部份中文抗血友病因子[重组],聚乙二醇糖基化处方资料（仅供参考）
英文名：turoctocog alfa pegol
商品名：Esperoct injection
中文名：抗血友病因子(重组）,聚乙二醇糖基化粉末和注射剂
生产商：诺和诺德
药品简介
A型血友病新药！长效凝血因子VIII产品Esperoct获欧盟批准，用于青少年及成人患者
2019年06月21日，欧盟委员会（EC）已批准Esperoct（turoctocog alfa pegol，N8-GP），用于A型血友病青少年（≥12岁）及成人患者：常规预防性治疗降低出血发作频率、按需治疗控制出血发作、围手术期出血管理。
Esperoct是一种半衰期延长的凝血因子VIII产品，用于A型血友病患者治疗。与标准半衰期因子VIII产品相比，Esperoct在成人/青少年患者中的半衰期延长1.6倍，在儿童患者中的半衰期延长1.9倍。
作用机理
Turoctocog alfa pegol是一种纯化的重组人凝血因子VIII（rFVIII）产品，其蛋白偶联有40kDa的聚乙二醇（PEG）。PEG在rFVIII（turoctocog alfa）的截短B结构域中连接至O-连接的聚糖。turoctocog alpegol的作用机理是基于对A型血友病患者中缺乏或不存在的VIII因子的替代。
当Turoctocog alfa聚乙二醇在损伤位点被凝血酶激活时，含有PEG部分和A3区域的B结构域被切割掉，从而产生了与天然因子VIIIa结构相似的活化重组因子VIII（rFVIIIa）。
VIII因子/von Willebrand因子复合物由两个具有不同生理功能的分子（VIII因子和von Willebrand因子）组成。当注射到血友病患者中时，因子VIII在患者的血液循环中与von Willebrand因子结合。活化的因子VIII充当活化的因子IX的辅助因子，从而加速了因子X向活化的因子X的转化。活化的因子X将凝血酶原转化为凝血酶。然后凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，可以形成凝块。血友病A是一种性相关的遗传性凝血疾病，由于因子VIII：C的水平降低，导致自发性或由于意外或外科创伤而大量渗入关节，肌肉或内部器官。通过因子VIII替代疗法，因子VIII的血浆水平增加，从而能够暂时纠正因子缺乏症并纠正出血倾向。
适应症
12岁及以上A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏症）患者的治疗和出血的预防。
用法与用量
替代疗法的剂量，给药间隔和持续时间取决于VIII因子缺乏症的严重程度，出血的位置和程度，目标VIII因子靶向活性水平和患者的临床状况。施用的因子VIII的单位数以国际单位（IU）表示，与国际卫生组织针对因子VIII产品的当前WHO浓缩标准有关。血浆中因子的活性以百分数（相对于正常人血浆水平）或国际单位/dL（相对于目前血浆中factor因子的国际标准）表示。
一个国际单位（IU）的VIII因子活性相当于一毫升人血浆中VIII因子的量。
按需治疗和出血发作的治疗
VIII因子所需剂量的计算基于以下经验发现：每千克体重1国际单位（IU）VIII因子可使血浆VIII因子活性提高2IU/dL。
使用以下公式确定所需剂量：
所需单位（IU）=体重（kg）x所需的VIII因子升高（％）（IU/dL）x0.5（IU/kg/IU/dL）。
给药量和给药频率应始终视具体病例的临床有效性而定。
提供了按需治疗和出血发作的剂量指导。血浆VIII因子的活性水平应保持在或高于所述血浆水平（单位为IU/dL或正常值的％）。对于出血的治疗，最大单剂量的Esperoct为75IU/kg，最大总剂量为200IU/kg/24小时。
Esperoct治疗出血发作的指南
出血程度          所需的VIII因子水平   给药频率（小时） 治疗时间
                 （IU/dL或正常百分比）
轻度                   20-40             2-24         直到出血消失
早期出血，轻度肌
肉出血或轻度口腔
出血。
中等
更广泛的出血，肌       30-60            12-24         直到出血消失
肉出血，血肿。
严重或危及生命的出血  60-100            8-24          直到出血消失
a使用以下公式确定所需剂量：
所需单位（IU）=体重（kg）x所需的VIII因子升高（％）（IU/dL）x0.5（IU/kg/IU/dL）。
围手术期管理
手术的剂量水平和给药间隔取决于手术程序和当地实践。 Esperoct的最大单剂量为75IU/kg，最大总剂量为200IU/kg/24小时。
剂量的频率和疗程应始终根据个人的临床反应进行单独调整。
表2列出了围手术期管理中Esperoct剂量的一般建议。应考虑将因子VIII的活性维持在目标范围或以上。
