部份中文抗血友病因子[重组]聚乙二醇化处方资料（仅供参考）
英文名：Antihemophilic Factor(Recombinant),PEG ylated
商品名：Adynovi Injektionslösung
中文名：抗血友病因子[重组] 聚乙二醇化粉末/注射溶液
生产商：武田制药
药品简介
2017年11月15日，新药Adynovi（抗血友病因子[重组]，聚乙二醇化）已被欧盟批准上市，用于12岁及以上的罕见性出血性疾病（A型血友病）患者的按需和预防性使用。
血友病是一种遗传性疾病，病人先天缺乏凝血因子，其中A型血友病患者的凝血因子VIII基因存在缺陷，导致凝血功能障碍（但并非血小板数量不足），不易止血，且绝大部分患者为男性。
Adynovi是一种长效重组凝血因子VIII制剂，旨在为患有该病的幼儿、青少年和成人患者提供出血后的保护，并且能够在手术中使用。作为一种长效药物，聚乙二醇（PEG）被连接到重组凝血因子VIII的分子主体上，以延长该药物在血液中的半衰期，因此可能比未修饰的抗血友病凝血因子（如该药物的前体Advate）具有更少的注射频率，以减少出血频率。
药理作用
VIII因子/von Willebrand因子复合物由两个具有不同生理功能的分子（VIII因子和von Willebrand因子）组成。当注入血友病患者时，因子VIII与患者血液循环中的von Willebrand因子结合。活化的因子VIII充当活化的因子IX的辅助因子，从而加速了因子X向活化的因子X的转化。活化的因子X将凝血酶原转化为凝血酶。然后凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，可以形成凝块。血友病A是一种X染色体连锁的遗传性凝血疾病，由于凝血因子VIII：C的水平降低，导致自发性或由于意外或外科创伤而大量渗入关节，肌肉或内部器官。通过替代疗法，因子VIII的血浆水平增加，从而能够暂时纠正因子缺乏症并纠正出血倾向。
Rurioctocog alfa pegol是具有延长的半衰期的聚乙二醇化重组人因子VIII。Rurioctocog alfa聚乙二醇是由2,332个氨基酸组成的octocog alfa与聚乙二醇（PEG）试剂（MW 20kDa）的共价缀合物。rurioctocog alpegol的治疗活性源自八角藻α，它是通过重组DNA技术从中国仓鼠卵巢细胞系产生的。然后将Octocog alfa与PEG试剂共价缀合。 PEG部分与octocog alfa共轭以增加血浆半衰期。
适应症
12岁及以上A型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏症）患者的治疗和出血的预防。
先前未治疗的患者
尚未确定ADYNOVI在先前未经治疗的患者中的安全性和有效性。无可用数据。
治疗监测
在治疗过程中，建议适当确定因子VIII的水平，以指导给药剂量和重复输注的频率。个别患者对VIII因子的反应可能有所不同，显示出不同的半衰期和恢复率。体重不足或超重的患者可能需要根据体重调整剂量。特别是在进行重大外科手术时，通过凝血分析（血浆凝血因子VIII活性）精确监测替代疗法是必不可少的。
用法与用量
替代疗法的剂量和持续时间取决于VIII因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。
施用的因子的单位数以国际单位（IU）表示，与国际卫生组织针对factor因子产品的当前浓缩标准有关。血浆中的VIII因子活性以百分比（相对于正常人血浆）表示，或以国际单位（相对于血浆中VIII因子的国际标准）表示。
一个国际单位（IU）的VIII因子活性相当于一毫升正常人血浆中VIII因子的量。
按需治疗
VIII因子所需剂量的计算基于以下经验发现：每千克体重1 IU VIII因子可使血浆VIII因子活性提高2IU/dl。使用以下公式确定所需剂量：
所需的国际单位（IU）=体重（kg）x所需的VIII因子升高（％）x0.5
给药量和给药频率应始终视具体病例的临床有效性而定。
在以下出血事件的情况下，凝血因子VIII的活性不应低于相应时期内给定的血浆活性水平（以正常或IU/dl的百分比表示）。
保质期
未打开的小瓶
2年。
打开之前，产品可能会在室温（最高30°C）下保存长达3个月的时间。室温下3个月的储存结束应记录在产品纸箱上。该日期不得超过外包装箱上最初提到的日期。在此期间结束后，不得将产品放回冰箱，而应使用或丢弃。
重建后
在不超过30°C的温度下已证明3个小时的化学和物理使用稳定性。从微生物学的角度来看，除非采用重构方法排除了微生物污染的风险，否则应立即使用该产品。如果不立即使用，则用户应负责使用中的存储时间和条件。请勿冷藏。
特殊的储存注意事项
冷藏保存（2°至8°C）。
不要冻结。
带有BAXJECT II Hi-Flow设备的ADYNOVI：将样品瓶放在外包装箱中，以避光。
BAXJECT III系统中的ADYNOVI：将密封的泡罩保持在外纸箱中，以避光。
有关药品复溶后的储存条件。
容器的性质和内容
I型玻璃小瓶，用氯丁基橡胶塞封闭，其中装有250IU，500IU，1000IU或2000 IU粉末。
I型玻璃小瓶，用氯丁基橡胶塞封闭，其中装有5毫升的注射用水。
提供以下配置之一的药用产品：
-带有BAXJECT II Hi-Flow装置的ADYNOVI：每个包装均包含一个粉末瓶，一个溶剂瓶和一个复原装置（BAXJECT II Hi-Flow）。
-BAXJECT III系统中的ADYNOVI：每个包装在密封的泡罩中包含一个现成可用的BAXJECT III系统，粉末小瓶和溶剂小瓶已预先组装好了。
处置和其他处置的特殊预防措施
给药前应目视检查重构后的药品是否有颗粒物质和变色。溶液应为透明或微乳白色。不应使用浑浊或有沉淀的溶液。
复溶后，溶液的pH为6.7至7.3。重量克分子渗透压浓度≥380 mOsmol/kg。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/11623/smpc
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Adynovi 250IE, Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Takeda Pharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Rurioctocog alfa pegolum(Factor VIII coagulationis humanus(ADNr)).Der Ausgangsstoff, rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, wird in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
Hilfsstoffe: Trometamolum, Calcii chloridum dihydricum, Mannitolum, Natrii chloridum, Trehalosum dihydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, Antiox.: L-Glutathionum 0.4 mg
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (intravenös).
ADYNOVI 250
Das Lyophilisat enthält nominell: 250I.E./Durchstechflasche
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2ml bzw.5ml
ADYNOVI 500
Das Lyophilisat enthält nominell: 500I.E./Durchstechflasche
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw.5ml
ADYNOVI 1000
Das Lyophilisat enthält nominell: 1000I.E./Durchstechflasche
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw.5ml
ADYNOVI 2000
Das Lyophilisat enthält nominell:  2000I.E./Durchstechflasche
Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia  5ml
Nach Auflösen im mitgelieferten 2 ml Lösungsmittel enthalten ADYNOVI 250, 500 und 1000 respektiv nominell 125, 250 und 500 I.E./ml.
Nach Auflösen im mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthalten ADYNOVI 250, 500, 1000 und 2000 respektiv nominell 50, 100, 200 und 400 I.E./ml.
Die Aktivität(IE)wird durch den Einstufen-Gerinnungstest bestimmt. Eine Feldstudie hat gezeigt, dass die Plasma Faktor VIII Spiegel entweder unter Verwendung des chromogenen Substrattests oder durch den Einstufen-Gerinnungstest, welche routinemässig in klinischen Labors verwendet werden, überwacht werden kann.  Die spezifische Aktivität von ADYNOVI beträgt ungefähr 2800–8000 IE/mg Protein.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A(angeborener Faktor VIII-Mangel).
ADYNOVI enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Behandlung der Hämophilie vertraut ist.
Dosierung
Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.
Die Zahl der Einheiten des Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Präparate. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.
Eine Internationale Einheit(I.E.)der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem ml normalem menschlichen Plasma.
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E.Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht.
Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten(I.E.)= Körpergewicht(kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg(%)x0,5
Die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen immer entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Präparates im Einzelfall angepasst werden.
Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel(in % der Norm oder in I.E./dl) sinken.
Die folgende Tabelle 1 enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:
Bei schweren  oder lebensbedrohlichen Blutungen ist es besonders wichtig, die Therapie möglichst sorgfältig zu überwachen.
Präklinische Daten
Es wurden keine Studien mit dem Wirkstoff von ADYNOVI durchgeführt um das mutagene oder karzinogene Potential zu beurteilen.Es wurden keine toxikologische Tierstudien zur Reproduktion oder Entwicklung mit ADYNOVI durchgeführt.
Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keine Anzeichen eines thrombogenen Potentials oder von unerwünschten Wirkungen auf die respiratorischen oder kardiovaskulären Funktionen gezeigt. Einzel- und wiederholte Dosierungen zeigten keine Anzeichen von Toxizität von ADYNOVI bei Labortieren(Mäuse, Ratten, Kaninchen und Javaneraffen).
Wiederholte Verabreichung des 20kDa PEG-Teils zeigte keine Anzeichen von Toxizität, bei der höchsten getesteten Dosis von 65mg/kg.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ADYNOVI nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Verabreichungsset verwenden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte. Nach der Rekonstitution nicht kühl stellen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb des aufgedruckten Verfallsdatums darf das Produkt für den ambulanten Einsatz einmalig aus dem Kühlschrank entnommen werden und dann maximal 3 Monate vor Gebrauch unterhalb 30 °C gelagert werden. Nach dem Entnehmen aus dem Kühlschrank darf ADYNOVI nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern ist zu vernichten.
ADYNOVI mit BAXJECT II Gerät: Die Pulverdurchstechflasche im Umkarton vor Licht geschützt aufbewahren.
ADYNOVI mit BAXJECT III System: Den verschlossenen Blister in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die rekonstituierte Lösung sollte einer Sichtprüfung auf Fremdkörper und/oder Verfärbungen unterzogen werden. Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar oder leicht opaleszierend.
Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.
