| 简介：
部份中文利伐沙班薄膜处方资料（仅供参考）
商品名：Xarelto granules oral suspension
英文名：Rivaroxaban
中文名：利伐沙班颗粒口服混悬液
生产商：拜耳制药
药品简介
2020年11月17日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已扩大抗凝血剂Xarelto（rivaroxaban，利伐沙班），该药是一种口服Xa因子抑制剂，用于从出生至18岁以下、确诊为静脉血栓栓塞（VTE）的儿童患者，包括导管相关血栓（CRT）和脑静脉窦血栓（CVST），治疗VTE以及预防VTE复发。
Xarelto（rivaroxaban）是全球用药最广泛的非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC），目前已获批9个治疗适应症，不同国家适应症有所区别。与其他NOAC相比，Xarelto能够为广泛的患者群体提供帮助，预防多种静脉血栓栓塞（VTE）和动脉血栓栓塞（VAT）疾病。
作用机制
利伐沙班是一种具有口服生物利用度的高选择性直接Xa因子抑制剂。抑制因子 Xa 会中断血液凝固级联的内在和外在途径，抑制凝血酶的形成和血栓的发展。利伐沙班不抑制凝血酶（活化因子 II），并且对血小板没有影响。
适应症
在初始胃肠外抗凝治疗至少5天后，治疗足月新生儿、婴儿和幼儿、儿童和18岁以下青少年的静脉血栓栓塞(VTE)和预防VTE复发。
用法与用量
剂量
给药的剂量和频率根据体重确定。
从足月新生儿（经口喂养至少10天后体重至少2.6公斤）到18岁以下儿童的Xarelto的推荐剂量
体重[公斤] 方案剂量 每日总剂量 合适的蓝色注射器
（1毫克利伐沙班相当于1毫升悬浮液）
最小 最大限度 一天1次 一天2次 一天3次
2.6 <3 0.8毫克 2.4毫克 1毫升
3 <4 0.9毫克 2.7毫克 1毫升
4 <5 1.4毫克 4.2毫克 5毫升
5 <7 1.6毫克 4.8毫克 5毫升
7 <8 1.8毫克 5.4毫克 5毫升
8 <9 2.4毫克 7.2毫克 5毫升
9 <10 2.8毫克 8.4毫克 5毫升
10 <12 3.0毫克 9.0毫克 5毫升
12 <30 5毫克 10毫克 5毫升或10毫升
30 <50 15毫克 10毫克 10毫升
<50 20毫克 20毫克 10毫升
应监测儿童的体重并定期检查剂量，特别是对于12公斤以下的儿童。这是为了确保维持治疗剂量。剂量调整应仅根据体重的变化进行。
给药频率：
• 每天一次
剂量应间隔大约24小时服用
• 一天两次的方案
剂量应间隔大约12小时服用。
• 每天3次的疗程
剂量应间隔大约8小时。
对于体重至少2.6kg至小于30kg的患者，仅应使用口服混悬液。不要拆分拜瑞妥片或使用较低强度的拜瑞妥片试图为体重低于30公斤的儿童提供剂量。
对于体重至少为30kg的患者，可以每天给药一次Xarelto口服混悬液或15mg或20mg强度的片剂。
Xarelto口服混悬液配有1mL或5mL和10mL蓝色注射器（口服给药注射器）及其适配器。为确保准确给药，建议使用如下蓝色注射器：
• 体重小于4kg 的患者必须使用 1mL蓝色注射器（带有0.1mL刻度）
• 5毫升蓝色注射器（带有0.2毫升刻度）可用于体重4公斤至30公斤以下的患者
• 10mL 蓝色注射器（带有0.5mL刻度）仅推荐用于体重12kg或以上的患者
对于体重12kg至小于30kg的患者，可以使用5mL或10mL蓝色注射器。
建议医疗保健专业人员建议患者或护理人员使用哪种蓝色注射器，以确保注射正确的体积。
使用说明手册随药品一起提供。
开始治疗
• 从足月新生儿到6个月以下的儿科患者
应在至少5天后开始对足月新生儿至小于6个月大的儿科患者进行治疗初始胃肠外抗凝治疗。Xarelto根据体重使用口服混悬液给药。
• 6个月至18岁以下的儿科患者
对于6个月至18岁以下的儿科患者，应在初始胃肠外抗凝治疗至少5天后开始治疗。Xarelto根据体重给药。
治疗时间
• 所有儿童，2岁以下患有导管相关血栓形成的儿童除外
治疗应持续至少3个月。如有临床需要，治疗可延长至12个月。没有可用的数据支持在治疗6个月后减少儿童剂量。应根据个体情况评估3个月后继续治疗的获益风险，同时考虑血栓复发风险与潜在出血风险。
• 2 岁以下患有导管相关血栓形成的儿童
治疗应持续至少1个月。如有临床需要，治疗可延长至3个月。应根据个体情况评估1个月后继续治疗的获益风险，同时考虑血栓复发风险与潜在出血风险。
漏服
• 一天一次的制度
如果每天服用一次，应在发现漏服后尽快服用，但只能在同一天服用。如果这是不可能的，患者应跳过剂量并按照规定继续下一次剂量。患者不应服用两剂来弥补错过的剂量。
• 一天两次，如果每天服用两次，一旦发现错过的早晨剂量应立即服用，并且可以与晚上剂量一起服用。错过的晚间剂量只能在同一天晚上服用，患者不应在第二天早上服用两剂。
• 一天三次
如果每天服用3次，那么每天3次的给药时间表应以大约8小时的间隔重新开始，而无需补偿错过的剂量。第二天，孩子应该继续每天一次、两次或三次的常规方案。
从肠胃外抗凝剂转换为拜瑞妥
对于目前接受肠胃外抗凝剂的患者，在下一次肠胃外药物（例如LMWH）预定给药时间前0至2小时或在停止连续给药的肠胃外药物（例如静脉内普通肝素）时开始服用拜瑞妥.
从拜瑞妥转换为肠胃外抗凝剂
停止Xarelto并在服用下一剂Xarelto时给予第一剂胃肠外抗凝剂。
从维生素K拮抗剂 (VKA) 转换为Xarelto
一旦国际标准化比率(INR)≤2.5，就应停止VKA治疗并开始Xarelto治疗。
当患者从VKAs转换为 Xarelto时，摄入Xarelto后INR值会错误地升高。INR不能用于测量拜瑞妥的抗凝活性，因此不应使用。
从Xarelto转换为维生素K拮抗剂(VKA)从Xarelto过渡到VKA期间，可能会出现抗凝不足的情况。在向替代抗凝剂过渡期间，应确保持续充分的抗凝治疗。应该注意的是，拜瑞妥会导致INR升高。
从Xarelto转换为VKA的儿童需要在第一剂VKA后继续 Xarelto 48小时。共同给药2天后，应在下一次Xarelto预定剂量之前获得INR。建议 Xarelto和VKA的共同给药继续直至INR≥2.0。一旦 Xarelto 停止，INR测试可以在最后一次给药后24小时可靠地进行。
特殊人群
肾功能不全
• 1 岁或以上患有轻度肾功能损害的儿童（肾小球滤过率50-80毫升/分钟/1.73平方米）：根据成人数据和儿科患者的有限数据，无需调整剂量。
• 中度或重度肾功能不全（肾小球滤过率 <50毫升/分钟/1.73平方米）的1岁或以上儿童：不推荐拜瑞妥，因为没有可用的临床数据。
• 1岁以下儿童：肾功能只能使用血清肌酐确定。不建议将拜瑞妥用于血清肌酐结果高于97.5%的1岁以下儿童，因为没有可用数据。
1岁以下儿童血清肌酐参考值（Boer等，2010）（见原处方资料）
肝功能损害
没有肝功能损害儿童的临床数据。
Xarelto 禁用于伴有凝血病和临床相关出血风险的肝病患者，包括Child Pugh B和C的肝硬化患者。
体重
对于儿童，剂量是根据体重确定的（见上文剂量学）。
性别
无剂量调整
儿科人群
除治疗静脉血栓栓塞(VTE)和预防VTE复发外，拜瑞妥在0至<18岁儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有其他适应症的可用数据。因此，不建议将拜瑞妥用于治疗VTE和预防 VTE复发以外的适应症的18岁以下儿童。
给药方法
Xarelto 用于口服。
口服混悬液应随进食或随食物服用。
有关口服混悬液的制备和给药的详细信息。
口服混悬液可通过鼻胃管或胃饲管给药。
每个剂量后应立即摄入一份典型的液体。这种典型的份量可能包括用于喂食的液体量。
如患者服药后立即吐出或在服药后30分钟内呕吐，应补服新药。但是，如果患者在给药后超过30分钟出现呕吐，则不应重新给药，而应按计划服用下一剂。
如果口服混悬液不能立即获得，当规定剂量为15毫克或20毫克利伐沙班时，可以通过在使用前立即将15毫克或20毫克片剂与水或苹果泥混合并口服给药来提供。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
有临床意义的活动性出血。
病变或状况，如果被认为是大出血的显着风险。这可能包括当前或最近的胃肠道溃疡、出血风险高的恶性肿瘤的存在、最近的脑或脊髓损伤、最近的脑、脊柱或眼科手术、最近的颅内出血、已知或怀疑的食管静脉曲张、动静脉畸形、血管动脉瘤或主要椎管内或脑内血管异常。与任何其他抗凝剂同时治疗，例如普通肝素(UFH)、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝素等）、口服抗凝剂（华法林、达比加群酯、阿哌沙班等），除非在特定情况下转换抗凝治疗或当UFH以维持中心静脉或动脉导管开放所需的剂量给药时。
与凝血功能障碍和临床相关出血风险相关的肝病，包括Child Pugh B和C的肝硬化患者。
怀孕和哺乳。
保质期
3年
重新配制后，悬浮液可稳定保存14天。
储存的特别注意事项
不要储存在30°C以上。
不要冻结。
将准备好的悬浮液直立存放。
容器的性质和内容
Xarelto 1mg/mL口服混悬剂颗粒包装在折叠盒中，其中包含：
• 对于体重低于4公斤的儿童：
- 2.625克颗粒，相当于51.7毫克利伐沙班，装在100毫升棕色玻璃瓶中，用儿童防护螺旋盖密封
- 2 个蓝色注射器1mL，标有0.1mL刻度
- 1个用于瓶子和蓝色注射器的适配器
- 1个带有1mL刻度的50mL水注射器
或者
• 对于体重4公斤及以上的儿童：
- 5.25克颗粒，相当于 103.4毫克利伐沙班，装在1个棕色玻璃瓶250毫升中，用防儿童螺旋盖密封
- 2个蓝色注射器5mL，标有0.2mL刻度
- 2个蓝色注射器10mL，标有0.5mL 刻度
- 1个用于瓶子和蓝色注射器的适配器
- 1个100mL水注射器，带有2mL 标记刻度
请参阅随附的XARELTO完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12108/smpc
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Xarelto®/Xarelto® junior
Bayer(Schweiz)AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Rivaroxaban.
Hilfsstoffe
Filmtabletten (Xarelto)
Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 23-28 mg (je nach Rivaroxaban Dosisstärke), Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172).
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Xarelto junior)
Wasserfreie Zitronensäure, Hypromellose, Mannitol (E421), Mikrokristalline Zellulose und Carmellose-Natrium, Natriumbenzoat (E211) 1.8 mg/ml zubereitete Suspension, Sucralose (E955), Xanthangummi (E415), Aromastoffe, Maltodextrin, Propylenglycol (E1520), Gummi arabicum E414. Gesamtnatrium: 0.5 mg/ml zubereitete Suspension.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten à 10 mg Rivaroxaban.
Filmtabletten à 15 mg Rivaroxaban.
Filmtabletten à 20 mg Rivaroxaban.
Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 1 ml zubereitete Suspension enthält 1 mg Rivaroxaban.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Erwachsene
Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.
Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.
Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
Pädiatrische Population (Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre)
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
Dosierung/Anwendung
Xarelto Tabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.
Xarelto 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg und Xarelto junior sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Für Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
Für pädiatrische Patienten, die nicht in der Lage sind ganze Tabletten zu schlucken, sollte Xarelto junior verwendet werden. Xarelto junior wird als Suspension mit einer Dosierspritze verabreicht. Sollte Xarelto junior nicht sofort verfügbar sein, können bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥30 kg als Überbrückung zerkleinerte Xarelto 15 mg oder 20 mg Filmtabletten (Vorgehen siehe vorheriger Abschnitt) verwendet werden.
Magensonden
Zerkleinerte Xarelto Tabletten und Xarelto junior Suspension zum Einnehmen können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Auch bei der Verabreichung von Xarelto junior Suspension über Magensonden sollte mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette oder Xarelto junior Suspension via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
Thromboseprophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen
Xarelto 10 mg wird einmal täglich eingenommen. Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für
Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen;
Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.
Verspätete Dosisgabe
Wird bemerkt, dass die Einnahme von Xarelto 10 mg zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, ist die vergessene Dosis unverzüglich am gleichen Tag einzunehmen und am nächsten Tag wie gewohnt mit der einmal täglichen Einnahme fortzufahren.
Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolien (LE)
Die empfohlene Dosis zur initialen Behandlung einer TVT oder LE ist Xarelto 15 mg zweimal täglich für die ersten drei Wochen, gefolgt von Xarelto 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.
Die Dauer der Behandlung sollte gemäss allgemeinen Richtlinien erfolgen. Die empfohlene Dauer der Antikoagulation nach Venenthrombose oder Lungenembolie bei erstem Ereignis und transientem Risikofaktor, wie Operation, oder bei idiopathischer Genese und distalem Ereignis beträgt 3 Monate. Bei idiopathischer Genese und proximalem Ereignis wird üblicherweise 6 Monate behandelt. Zu diesem Zeitpunkt sollten Nutzen und Risiken einer Weiterbehandlung überprüft werden.
Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung von TVT oder LE fortgesetzt, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, Xarelto 20 mg einmal täglich verschrieben werden. Für Patienten mit geringerem TVT- oder LE-Rezidiv-Risiko kann Xarelto 10 mg einmal täglich oder Xarelto 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkung»).
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der Xarelto 15 mg zweimal täglich oder 20 mg einmal täglich eingenommen wird, vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um die Tagesdosis sicherzustellen. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme wie empfohlen fortfahren.
Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation)
Eine Behandlung mit Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten (Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre) sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden.
Die Anwendung von Xarelto junior bei pädiatrischen Patienten die jünger als 6 Monate alt sind, wird in folgenden Fällen nicht empfohlen:
Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt für weniger als 10 Tage (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Dosis bei pädiatrischen Patienten richtet sich nach dem Körpergewicht:
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
B01AF01
Wirkungsmechanismus
Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu Einzeldosistoxizität, Toxizität bei Mehrfachgabe, Gentoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In juvenilen Ratten, die ab Tag 10 nach Geburt bis zu 3 Monate mit Rivaroxaban behandelt wurden, zeigten sich Anzeichen einer übersteigerten pharmakodynamischen Wirkung. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine organspezifische Toxizität.
Sicherheitspharmakologie
In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.GentoxizitätGentoxikologische Untersuchungen (Ames Test, Zytogenetik in vitro Test und Mikrokerntest in der Maus) blieben ohne Befund.
Kanzerogenität
Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
Weitere Daten
Ein In-vitro-Phototoxizitätstest (3T3 Test) zeigte keine Risiken für den beabsichtigten therapeutischen Einsatz von Rivaroxaban.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Xarelto/Xarelto junior in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Handhabung
Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior (unbedingt beiliegende Gebrauchsanweisung konsultieren!)
Vor der Verabreichung muss dem Granulat Wasser hinzugefügt und durch Schütteln während 60 Sekunden eine homogene Suspension hergestellt werden. Die Flasche muss vor jeder Anwendung 10 Sekunden geschüttelt werden.
Eine detaillierte Anleitung zur Herstellung der gebrauchsfertigen Suspension und der Verwendung der Dosierspritze von Xarelto junior (Gebrauchsanweisung) ist dem Arzneimittel beigelegt. Eltern und / oder betreuende Personen sollen angewiesen werden, die Patienteninformation und Gebrauchsanweisung zu Xarelto junior sorgfältig zu lesen.
Die individuelle gewichts-spezifische Dosis (in ml) und die Häufigkeit der Verabreichung sollten durch den verschreibenden Arzt / Ärztin oder durch den Apotheker/Apothekerin entsprechend der ärztlichen Verschreibung auf die Verpackung notiert werden.
Zulassungsnummer
58728 (Swissmedic) – Filmtabletten.
67701 (Swissmedic) – Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
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