部份中文阿伐曲泊帕处方资料（仅供参考）
商品名：Doptelet Filmtabletten
英文名：avatrombopag
中文名：阿伐曲泊帕薄膜片
生产商：Swedish Orphan
药品简介
2021年01月25日，欧盟委员会（EC）已批准扩大Doptelet（avatrombopag）的适用范围，用于治疗对其他治疗方法（如皮质类固醇，免疫球蛋白）无效的原发性慢性免疫性血小板减少症（ITP）成人患者。
免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，其特点是血小板计数量少，导致淤伤和出血风险增加。据估计，每百万人中有100人患有ITP，当症状持续超过12个月时，这种疾病被认为是慢性的。原发性ITP在成人群体中的发病率为每年每十万人中有3.3人患病。目前，ITP尚无治愈疗法，这些患者在接受各种治疗方法后通常会复发，仍然需要药物来降低临床重大出血的风险。
作用机制
Avatrombopag是一种口服活性的小分子血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激巨核细胞从骨髓祖细胞增殖和分化，从而增加血小板的产生。Avatrombopag不与TPO竞争结合TPO受体，并且与 TPO对血小板生成具有累加作用。
适应症
Doptelet适用于治疗计划接受侵入性手术的慢性肝病成年患者的严重血小板减少症。
Doptelet适用于治疗对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）无效的成年患者的原发性慢性免疫性血小板减少症(ITP)。
用法与用量
剂量
治疗应由在血液病治疗方面经验丰富的医生开始并在其监督下进行。Doptelet应在一天的同一时间（例如早上或晚上）与食物一起服用，包括服用频率低于每天一次的情况。
慢性肝病
在给予Doptelet治疗之前和手术当天获取血小板计数，以确保血小板计数充分增加，并且在指定的患者人群中血小板计数不会出现意外的高增加。avatrombopag的推荐日剂量基于患者的血小板计数。给药应在计划程序前10至13天开始。患者应在最后一剂 avatrombopag后5至8天接受手术。
avatrombopag的每日剂量推荐
血小板计数      每日一次     给药持续时间
 (x109/L)
<40         60毫克（3片20毫克）  5天
≥40至<50   40毫克（2片20毫克）  5天
治疗时间
由于信息有限，avatrombopag的服用时间不应超过5天。
漏服
如果错过剂量，应在记住后立即服用。不应一次服用两剂以弥补错过的剂量。应在第二天的正常时间服用下一剂。
慢性免疫性血小板减少症
根据需要使用最低剂量的Doptelet，以达到和保持血小板计数≥50x109/L，以降低出血风险。不要使用avatrombopag使血小板计数正常化。在临床研究中，血小板计数通常在开始 avatrombopag后1周内增加，并在停药后1至2周内减少。
初始剂量方案
Doptelet的推荐起始剂量是每天一次20毫克（1片），随餐服用。
监测和剂量调整
开始治疗后，每周至少评估一次血小板计数，直到达到稳定的血小板计数≥50x109/L和≤150x109/L。对于每周仅接受一次或两次avatrombopag 的患者，应在治疗的前几周进行每周两次的血小板计数监测。在治疗期间调整剂量后也应进行每周两次的监测。
由于在治疗的前几周内血小板计数超过400x109/L的潜在风险，应仔细监测患者是否有任何血小板增多的迹象或症状。在达到稳定的血小板计数后，至少每月获取一次血小板计数。停用 avatrombopag后，应每周进行一次血小板计数，持续至少4周。
剂量调整基于血小板计数反应。每日剂量不要超过40毫克（2片）。
Avatrombopag对原发性慢性免疫性血小板减少症患者的剂量调整
血小板计数(x109/L)   剂量调整或作用
avatrombopag治疗至   • 根据表3增加一个剂量水平。
少2周后<50           • 等待2周以评估此方案的效果和任何后续剂量调整。
>150且≤250          • 根据表3降低一个剂量水平。
                     • 等待2周以评估此方案的效果和任何后续剂量调整。
>250                 • 停止avatrombopag。
                     • 将血小板监测增加到每周两次。
                     • 当血小板计数低于100x109/L时，按照表3降低一个
                       剂量水平并重新开始治疗。
<50avatrombopag40mg  • 停止avatrombopag。
每天一次4周后。
每周20毫克avatrombo  • 停止avatrombopag。
pag2周后>250
用于原发性慢性免疫性血小板减少症患者滴定的Avatrombopag剂量水平
剂量                             剂量水平
每天一次40毫克                     6
每周3次40毫克，每周剩余4天20毫克   5
每天一次20毫克                     4
每周3次20毫克                      3
每周两次20毫克或每周一次40毫克     2
每周一次20毫克                     1
*除服用中度或强效双重诱导剂或中度或强效CYP2C9和CYP3A4/5双重抑制剂，或单独服用 CYP2C9 的患者外，所有患者的初始给药方案。
≠服用 avatrombopag 的频率低于每天一次的患者应每周以一致的方式服药。
剂量水平 3：每周不连续三天，例如周一、周三和周五
剂量水平 2：每周不连续两天，例如周一和周五
剂量水平1：每周同一天，例如周一
在漏服剂量的情况下，患者应在记起时立即服用漏服的avatrombopag。患者不应一次服用两剂以弥补错过的剂量，而应按照当前方案服用下一剂。
Avatrombopag可以与其他ITP药品一起使用。当avatrombopag与其他药物联合用于治疗原发性 ITP时，应监测血小板计数，以避免血小板计数超出推荐范围，并确定是否应减少任一药物的剂量。
停产
如果在以最大剂量40mg每天一次给药4周后血小板计数没有增加到≥50x109/L，则终止 avatrombopag。如果每周一次20mg给药2周后血小板计数大于250x109/L，则停止使用Doptelet。