Nach der Rekonstitution ist die Lösung klar, farblos und frei von Fremdkörpern. Sie hat einen pH-Wert zwischen 6,7 und 7,3. Die Osmolalität beträgt ≥380 mOsmol/kg.
ADYNOVI  wird entweder mit einem BAXJECT II Gerät zur Rekonstitution oder mit einem gebrauchsfertigem BAXJECT III System in einem verschlossenen Blister (das Lyophilisat und das Wasser für Injektionszwecke sind vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) geliefert.
Rekonstitution  mit dem BAXJECT II Gerät
Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Gerät zur Rekonstitution verwenden.
1.Achten Sie auf aseptische Arbeitsweise und auf die Verwendung einer flachen Arbeitsfläche während der Rekonstitution.
2.Bringen Sie die Durchstechflasche mit ADYNOVI, sowie die Glasflasche mit dem Lösungsmittel (Aqua ad iniectabilia) auf Raumtemperatur.
3.Schutzkappen von dem Fläschchen mit ADYNOVI und Lösungsmittel entfernen.
4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen und diese vor dem Gebrauch trocknen lassen.
5.Öffnen Sie die Packung des BAXJECT II Gerätes durch Abziehen der Folie, ohne dabei das Innere zu berühren (Fig.A).Nehmen Sie das Gerät nicht aus der Packung.
6.Drehen Sie die Packung um und drücken Sie nach unten, um den klaren Plastikspike vollständig durch den Stopfen der Lösungsmittel-Durchstechflasche zu stechen (Fig. B).
7.Fassen Sie die Verpackung des BAXJECT II Gerätes an den Seiten und ziehen Sie sie vom Gerät herunter (Bild Fig.C).Die blaue Kappe nicht vom BAXJECT II Gerät entfernen. Den freiliegenden lila Plastikspike nicht berühren.
8.Drehen Sie das System so herum, dass die Lösungsmittel-Durchstechflasche nach oben zeigt. Den lila Plastikspike schnell in den ADYNOVI -Durchstechflaschen-Stopfen drücken, in dem man ihn direkt herunter drückt (Fig. D). Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADYNOVI -Durchstechflasche gezogen.
9.Vorsichtig schwenken, bis ADYNOVI komplett gelöst ist. Nach Rekonstitution nicht kühl stellen.
Rekonstitution mit dem BAXJECT III System
Nicht verwenden, falls die Schutzfolie des Blisters nicht vollständig versiegelt ist.
1.Den verschlossenen Blister (enthält Fläschchen mit Lyophilisat und Aqua ad iniectabilia vormontiert mit einem System zur Rekonstitution)auf 15–25 °C bringen.
2.Hände sorgfältig mit Seife und warmen Wasser waschen.
3.Die ADYNOVI Blisterpackung öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird. Das BAXJECT III System aus dem Blister entnehmen.
4.Das ADYNOVI auf eine flache Oberfläche stellen, so dass sich das Lösungsmittelfläschchen oben befindet(Fig. 1).Das Lösungsmittelfläschchen hat einen blauen Streifen. Die blaue Schutzkappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt angewiesen wird.
5.Während Sie mit einer Hand das ADYNOVI im BAXJECT III System halten, drücken Sie mit der anderen Hand fest auf das Lösungsmittelfläschchen, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel in das ADYNOVI Fläschchen hinunterfliesst(Fig.2). Kippen Sie das System nicht um, bis der Transfer abgeschlossen ist.
6.Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken bis ADYNOVI vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstituition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein
Verabreichung
Vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. Die Lösung sollte klar oder farblos sein. Lösungen, die Ablagerungen oder Verfärbungen aufweisen, nicht verwenden.
Das rekonstituierte Produkt muss sofort verwendet werden aber auf keinen Fall später als 3 Stunden nach der Rekonstitution.
1.Entfernen Sie die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II/BAXJECT III Gerät. Schliessen Sie die Spritze an das BAXJECT II/BAXJECT III Gerät an(Fig. E). Ziehen Sie keine Luft auf.
2.Drehen Sie das System einmal herum–die ADYNOVI -Glasflasche ist nun oben. Überführen Sie nun das Faktor-Konzentrat in die Spritze indem sie den Kolben langsam zurückziehen (Fig. F).
3.Nehmen Sie die Spritze ab, setzen Sie eine passende Nadel auf und beginnen Sie mit der intravenösen Injektion. Wenn einem Patienten mehr als eine Durchstechflasche ADYNOVI injiziert werden muss, kann für diese Durchstechflaschen dieselbe Spritze verwendet werden.
Es ist zu beachten, dass der BAXJECT II nur für die Verwendung von einer einzigen Durchstechflasche ADYNOVI und Lösungsmittel vorgesehen ist. Deshalb ist es nötig für eine weitere Rekonstitution und für ein weiteres Aufziehen der Spritze ein zweites BAXJECT II Gerät zu verwenden.
4.ADYNOVI über 5 oder weniger Minuten verabreichen. Die maximale Injektionsrate beträgt 10 ml/min.
Zulassungsnummer
65953 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Stand der Information
Oktober 2017