围手术期用Esperoct剂量指南
手术程序类型    所需的VIII因子水平    给药频率（小时）     治疗时间
                （％）（IU/dL）a
小手术              30-60             手术前一小时内      每24小时单剂或重复注
包括拔牙                            必要时在24小时后重复  射至少1天，直到达到治愈
大手术              80-100        手术前一小时内达到目标  必要时每8至24小时重复注
                 （手术前后）      范围内的VIII因子活性   射一次，直到伤口充分愈合。
                                每8至24小时重复一次，以将 考虑再继续治疗7天，以使VIII
                                VIII因子的活性维持在目    因子活性维持在30％至60％（IU/dL）
                                标范围内
A使用以下公式确定所需剂量：
所需单位（IU）=体重（kg）x所需VIII因子升高值（％）（IU/dL）x0.5（IU/kg/IU/dL）。
预防
推荐剂量为每4天每公斤体重50IUEsperoct。
可以根据达到的VIII因子水平和个体出血趋势考虑调整剂量和给药间隔。
小儿人口
青少年（12岁及以上）的剂量与成人相同。
在12岁以下的儿童中，长期安全性尚未建立。
给药方法
Esperoct用于静脉使用。
用4 mL所提供的溶剂（氯化钠9mg/mL（0.9％）注射液）复溶粉剂后，应通过静脉注射（大约2分钟）来注射Esperoct。
有关给药前重新配制药物的说明。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
对仓鼠蛋白的已知过敏反应。
保质期
未打开的小瓶（重构前）：
存放在冰箱（2°C – 8°C）中时为30个月。
在保质期内，产品可以保存：
•在室温下（≤30°C）连续不超过12个月
•高于室温（> 30°C到40°C），且持续时间不超过3个月
将产品存放在冰箱外后，不得将产品退回冰箱存放。
记录冰箱外部存放的开始时间以及纸箱上所提供空间的存放温度。
重建后
在使用中具有化学和物理稳定性：
•存放在冰箱（2°C-8°C）中的时间为24小时或
•≤30°C或4小时
•在摄氏30度至40度之间1小时，仅在产品在复原前的室温（摄氏30度以下，最高40度）下存储超过3个月时。
从微生物学的角度看，该产品在重构后应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用时间和使用条件应由用户自行承担，并且通常不建议其使用时间超过上述规定，除非在受控且经过验证的无菌条件下进行了复原。
重新配制的溶液应储存在小瓶中。
特殊的储存注意事项
存放在冰箱（2°C-8°C）中。不要冻结。
存放在原始包装中，以避光。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11590/smpc
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Esperoct Trockensub 500IE c Solv.1Stk
Esperoct®
Novo Nordisk Pharma AG
Zusammensetzung
Pulver:
Wirkstoff: turoctocog alfa pegol (humaner Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), pegyliert).
Hilfsstoffe:
Pulver:
Nartrii chloridum, L-Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80, L‑Methioninum, Calcii chlordium dihydrium, Narium hydroxium (zur pH‑Einstellung), Acidum hydrochloricum (zur pH-Einstellung).
Lösungsmittel: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
Turoctocog alfa pegol (rekombinanter humaner Faktor VIII), wird mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt, kovalent mit einem 40 kDa Polyethylenglykol (PEG) konjugiert.
Hilfsstoff mit bekannter Wirkung
Mehr als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 500 IE, 1000 IE, 1500 IE, 2000 IE oder 3000 IE turoctocog alfa pegol.
Nach Rekonstitution der Lösung enthält 1 ml Esperoct jeweils ca. 125 IE, 250 IE, 375 IE, 500 IE oder 750 IE turoctocog alfa pegol.
Das Pulver ist weiss bis weissgrau.
Das Lösungsmittel ist klar und farblos.
Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von Esperoct beträgt im Mittel 9500 IE/mg Protein.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).
Esperoct enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie erfahrenen Arztes initiiert werden.
Aufzeichnung der Chargennummer
Es wird sehr empfohlen, bei jeder Verabreichung von Esperoct an einen Patienten den Namen sowie die Chargennummer des Präparates aufzuzeichnen, um eine Verbindung zwischen dem jeweiligen Patienten und der Charge des entsprechenden Arzneimittels aufrechtzuerhalten.
Zuvor unbehandelte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esperoct bei zuvor unbehandelten wurden noch nicht nachgewiesen.
Behandlungsüberwachung
Während des Behandlungsverlaufs wird für die Anpassung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct, eine angemessene Kontrolle der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Einzelne Patienten können unterschiedlich auf Faktor VIII ansprechen, wodurch es zu unterschiedlichen Halbwertszeiten und inkrementeller Recovery kommen kann. Insbesondere bei grossen chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mit Faktor VIII mit Hilfe der Messung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich.
Die Faktor VIII Aktivität von Esperoct kann zuverlässig mit konventionellen Faktor VIII Assays wie Einstufen Gerinnungstest und chromogenen Test gemessen werden.
Bei der Verwendung des einstufigen Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität sollten einige Silika basierte Reagenzien nicht verwendet werden (z.B. APTT-SP, STA-PTT, Triniclot), da diese zu einer Unterschätzung führen können. Dies ist besonders wichtig, wenn das Labor gewechselt wird oder die im Rahmen des Tests verwendeten Reagenzien geändert werden.
Dosierung
Die Dosierung, das Verabreichungsintervall und die Dauer der Substitutionsbehandlung hängen von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels, dem Ort des Auftretens und der Stärke der Blutung, dem anvisierten Faktor-VIII-Aktivitätsniveau sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab. Die Menge des Faktors VIII wird in internationalen Einheiten (IE) angegeben entsprechend dem aktuellen WHO-Konzentratstandard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen humanen Plasma) oder in internationalen Einheiten pro dl (relativ zum internationalen Standard für den Faktor VIII im Plasma) angegeben.
Behandlung nach Bedarf und Behandlung von Blutungsepisoden
Die Berechnung der erforderlichen Menge an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 internationale Einheit(IE) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 IE/dl erhöht.
Die erforderliche Dosis wird anhand der folgenden Formel bestimmt:
Erforderliche Einheiten (IE) = Körpergewicht (in kg)×gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in %)(IE/dl)×0,5 (IE/kg pro IE/dl)
Die Patienten können sich hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Reaktion(z.B. Halbwertszeit, In-vivo-Recovery) und des klinischen Ansprechens unterscheiden. Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung von Esperoct sollten auf dem individuellen klinischen Ansprechen basieren.
Richtwerte für die Dosierung von Esperoct bei der Behandlung nach Bedarf und der Behandlung von Blutungsepisoden finden Sie in der Tabelle 1. Achten Sie auf die Aufrechterhaltung der Faktor-VIII-Aktivität entsprechend oder über den angegebenen Plasmaspiegeln (in IE/dl oder in % der Norm). Die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung müssen in jedem Einzelfall angepasst werden, um eine optimale klinische Wirksamkeit zu erzielen.