在慢性免疫性血小板减少症患者中，与CYP2C9和CYP3A4/5或单独CYP2C9的中度或强双重诱导剂或抑制剂同时使用的推荐剂量
表4：总结了接受伴随药物治疗的慢性免疫性血小板减少症患者的avatrombopag的推荐起始剂量。
Avatrombopag推荐用于基于伴随药物治疗的原发性慢性免疫性血小板减少症患者的起始剂量
伴随用药                    推荐起始剂量
CYP2C9和CYP3A4/5的中度或强  每周3次20毫克（1片）
双重抑制剂，或单独的CYP2C9
（例如氟康唑）
CYP2C9和CYP3A4/5或单独CYP2  每天一次40毫克（2片）
C9的中度或强双重诱导剂（例
如，利福平、恩杂鲁胺）
特殊人群
老年
65岁及以上的患者无需调整剂量。
肾功能不全
Avatrombopag不经肾脏排泄，因此轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。Avatrombopag尚未在严重肾功能损害患者中进行研究。
肝功能损害
轻度（Child-Pugh A级）至中度（Child-Pugh B 级）肝功能损害患者无需调整剂量。
由于可用信息有限，尚未确定avatrombopag 在严重肝功能损害（Child-Pugh C级，MELD评分> 24）患者中的安全性和有效性。预计这些患者无需调整剂量。Avatrombopag 治疗仅应在预期获益超过预期风险的情况下开始用于严重肝功能损害的患者。
并存的医疗条件
由于可用信息有限或没有可用信息，avatrombopag在患有慢性ITP和人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或已知系统性红斑狼疮、急性肝炎、活动性慢性肝炎、肝硬化的受试者中的安全性和有效性、淋巴组织增生性疾病、骨髓增生性疾病、白血病、骨髓增生异常 (MDS)、并发恶性疾病和重大心血管疾病（例如III/IV级充血性心力衰竭、心房颤动、冠状动脉搭桥或支架置入后的状态）尚未确定。
儿科人群
avatrombopag在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
CYP2C9功能缺失多态性
在具有CYP2C9*2和CYP2C9*3功能丧失多态性的患者中Avatrombopag的暴露可能增加。与具有野生型CYP2C9的受试者相比，这些突变纯合子的健康受试者(n=2)（弱代谢者）的暴露量大约高2倍。
给药方法
Doptelet为口服使用，片剂应与食物一起服用。
禁忌症
对avatrombopag或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
5年。
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
包含10或15个薄膜包衣片的泡罩（聚酰胺和聚氯乙烯层压铝膜，带有压入式铝和聚对苯二甲酸乙二醇酯箔）。每个纸箱包含一个泡罩的10片或15片薄膜衣片或两个泡罩的15片薄膜衣片。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11837
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Doptelet Filmtabletten 20mg 30Stück
Doptelet
Swedish Orphan Biovitrum AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Avatrombopag ut Avatrombopagmaleate
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat 120,8 mg
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Crospovidon (E1202)
Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
Filmüberzug:
Poly(vinylalkohol) (E1203)
Talkum (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Titandioxid (E171)
Gelbes Eisenoxid (E172)
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtablette
Filmtabletten zu 20 mg enthalten Avatrombopagmaleat entsprechend 20 mg Avatrombopag.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Doptelet wird angewendet zur Behandlung einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
Doptelet ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die unzureichend auf mindestens eine vorherige Behandlung angesprochen haben (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Die Behandlung sollte von einem mit hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt iniziiert und überwacht werden. Doptelet sollte zur gleichen Tageszeit (z.B. morgens oder abends) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, auch wenn die Dosis weniger häufig als einmal täglich eingenommen wird.
Chronische Lebererkrankung
Vor der Einnahme von Doptelet und am Tag eines Eingriffs müssen die Thrombozytenwerte bestimmt werden, damit sichergestellt ist, dass es bei den in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen» genannten Patientenpopulationen zu einer angemessenen Erhöhung der Thrombozytenwerte kommt und nicht zu einer unerwartet hohen Erhöhung der Thrombozytenwerte.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Tagesdosis von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten (siehe Tabelle 1). Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen.
Präklinische Daten
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In 4-wöchigen oder längeren Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung wurden behandlungsbedingte Magenläsionen bei Mäusen, Ratten und Javaneraffen beobachtet. Bei diesen Arten ging Avatrombopag mit histopathologischen Veränderungen in der Fundusschleimhaut des Drüsenmagens einher, die durch eine Degeneration des Drüsenepithels mit einer Abnahme ausgereifter Parietalzellen gekennzeichnet waren. Dieser Effekt war nicht mit einer Entzündungsreaktion oder Anzeichen von Erosion oder Geschwürbildung verbunden. Der Schweregrad der Magenläsionen war von der Dosis und der Dauer der Avatrombopag-Verabreichung abhängig und zeigte während der Erholungsphase einen deutlichen Trend zur Reversibilität. Die Expositionen (AUC) bei Dosen, bei denen keine gastrischen Läsionen auftraten, lagen bei Mäusen (33-), Ratten (9-) und Javaneraffen (3-mal) so hoch wie die Expositionen beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis (MRHD). Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Mutagenität
Avatrombopag erwies sich in einer in-vitro-Revertantenuntersuchung an Bakterien (Ames-Test) als nicht mutagen, in einem in-vitro-Chromosomenaberrationsassay an menschlichen Lymphozyten bzw. in einem in vivo-Mikrokerntest an Knochenmark von Ratten als nicht klastogen.
Karzinogenität
In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (20, 60, 160 mg/kg/Tag) und Ratten (20, 50, 160 mg/kg/Tag) traten bei hohen Dosen im Magen Tumore (Karzinoide) des neuroendokrinen Zellsystems (enterochromaffine Zellen, ECL-Zellen) auf. Die Exposition bei 160 mg/kg/day betrug das 117-fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die maximale Tagesdosis von 60 mg. Eine verlängerte Hypergastrinämie, die in Toxizitätsstudien beobachtet wurde, wurde als wahrscheinliche Ursache der Karzinoide im Magen angesehen. Hypergastrinämie-bezogene Magenkarzinoide bei Nagetieren gelten im Allgemeinen als geringes Risiko bzw. wenig relevant für den Menschen.
Reproduktionstoxizität
Avatrombopag hatte bei der 22-fachen Exposition gegenüber der AUC bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich behandelt wurden, keinen Einfluss auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bei männlichen Ratten, ebensowenig wie bei weiblichen Ratten bei 114-facher Exposition. Die orale Verabreichung von Avatrombopag während der Organogenese bei Kaninchen (100, 300 und 600 mg/kg) und während der Organogenese und der Laktationsperiode bei Ratten (5 bis 600 mg/kg) führte jedoch in diesen Dosisbereiche zu unerwünschte Entwicklungsergebnisse (maternale und fötale Toxizität).
Ausscheidung in die Milch
Avatrombopag war in der Milch laktierender Ratten nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Avatrombopag vorhanden. Die pharmakokinetischen Parameter von Avatrombopag in Milch waren denen im Plasma mit einem Expositionsverhältnis von Avatrombopag-bezogener Radioaktivität (Milch zu Plasma) von 0,94 ähnlich.
Studien an Jungtieren
In der pivotalen Studie zur Toxizität bei jungen Ratten wurde Avatrombopag in Dosen von 20 bis 300 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 10 Wochen verabreicht. In Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag wurden keine mit dem Prüfpräparat zusammenhängende Mortalität oder klinischen Anzeichen beobachtet. Bei 100 und 300 mg/kg/Tag trat, wie bei erwachsenen Ratte, im Magen eine dosisabhängige Degeneration, regenerative Hyperplasie und Atrophie des Drüsenepithels auf; die Expositionen von 100 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten betrugen das 14-fache der AUC von Patienten unter der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täglich. In den Nieren von Weibchen wurde bei 300 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von zugrundeliegender fokaler Mineralisation beobachtet (die Exposition der Rattenweibchen betrug das 50-fache der Exposition beim Menschen auf Basis der AUC für die Tagesdosis von 60 mg). Der NOAEL von 20 mg/kg/Tag, ähnlich wie bei Erwachsenen, betrug das 7-fache der maximalen Tagesdosis.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zulassungsnummer
67893 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel