部份中文去纤苷酸处方资料（仅供参考）
商品名：Defitelio Infusionslösung
英文名：defibrotide sodium
中文名：去纤苷酸冻干粉输注
生产商：DRAC AG
药品简介
2013年10月22日，新药Defitelio（defibrotide sodium，去纤维钠）已获欧盟批准上市，作为第一种用于成人和儿童接受造血干细胞移植的严重肝静脉闭塞病治疗。还用于治疗肝静脉闭塞性疾病与以下造血干细胞移植的肾或肺功能不全脱氧核糖核酸衍生抗凝剂。
作用机制
去纤维肽是一种寡核苷酸混合物，具有抗血栓形成、纤维蛋白溶解、抗粘连和抗炎作用。作用机制是多因素的。它主要通过减少过度的内皮细胞(EC)激活（内皮功能障碍）、调节内皮稳态以及恢复血栓-纤溶平衡来发挥作用。然而，去纤维肽的确切作用机制尚未完全阐明。
去纤维肽通过以下方式在体外和体内证明了抗血栓形成和纤维蛋白溶解作用：增加全身组织因子途径抑制剂(TFPI)、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)和血栓调节蛋白(TM)的表达；降低血管性血友病因子(vWF)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达；并增强纤溶酶水解纤维蛋白凝块的酶活性。
体外和体内研究表明，去纤维肽通过以下方式抑制白细胞和血小板与内皮的粘附：抑制P-选择素和血管细胞粘附分子-1(VCAM)-1；干扰淋巴细胞功能相关抗原1-细胞间粘附分子（LFA-1-ICAM）介导的白细胞迁移；和增加一氧化氮(NO)、前列腺素I2(PGI2) 和前列腺素E2(PGE2)。
体外去纤维肽显示出抗炎作用，可减弱活性氧和炎症介质（如白介素6、血栓素A2、白三烯B4和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)）的释放和产生。
去纤维肽通过减少氟达拉滨介导的EC细胞凋亡，同时保持其抗白血病作用和抑制乙酰肝素酶的表达来保护EC免受损伤并促进组织稳态，分别在体外和体内研究中显示。
适应症
Defitelio适用于治疗造血干细胞移植(HSCT)治疗中的严重肝静脉闭塞病(VOD)，也称为肝窦阻塞综合征 (SOS)。
它适用于成人和1个月以上的青少年、儿童和婴儿。
用法与用量
剂量
推荐剂量为每6小时6.25毫克/公斤体重（25毫克/公斤/天）。
超过此水平的剂量的有效性和安全性数据有限，因此不建议将剂量增加到25mg/kg/天以上。
治疗应至少持续21天，并持续到严重VOD的症状和体征消退。
肾功能不全
肾功能不全或进行间歇性血液透析的患者不需要调整剂量。
肝功能损害
尚未对肝功能损害患者进行正式的药代动力学研究；然而，该药品已用于发生肝功能损害患者的临床试验，无需调整剂量，未发现安全问题。因此不建议调整剂量，但应仔细监测患者。
儿科人群
1个月至18岁儿童的推荐剂量与成人相同的mg/kg 剂量，即每6小时6.25mg/kg体重。
去纤维肽在1个月以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。不建议在1个月以下的儿童中使用Defitelio。
给药方法
Defitelio用于静脉注射。它通过静脉输注给药，超过两个小时。
Defitelio应始终在使用前稀释。可用5%葡萄糖溶液输注或用氯化钠9mg/mL(0.9%)溶液稀释输注，至合适浓度以允许输注超过2小时。输注的总体积应根据个体患者的体重确定。Defitelio的最终浓度应在4mg/mL至20mg/mL 的范围内。
小瓶仅供一次性使用，必须丢弃单剂量中未使用的溶液。
有关给药前稀释药物的说明。
禁忌症
- 对活性物质或列出的任何赋形剂过敏
- 同时使用溶栓疗法（例如t-PA）。
保质期
未开封的小瓶
3年
首次开封和/或稀释后的使用稳定性
从微生物学的角度来看，稀释后的复溶药品应立即使用。然而，在4mg/mL至20mg/mL氯化钠9mg/mL(0.9%)溶液中，用于输注或5%葡萄糖溶液在15-25°C下输注72小时。
如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，通常不会在2-8°C下超过24小时。
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
不要冻结。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
2.5mL小瓶（I型透明玻璃），用塞子（丁基橡胶）和密封件（铝）封闭。
10瓶装。
注：本品为冷藏药品，不适合邮寄。如需用航空专人带回，运费18000元。供应时间为3周
请参阅随附的Defitelio完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/31111
-------------------------------------------
Defitelio Inf Konz 200Mg/2.5ml Durchstf 10Stk
Defitelio
DRAC AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Defibrotid-Natrium*, hergestellt aus Darmschleimhaut von Schweinen.
Hilfsstoffe
Natriumcitrat*, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid* (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
* Der Natriumgehalt pro Durchstechflasche ist maximal 20.4 mg (0.89 mmol).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Ein ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 80 mg Defibrotid. Eine Durchstechflasche zu 2.5ml enthält 200 mg Defibrotid. Nach Verdünnung enthält die Infusionslösung eine Konzentration zwischen 4 mg/ml und 20 mg/ml Defibrotid.
Die Lösung ist klar hellgelb bis braun, frei von Partikeln und weist keine Trübung auf.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Defitelio wird angewendet für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT), (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Es wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter ab 1 Monat.
Dosierung/Anwendung
Defitelio muss den Patienten von einem Facharzt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Komplikationen bei HSCT besitzt, verschrieben und verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfhlene Dosis beträgt 6.25 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden (25 mg/kg/Tag).
Es liegen nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für höhere Dosen vor. Daher wird nicht empfohlen, die Dosis über 25 mg/kg/Tag zu erhöhen.
Therapiedauer
Die Behandlung soll für mindestens 21 Tage gegeben und solange fortgesetzt werden, bis die Zeichen und Symptome der schweren VOD abklingen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Das Arzneimittel wurde jedoch in klinischen Studien bei Patienten, die eine Leberfunktionsstörung entwickelten, ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, doch die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder unter intermittierender Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Klinische Prüfungen zu Defitelio umfassten keine ausreichende Anzahl von Teilnehmern im Alter von mindestens 65 Jahren, um ein unterschiedliches Ansprechen gegenüber jüngeren Teilnehmern bestimmen zu können. Andere klinische Erfahrungen, von denen berichtet wurde, ergaben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen den älteren und jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren ist dieselbe Dosis in mg/kg wie für Erwachsene, d.h. 6.25 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Defibrotid bei Kindern im Alter unter 1 Monat ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Defitelio bei Kindern im Alter unter einem Monat wird nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Defitelio ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über zwei Stunden verabreicht.
Defitelio muss vor der Anwendung stets verdünnt werden. Es kann mit 5%iger Glucose Infusionslösung oder 0.9%-iger Natriumchloridlösung zur Infusion auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden, die eine Infusion über 2 Stunden ermöglicht (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise» für den Konzentrationsbereich und die Stabilität der verdünnten Lösung). Das Gesamtinfusionsvolumen sollte sich nach dem Gewicht des einzelnen Patienten richten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Bereich von 4 mg/ml bis 20 mg/ml liegen.
Die Durchstechflaschen sind zum Einmalgebrauch bestimmt, und die nicht verbrauchte Lösung einer Einzeldosis muss verworfen werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt „Sonstige Hinweise“, Rubrik: Hinweise für die Handhabung.
Wirkungsmechanismus
Defibrotid ist eine Mischung aus Oligonukleotiden mit nachgewiesener antithrombotischer, fibrinolytischer, antiadhäsiver und entzündungshemmender Wirkung. Der Wirkmechanismus ist multifaktoriell. Es wirkt hauptsächlich durch die Verringerung der übermässigen Aktivierung der Endothelzellen (Endotheldysfunktion), durch die Modulation der Endothelhomöostase sowie durch die Wiederherstellung des thrombo-fibrinolytischen Gleichgewichts. Der genaue Wirkmechanismus von Defibrotid ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Hauptbefunde waren eine Akkumulation von vakuolisierten Makrophagen in der Leber von Hunden und in Leber, Nieren und Lymphknoten von Ratten.
Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit intravenöser Verabreichung von Defibrotid durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Fertilitätsstudien mit intravenös verabreichtem Defibrotid wurden ebenfalls nicht durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien mit Wiederholungsdosen wurde bei intravenöser Verabreichung von Defibrotid bei Ratten und Hunden für bis zu 13 Wochen keine Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
In den Segment-II-Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen erwies Defibrotid sich als maternal toxisch, da es bei intravenöser Infusion über zwei Stunden in allen geprüften Dosisstufen, darunter auch Dosen nahe der Humandosis, eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten induzierte. Aufgrund dieser maternalen Toxizität ist keine Schlussfolgerung in Bezug auf die Wirkungen von Defibrotid auf die embryofötale Entwicklung möglich. Es ist bekannt, dass PAI-2 in der Plazenta charakteristisch hochreguliert wird.
Juvenile Toxizität
Die wiederholte intravenöse Gabe von Defibrotid in Dosen unter und nahe der humantherapeutischen Dosis an juvenile Ratten führte zu einer Verzögerung des mittleren Zeitpunkts der Präputialseparation, was auf einen verzögerten Beginn der männlichen Pubertät bei Ratten hindeutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist jedoch unklar.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verdünnte/rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde jedoch für 72 Stunden bei 15-25 ° C für einen Konzentrationsbereich von 4 mg / ml - 20 mg/ml in 0,9%-iger Natriumchlorid-Infusionslösung nachgewiesen oder in einer 5% ige Glucose Infusionslösung bei 15-25ºC für 72 Stunden.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30°C lagern.
Nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Anbruch».
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit aseptischer Technik verdünnt werden.
Zubereitung von Defitelio (mit aseptischer Technik):
1.Die Gesamtdosis und somit das Gesamtinfusionsvolumen und Anzahl der Durchstechflaschen, die zu verdünnen sind, richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Konzentrationsbereich von 4 mg/ml – 20 mg/ml liegen.
2.Jede Durchstechflasche ist vor der Verdünnung auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikel festgestellt werden und/oder die Lösung in der Durchstechflasche nicht klar ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
3.Die benötigte Menge von Defitelio aus den Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
4.Aus dem Infusionsbeutel mit 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung bzw. Glukose 5 % Infusionslösung eine Menge entnehmen, die dem Gesamtvolumen von Defitelio, das hinzugefügt werden soll, entspricht und verwerfen.
5.Die zusammengeführten Mengen von Defitelio der 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung bzw. der Glukose 5 % Infusionslösung hinzufügen.
6.Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
7.Vor der Anwendung die Lösung visuell auf Partikel überprüfen. Nur klare Lösungen ohne sichtbare Partikel dürfen verwendet werden. Die Farbe der verdünnten Lösung kann je nach Art und Menge des Verdünnungsmittels von farblos bis hellgelb variieren. Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung von Defitelio über ein Infusionsbesteck mit 0,2 µm Inline-Filter zu verabreichen.
8.Nach Abschluss der Infusion den intravenösen Zugang mit 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung oder Glukose 5 % Infusionslösung spülen.
9. Verabreichen Sie Defitelio wie oben beschrieben. Verabreichen Sie andere Arzneimittel nicht gleichzeitig über dieselbe intravenöse Leitung.
Zulassungsnummer
67667 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
DRAC AG, Murten