Präklinische Daten
Esperoct wurde in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung immundefizienten Ratten gegeben (50 – 1200 IE/kg/4 Tage für 52 Wochen). Behandlungsbedingte histopathologische Veränderungen oder unerwünschte Befunde traten nicht auf. PEG konnte im Hirngewebe (inkl. Plexus choroideus) mittels einer PEG-spezifischen immunhistochemischen Färbung nicht festgestellt werden.
Es wurden keine Effekte auf sicherheitspharmakologische Endpunkte (kardiovaskuläre, renale, respiratorische und zentrale Funktionen) in männlichen Javaneraffen beobachtet, welche bis zu 2500 IE/kg/3 Tage Esperoct verabreicht bekamen.
Langzeitstudien an Tieren, die das karzinogene Potenzial von Esperoct bestimmen sollten, sowie Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Esperoct auf Genotoxizität, Fertilität, Entwicklung oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Eine Überprüfung des karzinogenen Potenzials von Esperoct wurde durchgeführt, wobei kein karzinogenes Risiko festgestellt wurde.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Mangels Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche (vor der Rekonstitution):
Haltbarkeit: 30 Monate, wenn im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert. Während der Haltbarkeitsfrist kann das Präparat aufbewahrt werden:
bei Raumtemperatur (≤30 °C) nicht länger als 12 Monate
oder
oberhalb Raumtemperatur (>30 °C–40 °C) nicht länger als 3 Monate.
Sobald das Präparat ausserhalb des Kühlschrankes gelagert wurde , darf es nicht wieder in diesen zur Lagerung zurückgelegt werden.
Vermerken Sie bitte den Beginn der Aufbewahrung und die Lagerungstemperatur ausserhalb des Kühlschrankes an der auf dem Karton vorgesehenen Stelle.
Die Durchstechflasche muss zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung gelagert werden.
Nach der Rekonstitution
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel nach der Rekonstitution unverzüglich aufgebraucht werden.
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde gezeigt für:
24 Stunden gelagert in einem Kühlschrank ((2 – 8 °C) oder
4 Stunden gelagert bei ≤30 °C oder
2 Stunden gelagert zwischen >30 °C und 40 °C für Produkte, die vor der Rekonstitution nicht länger als 3 Monate oberhalb von Raumtemperatur (>30 °C – 40 °C) gelagert wurden
Wird das Produkt nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Es wird empfohlen, das rekonstituierte Präparat nicht länger wie oben angegeben zu lagern und anzuwenden, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen stattgefunden.
Das rekonstituierte Präparat muss in der Durchstechflasche aufbewahrt werden.
Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 – 8 °C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung lagern, um vor Licht zu schützen.
Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder bis 40 °C und zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe unter «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Esperoct ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach der Rekonstitution erscheint die Lösung als eine klare und farblose Lösung, die frei von sichtbaren Partikeln ist. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell hinsichtlich Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die Lösung sollte klar und farblos sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.
Instruktionen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung, siehe Packungsbeilage.
Die Verabreichungsrate von ca. 2 Minuten sollte anhand des Befindens des Patienten abgestimmt werden.
Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Packung von Esperoct enthalten.
Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise.
Entsorgung
Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.
Entsorgen Sie das nicht verwendete Präparat sowie andere Abfallmaterialien gemäss den lokalen Anforderungen.
Zulassungsnummer
67156 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Novo Nordisk Pharma AG, Zürich
Herstellerin
Novo Nordisk A/S, DK-2880 Bagsvaerd
Stand der Information
Februar 2020
Beschreibung
Jede Packung Esperoct 500 – 3000 IE Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung enthält:
1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und einem Gummistopfen aus Chlorobutyl sowie einer Schnappkappe aus Aluminium und Kunststoff [B]
1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution
1 Fertigspritze mit 4 ml Lösungsmittel und Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Spitzenkappe mit einem Stopfen (Bromobutyl) Luer-Lock (Polycarbonat) und eine Plastikhülse (Polypropylen)
1 Kolbenstange (Polypropylen)
Gummistopfen, Spitzenkappe mit einem Stopfen und Gummikolben wurden nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt.