| 简介：
部份中文人类免疫球蛋白处方资料（仅供参考）
英文名：Immune Globulin Intravenous(Human)
商标名：PRIVIGEN 10%
中文名：免疫球蛋白[人]注射溶液
生产商：CSL BEHRING
药品简介
2013年4月5日，慢性炎症脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）治疗药Privigen（Immune Globulin Intravenous，静脉用人免疫球蛋白）获欧盟委员会上市。作为一种静脉注射的人免疫球蛋白，本品的浓度为 10％，适用于CIDP患者，静脉给药。
药理作用
Privigen主要含有丙种免疫球蛋白(IgG)与具有广效功能性完整抗体来抵御感染物。IgG分子的Fc与Fab功能区被保留。Fab区段与抗原接合的能力是经生化与生物方法证明；Fc功能区由补体活化以及Fc受体调节的白血球活化作检测。抑制免疫复合体诱发补体活化的功能被保留在Privigen(“清除”(scavenging)，IVIgs抗发炎反应的功能)。Privigen不会使得非特异性补体系统或是prekallikrein 被活化。
Privigen包含存在于常态群体中的丙种免疫球蛋白(IgG)抗体，其由不少于1000名捐赠者的血浆所备制。IgG亚型分布粗略与天然人体血浆相符，适量的Privigen能够将IgG浓度恢复至正常范围。
适应症
成人、儿童和青少年（0-18岁）的替代治疗：
•抗体产生受损的原发性免疫缺陷综合征（PID）。
•预防性抗生素治疗失败的慢性淋巴细胞白血病患者的低γ球蛋白血症和复发性细菌感染。
•多发性骨髓瘤患者处于疾病稳定阶段，对肺炎球菌免疫无反应，出现低γ球蛋白血症和复发性细菌感染。
•异基因造血干细胞移植（HSCT）后患者的低血糖症。
•先天性艾滋病伴反复细菌感染。
成人、儿童和青少年（0-18岁）的免疫调节：
•出血风险高或手术前调整血小板计数的患者的原发性免疫性血小板减少症（ITP）。
•格林-巴利综合征。
•川崎病。
•慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。CIDP患儿静脉注射免疫球蛋白的使用经验有限。
用法与用量
替代疗法应由有免疫缺陷治疗经验的医生启动和监测。
剂量
剂量大小和给药方案取决于适应症。
对于替代疗法，可能需要根据药代动力学和临床反应对每位患者进行剂量调整。下面列出的剂量方案可以作为指导。
原发性免疫缺陷综合征（PID）的替代疗法
使用这种给药方案，应达到至少5至6g/l的最小平衡IgG水平（在下一次输注前测量）。治疗开始后3至6个月内可达到平衡。建议的起始剂量为0.4至0.8g/kg体重（TH），一次给药，然后每3至4周至少给药0.2g/kg TH。
为了在平衡状态下达到5至6g/l的最低水平，需要0.2至0.8g/kg TH/月的剂量。达到平衡后的剂量间隔在3到4周之间变化。
最低水平的测量和评估必须考虑到患者的临床反应。
根据临床反应（例如感染频率），可以考虑调整剂量和/或给药间隔以达到更高的最低水平。
预防性抗生素治疗失败的慢性淋巴细胞白血病患者的低γ球蛋白血症和复发性细菌感染；肺炎球菌免疫失败的多发性骨髓瘤稳定期患者的低丙种球蛋白血症和复发性细菌感染；先天性艾滋病合并复发性细菌感染推荐剂量为每3至4周0.2至0.4g/kg TH。
异基因造血干细胞移植后患者的低血糖症推荐剂量为每3-4周0.2至0.4 g/kg TH。最低水平应保持在5g/l以上。
原发性免疫性血小板减少症
有两种替代治疗方法：
•第1天给予0.8至1g/kg TH；这个剂量可以在三天内重新给药一次
•每天0.4g/kg TH，持续2-5天。
复发时可重复治疗。
格林-巴利综合征0.4g/kg TH/天，持续5天。
川崎病
1.6-2.0g/kg TH应在2-5天内部分给药，或2.0g/kg TH单次给药。
患者应同时使用乙酰水杨酸进行治疗。
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）*
建议的起始剂量为连续2.5天部分剂量的2 g/kg TH，随后每3周连续1.2天维持剂量为1g/kg TH。
推荐剂量汇总如下表所示：
适应症 剂量 注射频率
原发性免疫缺陷的替代疗法 起始剂量：0.4a0.8g/kg TH
然后 每3-4周达到最低水平的IgG平衡至少5-6克/升
0,2-0.8g/kg TH
继发性免疫缺陷的替代疗法 0.2-0.4g/kg TH 每3到4周达到至少5-6g/l的最低IgG平衡水平
先天性艾滋病 0.2-0。4g/kg TH 每3到4周
异基因造血干细胞移植后患 0.2-0。4g/kg TH 每3到4周达到高于5g/l的最低IgG水平
者的低血糖症（<4g/l）。
免疫调节 0.8-1g/kg TH；或 1.天，或在接下来的三天内重复一次
原发性免疫性血小板减少症 0.4g/kg TH/天 持续两到五天
格林-巴利综合征 0.4g/kg TH/登 持续五天
川崎病 1.6-2g/kg TH 与乙酰水杨酸一起分次给药2-5天
或 单剂量乙酰水杨酸
2g/kg TH
慢性炎症性脱髓鞘性多发 初始剂量：2g/kg TH 部分剂量，2-5天，每3周，1-2天
性神经病（CIDP） 维持剂量：1g/kg TH
*剂量基于Privigen临床试验中使用的剂量。超过24周的治疗持续时间取决于医生根据患者的反应和对长期维持治疗的反应做出的决定。剂量和间隔可能需要根据疾病的个别病程进行调整。
儿科人群
由于个体适应症的剂量与体重有关，并根据临床结果进行调整，儿童和青少年（0-18岁）的剂量与成人的剂量没有差异。
给药方法
用于静脉注射。
正常人免疫球蛋白应通过静脉输注给药，初始给药速率为0.3ml/kg TH/h，持续约30分钟。如果耐受性良好，给药速率可逐渐增加至最大4.8ml/kg TH.h。
对于原发性免疫缺陷患者，其对输注速率4.8ml/kg TH/小时的耐受性良好，输注速率可逐渐增加至最大7.2 ml/kg TH/小时。
如果在输注前需要稀释，Privigen可以用5%的葡萄糖溶液稀释至50mg/ml（5%）的最终浓度。有关说明，请参见第6.6点。
禁忌症
对所述活性物质或任何赋形剂的超敏反应。
对人类免疫球蛋白过敏，尤其是当患者有IgA抗体时。
高泌乳素血症患者。
保质期
3年
首次打开后的稳定性：
一旦打开小瓶，内容物应立即食用。由于溶液不含任何防腐剂，应立即进行Privigen输液。
稀释后的稳定性：
如果将产品稀释至较低浓度，建议在稀释后立即使用。在30°C下，用5%葡萄糖溶液稀释至最终浓度为50mg/ml（5%）后，Privigen开启后的稳定性在10天内得到证明，但未研究微生物污染。
具体存储安排储存温度最高可达25°C。
防止霜冻。
把小瓶放在纸箱里，以避光。
关于首次打开和稀释后的储存条件。
包装类型和包装内容
25毫升溶液，装在一个小瓶（I型玻璃）中，带有塞子（弹性体）、盖子（铝盖）、卡扣圆盘（塑料）、带悬挂装置的标签。
50或100毫升溶液装在一个小瓶（I型或II型玻璃）中，带有塞子（弹性体）、盖子（铝盖）、卡扣圆盘（塑料）、带悬挂装置的标签。
200或400毫升溶液装在一个小瓶（II型玻璃）中，带有塞子（弹性体）、盖子（铝盖）、卡扣圆盘（塑料）、带悬挂装置的标签。
包装尺寸：
1小瓶（2.5克/25毫升、5克/50毫升、10克/100毫升、20克/200毫升或40克/400毫升），3个小瓶（10克/100毫升或20克/200毫升）。
请参阅随附件的Privigen完整处方信息：
https://pribalovy-letak.info/privigen-100-mg-ml
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Privigen Infusionslösung 20g/200ml i.v. Durchstechflasche 200ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff
Normales Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Anwendung (IVIg).
Humanes Plasmaprotein mit einem Mindestanteil von 98% Immunglobulin G (IgG).
Verteilung der IgG Subklassen (Mittelwerte): IgG1 67.8%, IgG2 28.7%, IgG3 2.3%, IgG4 1.2%.
Der maximale IgA Gehalt beträgt 25 Mikrogramm/ml.
Der Isoagglutinin Titer für anti-A Antikörper liegt bei 1:8 und für anti-B Antikörper bei 1:4 (Median gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Europäischer Pharmakopöe (Ph. Eur.)).
Hilfsstoffe
L-Prolin, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionslösung zur intravenösen Anwendung.
1 ml Lösung enthält: 100 mg humanes Plasmaprotein mit einem IgG Gehalt von mindestens 98% (10%-ige Lösung).
Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich. Die Osmolalität beträgt 320 mOsmol/kg und ist somit isotonisch. Privigen hat einen niedrigen Natriumgehalt von ≤1 mmol/l.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Substitutionstherapie bei
Primären Immunmangelkrankheiten (PID) wie:
kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie
allgemeine variable Immunmangelkrankheit
schwere kombinierte Immunmangelkrankheit
Wiskott-Aldrich-Syndrom
Myelom oder chronisch-lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infektionen
Kindern mit kongenitaler HIV-Infektion und rezidivierenden Infekten
Immunmodulation
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) bei Kindern oder Erwachsenen mit einem hohen Blutungsrisiko oder vor chirurgischen Eingriffen zur Korrektur der Thrombozytenzahl
Guillain-Barré-Syndrom
Kawasaki-Syndrom
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Allogene Knochenmarktransplantation
Dosierung/Anwendung
Dosierung
Die Dosierung und Intervalle der Infusionen richten sich nach der Indikation. Bei der Substitutionstherapie sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den vorliegenden pharmakokinetischen Parametern und der klinischen Reaktion individuell angepasst werden. Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlung.
Substitutionstherapie bei primären Immunmangelkrankheiten (PID)
Es ist ein Dosierungsschema zu wählen, unter dem IgG Talspiegel (Bestimmung des IgG-Serumspiegels unmittelbar vor der nächsten Infusion) von mindestens 5 bis 6 g/l erreicht werden. Nach Beginn der Behandlung werden 3 bis 6 Monate benötigt, bis eine Gleichgewichtskonzentration erreicht ist. Die empfohlene Initialdosis liegt bei 0.4 bis 0.8 g/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0.2 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.
Die benötigte Dosis zur Aufrechterhaltung eines IgG-Talspiegels von 5 bis 6 g/l beträgt 0.2 bis 0.8 g/kg KG/Monat. Nach Erreichen der Gleichgewichtskonzentration beträgt das Dosierungsintervall 3 bis 4 Wochen. Zur Ermittlung der erforderlichen Dosis sowie des richtigen Dosierungsintervalls sollten die IgG-Talspiegel bestimmt werden.
Substitutionstherapie bei Myelomen oder chronisch-lymphatischer Leukämie mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infekten; Substitutionstherapie bei Kindern mit kongenitaler HIV-Infektion und rezidivierenden Infekten.
Die empfohlene Dosis beträgt 0.2 bis 0.4 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
Zur Behandlung einer akuten Episode werden am ersten Tag 0.8 bis 1 g/kg KG verabreicht. Die Behandlung kann einmalig innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden; oder, 0.4 g/kg KG werden an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Im Falle eines erneuten Thrombozytenabfalls kann die Therapie wiederholt werden (siehe auch Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).
Guillain-Barré-Syndrom
0.4 g/kg KG/Tag über 5 Tage. Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt.
Kawasaki-Syndrom
1.6 bis 2.0 g/kg KG verteilt über 2 bis 5 Tage, oder 2.0 g/kg KG als Einzeldosis. Die Patienten sollten als Begleitmedikation Acetylsalicylsäure erhalten.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2 g/kg KG und wird, verteilt auf mehrere Dosen, an 2 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Anschliessend werden alle 3 Wochen Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG an einem Tag oder verteilt auf 2 nacheinander folgende Tage verabreicht.
Die langfristige Behandlung über 25 Wochen hinaus richtet sich nach dem Ansprechen auf die Erhaltungstherapie. Die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis und das Dosierungsschema sind gemäss dem individuellen Krankheitsverlauf einzustellen.
Allogene Knochenmarktransplantation
Die Behandlung mit Immunglobulin vom Menschen kann als Teil der Konditionierung und nach der Transplantation erfolgen. Zur Behandlung von Infektionen und zur Prophylaxe einer Graft-versus-host-Reaktion ist die Dosierung individuell anzupassen.
Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 0.5 g/kg KG/Woche, beginnend sieben Tage vor der Transplantation. Die Behandlung wird bis zu 3 Monate nach der Transplantation weitergeführt. Bei fortbestehendem Antikörpermangel wird, bis zur Normalisierung des IgG Antikörperspiegels, eine Dosis von 0.5 g/kg KG/Monat empfohlen.
Die Dosierungsempfehlungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Anwendungsgebiet
Dosis
Injektionsintervalle
Substitutionstherapie bei
primären Immunmangelkrankheiten (PID) Anfangsdosis:0.4–0.8 g/kg KG
danach:0.2–0.8 g/kg KG alle 3–4 Wochen, um IgG Talspiegel von mindestens 5–6 g/l zu erzielen
sekundären Immunmangelkrankheiten (PID) 0.2–0.4 g/kg KG alle 3–4 Wochen, um IgG Talspiegel von mindestens 5–6 g/l zu erzielen
Kindern mit kongenitaler HIV-Infektion und rezidivierenden Infekten 0.2–0.4 g/kg KG alle 3–4 Wochen
Immunmodulation
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) 0.8-1 g/kg KG am ersten Tag; die Therapie kann innerhalb von 3 Tagen einmalig wiederholt werden
oder0.4 g/kg KG/Tagüber 2–5 Tagen
Guillain-Barré-Syndrom 0.4 g/kg KG/Tag über 5 Tage
Kawasaki-Syndrom1.6-2 g/kg KG auf mehrere Dosen verteilt über 2-5 Tage, zusammen mit Acetylsalicylsäure
oder2 g/kg KG als Einzeldosis zusammen mit Acetylsalicylsäure
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) Initialdosis: 2 g/kg KG auf mehrere Dosen verteilt über 2-5 Tage
Erhaltungsdosis:1 g/kg KGalle 3 Wochen verteilt über 1-2 Tage
Allogene Knochenmarktransplantation
Behandlung von Infektionen und Prophylaxe der «graft-versus-host-disease»0.5 g/kg KGwöchentlich, von Tag 7 vor bis zu 3 Monate nach der Transplantation
Fortbestehendes Antikörpermangelsyndrom 0.5 g/kg KG monatlich, bis zur Normalisierung des Antikörperspiegels
KG = Körpergewicht
Anwendung in der pädiatrischen Population
In der Phase III Hauptstudie an Patienten mit primären Immunmangelkrankheiten (PID) (n = 80) wurden 19 Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren und 15 im Alter von 12 bis einschliesslich 18 Jahren behandelt. In einer Extension Studie an Patienten mit PID (n = 55) waren es 13 Patienten im Alter von 3 bis 11 Jahren und 11 im Alter von 12 bis einschliesslich 18 Jahren. In der klinischen Studie an 57 Patienten mit chronischer primärer Immunthrombozytopenie (ITP) wurden 2 Patienten (15 und 16 Jahre alt) behandelt. In den drei Studien war keine Dosisanpassung für Kinder erforderlich.
Bei Kindern mit Chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) weisen Literaturberichte darauf hin, dass intravenöse Immunglobuline wirksam sind. Es liegen aber keine Daten zu Privigen vor.
Art der Anwendung
Privigen ist intravenös zu verabreichen.
Infusionsgeschwindigkeit
Es soll mit einer initialen Infusionsgeschwindigkeit von 0.3 ml/kg KG/Stunde infundiert werden (ca. während 30 Minuten). Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsgeschwindigkeit schrittweise auf 4.8 ml/kg KG/Stunde erhöht werden.
Bei Patienten mit Immunmangelkrankheiten, welche die Substitutionstherapie mit Privigen gut vertragen, kann die Infusionsgeschwindigkeit schrittweise auf einen maximalen Wert von 7.2 ml/kg KG/Stunde erhöht werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Hilfsstoff (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).
Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline vom Menschen, insbesondere bei Patienten mit einem IgA Mangel, wenn diese Patienten Antikörper gegen IgA aufweisen.
Hyperprolinämie Typ I oder II. Hyperprolinämie ist eine sehr seltene Krankheit, welche weltweit nur einzelne Familien betrifft.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bestimmte schwere Nebenwirkungen können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die im Kapitel «Dosierung/Anwendung: Art der Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sind über den gesamten Zeitraum der Infusion und danach zu überwachen und hinsichtlich des Auftretens von Symptomen jeglicher Art sorgfältig zu beobachten.
Bestimmte Nebenwirkungen können häufiger vorkommen bei
einer hohen Infusionsgeschwindigkeit,
Patienten mit Hypo- oder Agammaglobulinämie mit oder ohne IgA-Mangel,
Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder, in seltenen Fällen, bei einem Wechsel des Immunglobulin-Präparates, oder nach einer längeren Behandlungspause.
Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:
keine Überempfindlichkeit gegenüber Immunglobulin vom Menschen aufweisen, indem ihnen das Präparat zunächst langsam injiziert wird (0.3 ml/kg KG/Stunde);
während der gesamten Dauer der Infusion sorgfältig auf Symptome jeglicher Art überwacht werden. Insbesondere Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, die von einem anderen Immunglobulin Präparat umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und anschliessend eine Stunde lang überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für die Dauer von mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.
Bei Auftreten einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Natur und der Schwere der Nebenwirkung ab.
Bei Auftreten von Schocksymptomen sind die medizinischen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung anzuwenden.
Bei höheren Dosierungen ist mit einer höheren Nebenwirkungsrate zu rechnen. Daher sollte beim individuellen Patienten die niedrigste wirksame Dosis angestrebt werden und eine sorgfältige Überwachungsroutine ist zu etablieren.
Bei allen Patienten erfordert die Behandlung mit IVIg eine adäquate Hydratation vor Beginn der IVIg-Infusion.
Überempfindlichkeit
Echte Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Sie können bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern auftreten.
Bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel ohne Beeinträchtigung der anderen Ig-Klassen darf IVIg nicht zur Ig-Substitution verwendet werden.
Selten kann Immunglobulin vom Menschen einen Abfall des Blutdrucks mit einer anaphylaktischen Reaktion bewirken, selbst bei Patienten, die eine Behandlung zuvor vertragen hatten.
Hämolytische Anämie
IVIg Produkte können Antikörper gegen Blutgruppenantigene enthalten. Solche Antikörper können als Hämolysine die in vivo Bindung von Immunglobulinen an Erythrozyten bewirken. Dies kann zu einer positiven direkten Antiglobulin Reaktion (Coombs-Test) führen und selten zu einer Hämolyse. Nach einer Behandlung mit IVIg kann es wegen der gesteigerten Sequestrierung von Erythrozyten zu einer hämolytischen Anämie kommen.
Im Zusammenhang mit Hämolyse wurden vereinzelte Fälle von Nierenfunktionsstörungen/Nierenversagen oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung berichtet, zum Teil mit Todesfolge.
Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entstehung einer Hämolyse: hohe Dosen, verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage gegeben (die IVIg-Verabreichung in mehrere Einzeldosen aufzuteilen ist nicht geeignet, um eine mögliche Hämolyse zu verhindern, weil die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3-4 Wochen liegt); Blutgruppe A, B oder AB; gleichzeitig vorliegende entzündliche Grunderkrankung. Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die zugleich hohe IVIg Dosen für nicht primäre Immunmangelkrankheiten (PID)-Indikationen erhielten, wird eine erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Hämolyse wurde nur selten bei PID-Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.
Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die kumuliert ≥ (1-) 2 g/kg KG IVIg mit einem hohen Isoagglutinin Titer erhalten. Bei der Verwendung von IVIg Produkten mit einem medianen anti A-Titer ≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Ph. Eur.) wurden nur seltene Fälle von Hämolyse gemeldet. Privigen hat einen medianen anti A-Titer von 1:8 (siehe Kapitel «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
Empfänger von IVIg sollten bezüglich klinischer Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden. Wenn sich während oder nach einer IVIg-Infusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIg in Erwägung ziehen (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
Syndrom der aseptischen Meningitis (AMS)
Bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin sind Fälle von AMS aufgetreten. Der Abbruch der Behandlung führte innerhalb weniger Tage zu einer Remission des AMS ohne Folgeschäden. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit IVIg auf. Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren tausend Zellen pro mm³ (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhtem Proteinspiegel bis zu mehreren hundert mg/dl. AMS kann häufiger bei einer hochdosierten Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg KG) auftreten.
Thromboembolie
Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von IVIg und thromboembolischen Ereignissen wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), Lungenembolie und tiefer Venenthrombose vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität bei Anwendung von Immunglobulinen in Risikopatienten zurückzuführen. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist daher bei übergewichtigen Patienten und Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, eine Vorgeschichte von Gefässkrankheiten oder thrombotischen Episoden, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, länger dauernde Immobilität, schwere Hypovolämie, und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen) besondere Vorsicht angezeigt.
Bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Reaktionen sollen IVIg-Präparate mit der niedrigst möglichen Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigst möglichen Dosis verabreicht werden.
Akutes Nierenversagen
Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten beschrieben, die eine intravenöse Immunglobulin Therapie erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren identifiziert, z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation oder Alter über 65.
Im Falle einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollte ein Absetzen von IVIg-Präparaten erwogen werden.
Obwohl die Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen mit der Anwendung vieler zugelassener IVIg-Präparate mit verschiedenen sonstigen Bestandteilen wie Saccharose, Glukose und Maltose in Verbindung gebracht wurden, war der Anteil der Präparate, die Saccharose als Stabilisator enthielten, unverhältnismässig hoch. Bei Risikopatienten sollte deshalb die Anwendung von saccharosefreien IVIg-Präparaten erwogen werden. Privigen enthält weder Saccharose, noch Glukose oder Maltose.
Bei Patienten mit einem Risiko für akutes Nierenversagen sollen IVIg-Präparate mit der niedrigst möglichen Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigst möglichen Dosis verabreicht werden.
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)
In sehr seltenen Fällen kann ein nicht-kardiogenes Lungenödem bei der Behandlung mit IVIg-Präparaten, einschliesslich Privigen, auftreten. TRALI ist durch klinische Anzeichen wie schwere Atemnot, Lungenödem, Hypoxämie, normale linksventrikuläre Funktion und Fieber gekennzeichnet. Die Symptome erscheinen in der Regel innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach der Behandlung.
Patienten sollten daher auf die Anzeichen unerwünschter Reaktionen in der Lunge überwacht werden. TRALI kann unter der Anwendung der Sauerstoff-Therapie mit adäquater Beatmung behandelt werden.
Zur Sicherheit bezüglich übertragbaren Erregern
Privigen wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die aus der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln resultieren könnten, beinhalten die Spenderauswahl, die Testung einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Marker für Infektiosität und die Einführung wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren (vgl. auch Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufkommende Viren und andere Krankheitserreger.
Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV sowie gegen nicht umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.
Die klinische Erfahrung zeigt, dass Übertragungen von Hepatitis A- oder Parvovirus B19-Infektionen durch Immunglobuline nicht vorkommen, und es wird zudem angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefert.
Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Privigen den Namen und die Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.
Kinder und Jugendliche
Die begrenzt verfügbaren Daten zu pädiatrischen Patienten weisen darauf hin, dass dieselben Warnungen, Vorsichtsmassnahmen und Risikofaktoren für Kinder und Jugendliche gleichermassen gelten. Privigen soll bei Kindern und Jugendlichen dennoch mit entsprechender Vorsicht und unter strikter Beachtung der genannten Warnhinweise angewendet werden.
Interaktionen
Attenuierte Viruslebendimpfstoffe
Die Anwendung von Immunglobulinen kann die Wirksamkeit von attenuierten Viruslebendimpfstoffen wie Masern-, Mumps-, Röteln oder Windpocken für einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen und bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach der Verabreichung dieses Präparates ist vor der Impfung mit attenuierten Viruslebendimpfstoffen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhalten. Bei einer Masernimpfung kann die Beeinträchtigung bis zu einem Jahr dauern. Daher sollte bei Patienten, die Masernimpfstoff erhalten, der Antikörperstatus überprüft werden.
Obwohl entsprechende Interaktionsstudien für Kinder und Jugendliche nicht vorliegen, muss bei Lebendimpfstoffen mit analogen Wechselwirkungen wie bei den Erwachsenen gerechnet werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Anwendung von Privigen bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist deshalb Vorsicht geboten. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten Drittels der Schwangerschaft plazentagängig. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen deutet jedoch darauf hin, dass keine schädigenden Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.
Tierexperimentelle Studien mit dem Hilfsstoff L-Prolin zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Föten.
Stillzeit
Immunglobuline werden in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenen vor Erregern mit Eintrittspforte über die Schleimhäute beitragen.
Fertilität
Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erkennen, dass keine schädigende Wirkung auf die Fertilität zu erwarten ist.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können durch bestimmte Nebenwirkungen von Privigen beeinträchtigt werden. Patienten, bei denen unter der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten erst wieder ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, wenn die Nebenwirkungen abgeklungen sind.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Immunglobulin vom Menschen, einschliesslich Privigen, können gelegentlich unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, niedriger Blutdruck und mittelstarke Rückenschmerzen auftreten.
Selten kann Immunglobulin vom Menschen, einschliesslich Privigen, Überempfindlichkeitsreaktionen mit plötzlichem Blutdruckabfall verursachen, in Einzelfällen bis zum anaphylaktischen Schock, auch wenn der Patient bei früheren Anwendungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.
Fälle reversibler aseptischer Meningitis und seltene Fälle vorübergehender Hautreaktionen wurden bei der Anwendung von Immunglobulin vom Menschen, einschliesslich Privigen, beobachtet.
In Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB wurden hämolytische Reaktionen beobachtet. In seltenen Fällen kann es nach hochdosierter IVIg Therapie zu einer hämolytischen Anämie kommen, welche eine Transfusion erfordert (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Anstieg des Serumkreatinin-Spiegels und/oder akutes Nierenversagen wurden beobachtet.
Sehr selten sind transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz, thromboembolische Episoden wie Myokardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlaganfall), Lungenembolie, und tiefe Venenthrombose aufgetreten.
Tabellarische Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Es wurden sechs klinische Studien zu Privigen durchgeführt, welche Patienten mit primärem Immundefekt (PID), primärer Immunthrombozytopenie (ITP) und chronisch inflammatorischer demyelinisierter Polyneuropathie (CIDP) einschlossen. In der pivotalen PID-Hauptstudie wurden 80 Patienten eingeschlossen und mit Privigen behandelt. Davon schlossen 72 die zwölfmonatige Therapie ab. In der PID Extension Studie wurden 55 Patienten eingeschlossen und mit Privigen behandelt. Die zwei ITP-Studien schlossen je 57 Patienten ein. Die zwei CIDP Studien wurden mit 28 und 207 Patienten durchgeführt.
Die meisten in den sechs klinischen Studien beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren leichter bis mittelschwerer Natur.
Die in klinischen Studien und im Rahmen der weltweiten Anwendung von Privigen nach der Marktzulassung beobachteten UAW sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Innerhalb der genannten Systemorganklassen sind die UAWs nach der Häufigkeit gemäss folgender Festlegung aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); Häufig, <1/10, ≥1/100); Gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); Selten (<1/1000, ≥1/10'000,); Sehr selten (<1/10'000); Einzelfälle (Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAWs nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
MedDRA-Systemorganklasse
Bevorzugter Begriff gemäss MedDRA
Häufigkeitskategorie der UAW
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Aseptische Meningitis
Gelegentlich
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie, Hämolyse (einschliesslich hämolytischer Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, postiver Coombs Test erniedrigte rote Blutzellen, erniedrigter Hämatokrit, erhöhter Blutlaktatdehydrogenasespiegel) Leukopenie,
Häufig
Anisozytose (einschliesslich Mikrozytose), Thrombozytose
Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Hypersensitivität
Häufig
Anaphylaktischer Schock
Einzelfälle
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen (39%) (einschliesslich Sinuskopfschmerzen, Migräne, Beschwerden im Kopfbereich, Spannungskopfschmerzen)
Sehr häufig
Benommenheit (einschliesslich Schwindel (Vertigo))
Häufig
Somnolenz, Tremor, Dysästhesie
Gelegentlich
Herzerkrankungen
Palpitationen, Tachykardie
Gelegentlich
Gefässerkrankungen
Blutdruckerhöhung, Hautrötung (einschliesslich Hitzewallungen, Hyperämie, Nachtschweiss), Blutdruckabfall
Häufig
Thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Lungenembolie), Vaskulitis (einschliesslich periphere Verschlusskrankheit)
Gelegentlich
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz
Einzelfälle
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe (einschliesslich Schmerzen im Brustraum, Engegefühl in der Brust/Hals, schmerzhafte Atmung)
Häufig
Respiratorische Insuffizienz
Einzelfälle
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit (10,1%)
Sehr häufig
Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen
Häufig
Affektionen der Leber und Gallenblase
Hyperbilirubinämie, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Erkrankungen der Haut (einschliesslich Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag, Erythem, Hautabschuppung)
Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie (einschliesslich Muskelspasmen, Steifheit des Bewegungsapparates, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems)
Häufig
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Proteinurie, erhöhter Blutkreatininspiegel
Gelegentlich
Akutes Nierenversagen
Einzelfälle
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Schmerzen (19%) (einschliesslich Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Arthralgie, Nackenschmerzen, Gesichtsschmerzen), Fieber (einschliesslich Schüttelfrost), grippeähnliche Symptome (14,7%), (einschliesslich Nasopharyngitis, pharyngolarngale Schmerzen, oropharyngale Bläschenbildung, Engegefühl in der Kehle)
Sehr häufig
Müdigkeit, Asthenie (einschliesslich Muskelschwäche)
Häufig
Schmerzen an der Injektionsstelle
Gelegentlich
Informationen über die Virussicherheit und über weitere Einzelheiten zu schwerwiegenden Unerwünschten Wirkungen und Risikofaktoren: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Privigen an pädiatrischen Patienten unterschied sich die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen nicht von denen erwachsener Patienten. In Berichten seit der Markteinführung wird beobachtet, dass der Anteil an auftretenden Hämolysefällen im Vergleich zu allen Fallberichten bei Kindern etwas höher als bei Erwachsenen ist. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Einzelheiten zu Risikofaktoren und Überwachungsempfehlungen.
Überdosierung
Eine Überdosierung kann zu einer Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen, insbesondere bei Risikopatienten, einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit Herz- oder Nierenbeeinträchtigung
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J06BA02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobuline, Immunglobulin vom Menschen zur intravenösen Verabreichung.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Herstellprozess für Privigen beinhaltet folgende Schritte: Fällung der IgG Fraktion aus Plasma durch Ethanol gefolgt von einer Oktansäure Fraktionierung und pH4-Inkubation. Die weiteren Reinigungsschritte umfassen eine Tiefenfiltration, Chromatographie, Immuno-Affinitäts-Chromatographie zur spezifischen Abreicherung von anti-Blutgruppe-A und -B Antikörpern (Isoagglutininen) und einen Filtrationsschritt, der Partikel bis zu einer Grösse von 20 nm abtrennen kann.
Privigen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum von funktionell intakten Antikörpern gegen infektiöse Erreger. Sowohl die Fc als auch die Fab Funktionen der IgG Moleküle sind erhalten. Die Fähigkeit der Fab Teile, Antigene zu binden, wurde mit biochemischen und biologischen Methoden nachgewiesen. Die Fc Funktion wurde anhand der Komplementaktivierung und anhand der Fc-Rezeptor vermittelten Leukozyten-Aktivierung getestet. Die Hemmung von Immunkomplex induzierter Komplementaktivierung („Scavenging“, eine entzündungshemmende Funktion von IVIgs) bleibt in Privigen erhalten. Privigen führt nicht zu einer unspezifischen Aktivierung des Komplementsystems oder von Präkallikrein.
Privigen enthält Immunglobulin G Antikörper, die in der Durchschnittsbevölkerung vorhanden sind. Es wird aus Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die IgG-Subklassenverteilung entspricht etwa der des unverarbeiteten humanen Plasmas.
Gemäss Ph. Eur. darf der anti-A Isoagglutinin Titer in intravenösen Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen. Der Privigen Isoagglutinin Titer für anti-A liegt bei 1:8 und für anti-B bei 1:4 (Median von 149 Chargen, gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test gemäss Ph. Eur.).
Ausreichende Privigen Dosen können bei niedrigen IgG-Spiegeln Normalwerte wiederherstellen.
Der Wirkungsmechanismus bei anderen Anwendungsgebieten als der Substitutionstherapie ist noch nicht vollständig erforscht, schliesst jedoch immunmodulatorische Wirkungen ein.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Privigen wurden in 6 prospektiven, offenen, einarmigen Multizenterstudien untersucht, die in Europa (ITP, PID und CIDP Studien), den USA (PID Studie) und multinational (CIDP Studie) durchgeführt wurden. Weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten wurden in einer prospektiven, offenen, einarmigen, multizentrischen Extension Studie mit PID-Patienten in den USA erhoben.
Primäre Immunmangelkrankheiten (PID)
In der Hauptstudie erhielten 80 Patienten zwischen 3 und 69 Jahren mit primärer Immunmangelkrankheit maximal ein Jahr lang alle 3 bis 4 Wochen eine Privigen Infusion mit einer medianen Dosierung zwischen 200 und 888 mg/kg KG. Dadurch wurden über die gesamte Behandlungsdauer hinweg konstante IgG Talspiegel mit durchschnittlichen Konzentrationen von 8.84 g/l bis 10.27 g/l erzielt. Die Rate der akuten, schwerwiegenden bakteriellen Infektionen (aSBI) betrug 0.08 pro Patient pro Jahr (das obere 97.5%-ige Konfidenzintervall betrug 0.182).
In der PID-Extension Studie mit insgesamt 55 Patienten (davon 45 bereits in der Hauptstudie behandelt und 10 neu aufgenommen) wurden Privigen-Dosen wie in der Hauptstudie verabreicht. Die Ergebnisse der Hauptstudie wurden bestätigt für die durchschnittlichen IgG Talspiegel (9.31 g/l bis 11.15 g/l) sowie die Rate der aSBI (0.018 pro Patient pro Jahr mit einem oberen 97.5%-igen Konfidenzintervall von 0.098).
Primäre Immunthrombozytopenie (ITP)
An der ITP-Studie nahmen 57 Patienten mit chronischer ITP im Alter zwischen 15 und 69 Jahren teil. Zu Beginn lag ihre Thrombozytenzahl bei 20× 109/l. Nach Verabreichung von Privigen in einer Dosierung von 1 g/kg KG an zwei aufeinander folgenden Tagen stieg bei 80.7% der Patienten die Thrombozytenzahl innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Infusion auf mindestens 50× 109/l an. Bei 43% der Patienten wurde dieser Anstieg bereits nach einem Tag vor der zweiten Infusion erreicht. Die mittlere Zeit bis zur Erreichung dieser Thrombozytenzahl betrug 2.5 Tage. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, verblieb die Thrombozytenzahl für eine mittlere Dauer von 15.4 Tagen auf einem Wert von ≥50× 109/l.
In der zweiten ITP-Studie wurden 57 Patienten mit ITP (initiale Thrombozytenzahl (Base-Line Wert) von ≤30× 109/l) im Alter von 18 bis 65 Jahren mit einer Privigen Dosis von 1 g/kg KG behandelt. Am dritten Tag der Behandlung konnten Patienten eine zweite Dosis von 1 g/kg KG erhalten. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter dem Wert von <50× 109/l am Tag 3 war diese Dosis jedoch obligatorisch.
Bei 42 Patienten (74%) stieg die Thrombozytenzahl innerhalb von 6 Tagen mindestens einmal auf den Wert von ≥50× 109/l nach der ersten Infusion.
Die zweite Dosis bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von ≥50× 109/l nach der ersten Infusion hatte einen relevanten Zusatznutzen in Form von höherer, maximal erreichter Thrombozytenzahl (Median von 261.5× 109/l [Range: 130–738× 109/l]) und länger anhaltendem Anstieg der Thrombozytenzahl (Median von 14.0 Tagen [Range: 8–28 Tage]) im Vergleich zur einmalig verabreichten Infusion (Median der maximal erreichten Thrombozytenzahl von 171.0× 109/l [Range: 22–516× 109/l] mit medianer Anstiegsdauer von 13.0 Tagen [Range: 3–30 Tage]).
Nach der obligatorischen zweiten Dosis bei Patienten mit der Thrombozytenzahl von <50× 109/l nach der ersten Dosis zeigten 30% der Patienten eine Blutplättchenantwort von ≥50× 109/l.
Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
In der ersten CIDP Studie, der multizentrischen, offenen Studie PRIMA (Privigen impact on mobility and anatomy study) wurden 28 Patienten mit CIDP (13 Patienten mit vorausgehender IVIg Behandlung und 15 Patienten ohne IVIg-Vorbehandlung mit vor mindestens 2 Monaten neu diagnostizierter CIDP oder mit IVIG Behandlungsunterbrechung für mindestens 1 Jahr und fortgeschrittener Krankheitsverschlechterung in den 2 Monaten vor Studieneinschluss) mit Initialdosen von 2 g/kg KG verteilt auf 2-5 Tage behandelt. Anschliessend folgten 6 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG verteilt über 1-2 Tage alle 3 Wochen.
Bei zuvor behandelten Patienten wurde IVIg vor der Behandlung mit Privigen abgesetzt, bis eine Verschlechterung der klinischen Symptome anhand der INCAT Skala (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) bestätigt wurde. Auf dieser 10-Punkte INCAT-Skala wurde bei 17/28 Patienten (60.7%, 95%-Konfidenzintervall 42.41, 76.4) zwischen der Baseline und der 25. Behandlungswoche eine klinisch relevante Verbesserung um mindestens 1 Punkt beobachtet. Neun Patienten sprachen bereits nach Verabreichung der Angangsdosis auf die Therapie in der Behandlungswoche 4 an und 16 bis Behandlungswoche 10.
In einer zweiten klinischen Studie, einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten PATH-Studie, wurden 207 Patienten mit CIDP mit Privigen behandelt (Vor-Randomisierungsphase). Hierzu wurde vorab bei allen 207 Patienten mit einer vorangehenden IVIg-Therapie von mindestens 8 Wochen vor einem Screening eine IVIg-Abhängigkeit durch klinisch evidente Verschlechterung der Symptome in der bis zu 12-wöchigen IVIg-Absetzphase bestätigt. Anschliessend erhielten alle Patienten eine Initialdosis von 2 g/kg KG Privigen, gefolgt von bis zu 4 Erhaltungsdosen von 1 g/kg KG Privigen alle 3 Wochen über einen gesamten Zeitraum von bis zu 13 Wochen.
Eine klinische Verbesserung der CIDP Symptome wurde bei 91% der Patienten (188 Patienten) bis zur Woche 13 bei mindestens einem der nachfolgenden Kriterien beobachtet: Rückgang um ≥1 Punkt auf der bereinigten INCAT-Skalaein um ≥4 Punkte höherer «Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale» (I-RODS)-Wert, eine durchschnittliche Zunahme der Griffkraft um ≥8 kPa oder ein Anstieg im Medical Research Council (MRC)-Summenscore um ≥3 Punkte. Insgesamt kam es bei 91% der Patienten (188 Patienten) bis Woche 13 zu einer Verbesserung bei mindestens einem der oben genannten Kriterien.
Gemäss der bereinigten INCAT-Skala betrug die Ansprechrate bis Woche 13 72,9% (151 von 207 Patienten). Dabei sprachen 149 Patienten bereits bis Woche 10 auf die Privigen-Behandlung an. Insgesamt erreichten 43 der 207 Patienten einen gemäss der bereinigter INCAT Skala besseren klinischen CIDP-Status als zu Studienbeginn.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil in der PRIMA- und der PATH-Studie bei CIDP-Patienten war insgesamt vergleichbar. Die gemäss der bereinigten INCAT-Skala ermittelte mittlere Verbesserung der CIDP-Symptome bei Patienten zum Ende der Behandlung betrug 1.4 Punkte in der bei angepasstem INCAT Skala in der PRIMA- (1.8 Punkte bei IVIg-vorbehandelten Patienten) und 1.2 Punkte in der PATH-Studie im Vergleich zum Beginn der Behandlung. Die sekundären Endpunkte (I-Rods, Griffkraft und MRC) unterstützten die Befunde der primären Wirksamkeitsmessung.
Pharmakokinetik
Normales Immunglobulin vom Menschen ist in der Blutbahn des Empfängers nach intravenöser Verabreichung unmittelbar und vollständig bioverfügbar. Es wird zwischen dem Plasma und der extravaskulären Flüssigkeit relativ rasch verteilt. Nach ca. 3 bis 5 Tagen ist das Gleichgewicht zwischen intra- und extravaskulärem Kompartiment erreicht.
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut. Die Halbwertszeit kann sich von Patient zu Patient ändern.
Die pharmakokinetischen Parameter von Privigen wurden in den beiden klinischen Studien bei Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit bestimmt (vgl. Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»). 25 Patienten (zwischen 13 und 69 Jahren) in der Hauptstudie und 13 Patienten (zwischen 9 und 59 Jahren) in der Extension Studie beteiligten sich an den pharmakokinetischen Untersuchungen (vgl. die folgende Tabelle).
Pharmakokinetische Parameter von Privigen bei Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit
Parameter
Hauptstudie (N=25)Median (Bereich)
Extension Studie (N=13)Median (Bereich)
Cmax (Höchstwert) in g/l
23.4 (10.4-34.6)
26.3 (20.9-32.9)
Cmin (Talspiegel) in g/l
10.2 (5.8-14.7)
9.75 (5.72-18.01)
t½ (Halbwertszeit) in Tagen
36.6 (20.6-96.6)
31.1 (14.6-43.6)
Die Halbwertszeit bei Patienten mit primärer Immunmangelkrankheit betrug in der Hauptstudie 36.6 Tage und in der Extension Studie 31.1 Tage.
Präklinische Daten
Die Sicherheit von Privigen ist in mehreren präklinischen Studien untersucht worden. Dabei wurde besonderes Gewicht auf die Untersuchung des Hilfsstoffes L-Prolin gelegt. L-Prolin ist eine physiologische nicht-essentielle Aminosäure. Studien an Ratten mit täglichen L-Prolin Dosen von 1450 mg/kg KG ergaben keine Hinweise auf Teratogenität oder Embryotoxizität. Genotoxizitätsstudien mit L-Prolin waren ohne pathologische Befunde.
Einige publizierte Studien zur Hyperprolinämie ergaben ein mögliches Risiko bei Langzeitanwendung von hohen, täglichen L-Prolin Dosen hinsichtlich der Hirnentwicklung bei sehr jungen Ratten. In vergleichbaren Studien zur klinischen Anwendung von Privigen wurden jedoch keine solchen Nebenwirkungen festgestellt. Weitere sicherheitspharmakologische Studien mit L-Prolin an adulten und juvenilen Ratten ergaben keine Hinweise auf Verhaltensstörungen.
Immunglobuline sind natürliche Bestandteile des menschlichen Körpers. Bei Tieren ist die Prüfung der akuten und chronischen, sowie der embryo-fötalen Toxizität von Immunglobulinen auf Grund der Wechselwirkungen der Immunglobuline heterogener Spezies und der Induktion von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht aussagekräftig. In lokalen Toleranzstudien an Kaninchen mit intravenöser, paravenöser, intra-arterieller und subkutaner Applikation war Privigen gut verträglich.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Medikament darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, auch nicht mit physiologischer Kochsalzlösung. Ausgenommen davon ist das Verdünnen mit 5%-iger Glukoselösung.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Nach Infusion von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg der verschiedenen passiv übertragenen Antikörper im Patientenblut zu falsch positiven serologischen Testergebnissen führen.
Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, zum Beispiel A, B und D, kann einige serologische Tests auf Erythrozyten-Alloantikörper (z.B. den Coombs-Test), die Retikulozytenzählung und den Haptoglobin-Test verfälschen.
Interaktionen mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen vgl. Kapitel «Interaktionen».
Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
Privigen ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Die Flasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Haltbarkeit nach Anbruch der Packung:
Privigen ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, sollte Privigen baldmöglichst nach Öffnen der Durchstechflasche verbraucht/zur Infusion verwendet werden.
Hinweise für die Handhabung
Privigen ist eine gebrauchsfertige Lösung. Das Produkt sollte vor der Applikation Raum- oder Körpertemperatur aufweisen. Für die Verabreichung ist ein handelsübliches Infusionsbesteck mit integriertem Filter zu verwenden. Der Flaschenstopfen muss immer im markierten Zentrum durchstochen werden. Bei Bedarf kann Privigen unter aseptischen Bedingungen mit 5%-iger Glukoselösung verdünnt werden. Privigen darf nicht mit physiologischer Kochsalzlösung gemischt werden. Das Nachspülen der Infusionsschläuche mit physiologischer Kochsalzlösung ist hingegen erlaubt.
Die Lösung muss klar oder leicht opaleszent sein. Lösungen, die Trübungen oder einen Niederschlag aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind gemäss den lokalen Vorgaben zu entsorgen.
Zulassungsnummer
58314 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
CSL Behring AG, Bern.
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