionsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine gestörte Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus.
Bei trächtigen Kaninchen wurde bei einer Avibactam-Exposition, die etwa 8-mal höher war als die Exposition beim Menschen im Zuge einer Therapie mit 0.5 g 3-mal täglich, eine signifikante Wirkung auf die Nahrungsaufnahme der Mutter, eine geringfügige Wirkung auf das Gewicht der Föten sowie eine geringfügige Verzögerung der Ossifikation einiger fötaler Knochen festgestellt. Bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen im Hinblick auf die embryonale Entwicklung oder Fertilität beobachtet.
Bei einer Exposition, die das 3.5-fache der therapeutischen Humanexposition betrug, war bei der Ratte ein leichter, dosisabhängiger Anstieg des Post-Implantations-Verlusts festzustellen, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wurfgrösse zu bedingen. Nach der Verabreichung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, das Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 1.5-fache oder mehr der humantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weniger als 10% der Rattenjungtiere eine Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.
Mit Ceftazidim/Avibactam wurden keine Reproduktionstoxizitätsstudien durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Rekonstitution
Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verwendet werden.
Nach Verdünnung
Die rekonstituierte und verdünnte Lösung sollte innerhalb von 12 Stunden verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C nachgewiesen. Nach Entnahme der verdünnten Lösung aus dem Kühlschrank muss sie bei Raumtemperatur aufbewahrt und innerhalb von 12 Stunden aufgebraucht werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich angewendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich angewendet wird, liegen die Dauer und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Sie betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin vor der Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine blassgelbe, partikelfreie Lösung.
Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen.
Stechen Sie die Spritzenkanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche und injizieren Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke.
Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche, um eine klare Lösung zu erhalten.
Führen Sie keine Druckausgleichskanüle ein, bis sich das Arzneimittel aufgelöst hat. Stechen Sie eine Druckausgleichskanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche, damit der Innendruck entweichen kann.
Übertragen Sie den kompletten Inhalt (ca. 12.0 ml) der hergestellten Lösung unverzüglich in einen Infusionsbeutel. Geringere Dosen können durch das Übertragen einer entsprechenden Menge der hergestellten Lösung in einen Infusionsbeutel erzielt werden, basierend auf dem Gehalt von 167.3 mg/ml Ceftazidim und 41.8 mg/ml Avibactam. Eine Dosis von 1000 mg / 250 mg oder 750 mg / 187.5 mg wird mit einem aliquoten Teil von 6.0 ml bzw. 4.5 ml erzielt.
Hinweis: Um die Sterilität des Arzneimittels zu erhalten, ist es wichtig, dass die Druckausgleichskanüle erst durch den Stopfen der Durchstechflasche gestochen wird, wenn sich das Arzneimittel aufgelöst hat.
Durchstechflaschen mit Ceftazidim/Avibactam-Pulver sollten mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und anschliessend geschüttelt werden, bis der Inhalt aufgelöst ist. Ein Infusionsbeutel kann eines der folgenden Verdünnungsmittel enthalten:
9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Injektion,
50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion,
4.5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml Dextroselösung zur Injektion (0.45% Natriumchlorid und 2.5% Dextrose) oder
Ringer-Laktat-Lösung.
Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 100-ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.
Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu entsorgen.
Zulassungsnummer
66890 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Pfizer AG, Zürich
Stand der Information
Juni 2020.