部份中文传明酸 处方资料（仅供参考）
药品英文名
Tranexamic Acid
药品别名
传明酸 、反式对氨甲基环己烷羧酸、抗血纤溶环酸、凝血酸、止血环酸、血速宁、Acid Transamic、AMCHA、Amikapron、Cyklokapron、Trans-AMCA、Trans-AMCHA
药物剂型
1.片剂：0.125g，0.25g；
2.胶囊：0.25g；
3.注射剂：0.1g(2ml)，0.25g(5ml)，0.2g(2ml)，0.5g(5ml)。
药理作用
血循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶等。正常情况下，血液中抗纤溶活性比纤溶活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成的纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，低剂量时在中性环境中能裂解纤维蛋白(原)的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，引起凝血块溶解而出血。纤溶酶原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位而特异地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶原的吸附率，从而减少纤溶酶的激活程度，减少出血。
本药的化学结构与赖氨酸(1，5-二氨基己酸)相似，也有止血效应。本药在高剂量时尚能直接抑制纤溶酶活力，减少纤溶酶激活补体(C1)的作用，从而防止遗传性血管神经性水肿的发生。其作用较氨甲苯酸强。有报道称，与氨基己酸(氨己酸)相比，本药在组织中有更强及更持久的抗纤溶酶活性，故其止血作用要强6～10倍。但由于本药可导致局部缺血并发症的发生，因此在治疗蛛网膜下腔出血时倾向于使用氨基己酸。
药动学
本药口服后吸收较慢且不完全，吸收率为30%～50%，半衰期为2h，血药浓度达峰时间在给药后3h。按体重静脉滴注15mg/kg，1h后血药浓度可达20μg/ml；4h后血药浓度为5μg/ml。本药能透过血-脑脊液屏障，脑脊液内药物浓度可达有效药物浓度(1μg/ml)水平，可使脑脊液中纤维蛋白降解产物降低到给药前的50%左右。如按体重10mg/kg或20mg/kg静脉滴注，则血清抗纤溶活力可维持7～8h，组织内可维持17h。口服量的39%或静脉注射量的90%于24h内经肾脏排出。本药经乳汁分泌，其量约为母体血药浓度的1%。
适应证
1.本药主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。
2.适用于前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富有纤溶酶原激活物的脏器外伤或手术出血。
3.用作组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、链激酶及尿激酶过量致出血的拮抗剂。
4.适用于人工流产、胎盘的过早分离(胎盘早剥)、胎死宫内(死胎)和羊水栓塞引起的纤溶性出血，以及病理性宫腔内局部纤溶性增高的月经过多。
5.中枢神经系统的轻症出血(如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血)，应用本药止血优于其他抗纤溶药，但有并发脑水肿或脑梗死的危险。对重症有手术指征的患者，本药仅作辅助用药。
6.用于治疗遗传性血管神经性水肿，可减少其发作频率，降低其严重程度。
7.血友病患者发生活动性出血，可联合应用本药治疗。
8.用于防止或减轻凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ缺乏的血友病患者口腔手术后的出血。
9.治疗溶栓过量所致的严重出血。
禁忌证
(尚不明确)
注意事项
1.有血栓形成倾向者或有血栓栓塞病史者；
2.血友病或肾盂实质病变发生大量血尿时(本药可导致继发肾盂和输尿管凝血块阻塞)慎用。不能与溶栓剂(如苯唑西林、尿激酶)、输注血液同时使用。
3.本药需5%～25%葡萄糖注射剂或0.9%氯化钠注射剂10～20ml稀释后缓慢注射。
4.本药一般不单独用于弥散性血管内凝血所致的继发性纤溶性出血，以防血栓进一步形成，影响脏器功能，特别是引起急性肾衰竭。如有必要，应在肝素化的基础上再应用本药。
5.一般认为在凝血因子使用后8h再用本药较为妥善。
6.宫内死胎所致低纤维蛋白原血症出血，肝素治疗较本药为安全。
7.慢性肾功能不全时本药用量酌减。给药后尿液浓度常较高。治疗前列腺手术出血时，用量也应减少。
8.用药前后及用药时应当检查或监测：持续应用本药较长时间者，应做眼科检查(如视力测验、视觉、视野和眼底)。
不良反应
1.本药不良反应较氨基己酸少，可出现腹泻、恶心及呕吐，较少见的有经期不适(经期血液凝固所致)，偶有药物过量引起颅内血栓形成。
2.因本药可进入脑脊液，注射后可有视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状，与注射速度有关，但很少见。
用法用量
1.成人常规剂量：
(1)口服给药：每次0.25～0.5g，每天0.75～2g；
(2)静脉滴注：
①一般用量：每次0.25～0.5g，每天0.25～2g给药，以5%～10%葡萄糖液稀释。
②防止手术前后出血：可参考上述剂量；
③治疗原发性纤维蛋白溶解所致出血：剂量可酌情加大；
(3)静脉注射：每次0.25～0.5g，每天0.25～2g给药，以25%葡萄糖液稀释后缓慢推注。
2.肾功能不全时剂量：
(1)轻度肾功能不全者(血清肌酐清除率每分钟为41～60ml)，口服剂量为每次25mg/kg，每天2次；静脉注射剂量为每次10mg/kg，每天2次；
(2)中度肾功能不全者(血清肌酐清除率每分钟为21～40ml)，口服剂量为每次25mg/kg，每天1次；静脉注射剂量为每次10mg/kg，每天1次；
(3)重度肾功能不全者(血清肌酐清除率每分钟小于10ml)，口服剂量为每次12.5mg/kg，每天1次；静脉注射剂量为每次5mg/kg，每天1次。
药物相应作用
1.口服避孕药、苯唑西林或雌激素与本药合用，有增加血栓形成的危险。
2.与其他凝血因子(如因子Ⅸ)等合用，有形成血栓可能。
Cyklokapron Filmtabletten
Beragena Arzneimittel GmbH
Wirksame Bestandteile und Inhaltsstoffe
Tranexamsäure                 500mg 
Cellulose, mikrokristallin    Hilfstoff  
Eudragit E 100                Hilfstoff  
Hyprolose                     Hilfstoff  
Macrogol 8000                 Hilfstoff  
Magnesium stearat             Hilfstoff  
Povidon K25                   Hilfstoff  
Silicium dioxid, hochdispers  Hilfstoff  
Talkum                        Hilfstoff  
Titan dioxid                  Hilfstoff  
Vanillin                      Hilfstoff
Produktinformation zu Cyklokapron Filmtabletten
Indikation
•Die Filmtabletten enthalten ein Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen infolge gesteigerter Auflösung von Blutgerinnseln (Hyperfibrinolyse).
•Es wird angewendet bei:
◦Zu starken Monatsblutungen (Hypermenorrhoe).
◦Zur Behandlung und Vorbeugung von Blutungen aufgrund einer lokalen (örtlichen) gesteigerten Auflösung von Blutgerinnseln (Hyperfibrinolyse) bei:
■Behandlung und vorbeugende Behandlung von Nasenbluten, das durch andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichend zu behandeln ist, z. B. bei Morbus Rendu-Osler-Weber (erbliche Teleangiektasien; Erweiterungen kleiner Blutgefäße)
■zur Verhinderung von Nachblutungen nach traumatischem Hyphaema (Nachblutung in die vordere Augenkammer nach stumpfer Augenverletzung)
◦Zur Vorbeugung und Behandlung von Blutungen nach operativen Eingriffen aufgrund örtlicher und allgemeiner Hyperfibrinolyse nach operativen Eingriffen, die durch andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichend zu behandeln sind, ggf. nach intravenöser Vorbehandlung, z. B. nach Prostatektomie (operative Entfernung der Vorsteherdrüse), Konisation der Zervix (Operation am Muttermund der Gebärmutter) u. a. m.
◦Zur vorbeugenden Behandlung zur Verhinderung des Auftretens von Schwellungen (Ödemen) bei hereditärem Angioödem (erbliche Erkrankung mit Schwellungsneigung im Unterhautgewebe an verschiedenen Körperstellen, sowie Schleimhäuten einschließlich Kehlkopf und Rachen).
◦Bei den folgenden Krankheitsbildern empfiehlt sich die Weiterbehandlung mit den Filmtabletten nach Beratung mit einem in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arzt.
◦Zur Vorbeugung und Weiterbehandlung von Blutungen aufgrund örtlicher und allgemeiner (generalisierter) Hyperfibrinolyse, die durch andere therapeutische Maßnahmen nicht ausreichend zu behandeln sind (z. B. in Verbindung mit der Gabe von Desmopressin (DDAVP) und anderen Maßnahmen aus hämostaseologischer Indikationen (Blutungsbe handlungen) beim von Willebrand-
Jürgens-Syndrom oder der Hämophilie A (erbliche Blutungsstörungen), Vorsteherdrüsenkrebs mit
paraneoplastisch induzierter Hyperfibrinolyse, Promyelozytenleukämien nach intravenöser Vorbehandlung; Blutungen bei den genannten Erkrankungen).
◦Zur peroralen Weiterbehandlung und Vorbeugung bei hyperfibrinolytisch (gesteigerte Auflösung von Blutgerinnsel) bedingten Blutungen bei schwerstkranken Patienten (z. B. Hämoptoe (Bluthusten)), bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose; erbliche Erkrankung schleimproduzierender Drüsen), Lungenkrebserkrankungen, gastrointestinale (Magen-Darm-) Blutungen bei Patienten mit Leberschrumpfung bzw. im Endstadium einer Nieren-Erkrankung; Hämothorax (Blutansammlung im Brustfellraum) bei malignem Mesotheliom u. ä.
Kontraindikation
•Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden:
◦bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tranexamsäure oder einem der sonstigen Bestandteile;
◦bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kumulationsgefahr);
◦bei Blutungsneigung nach übermäßig stark abgelaufener Blutgerinnung (hyperfibrinolytische Zustände im Rahmen einer Verbrauchskoagulopathie);
◦während der Schwangerschaft, ausgenommen in der Spätschwangerschaft falls zwingend erforderlich (vitale Indikation);
◦bei Störungen des Farbensinns;
◦bei Krampfanfällen in der Krankheitsvorgeschichte;
◦bei massiven Blutungen aus dem oberen Harntrakt speziell bei Bluterkrankheit (Hämophilie);
◦bei Patienten mit akutem Verschluss von Blutgefäßen durch Blutgerinnsel (Thrombosen) oder bei thromboembolischen Erkrankungen, wie z. B. tiefer Beinvenenthrombose, Lungenembolie (Verstopfung eines Lungengefäßes durch ein Blutgerinnsel) und Hirnvenenthrombose oder nach einer venösen oder arteriellen Thrombose in der Vorgeschichte.
Dosierung von Cyklokapron Filmtabletten
•Nehmen Sie das Arzneimittel immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
•Die Dosierung und die Dauer der Behandlung sind abhängig von Art und Schwere der Erkrankung und entsprechend den Besonderheiten des Einzelfalls individuell vorzunehmen.
•Falls vom Arzt nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
◦Im Allgemeinen werden Dosen von 3 bis 4 g Tranexamsäure pro Tag (6 - 8 Filmtabletten empfohlen. Höhere Dosen als 6 g pro Tag erhöhen die blutungsstillende Wirkung nicht.
•Hypermenorrhoe (zu starke Monatsblutung)
◦Die empfohlene Dosierung beträgt 3 x täglich 2 Filmtabletten (3 g täglich), solange eine Behandlung erforderlich ist, höchstens jedoch für die Dauer von 4 Tagen. Bei sehr starken Monatsblutungen kann die Dosis erhöht werden. Die maximale Tagesdosis von 4 g (8 Filmtabletten) darf für diese Anwendung nicht überschritten werden. Eine Behandlung mit dem Arzneimittel sollte erst nach Einsetzen der Regelblutung begonnen werden. Die Behandlung dauert höchstens 4 Tage pro Zyklus.
•Nasenbluten
◦Zur Verhinderung oder Abschwächung von Nasenbluten 3 x 1 - 2 Filmtabletten über 10 Tage bis zu drei Monaten zusätzlich zu anderen, z. B. örtlichen Maßnahmen, wenn diese nicht ausreichend wirksam sind.
•Verhinderung einer Nachblutung bei traumatischem Hyphaema (stumpfer Augapfelverletzung)
◦3 x 2 Filmtabletten (= 3 g) pro Tag bzw. bei Kindern 25 mg/kg 3 x täglich über eine Woche.
•Nach Prostatektomie (Entfernung der Vorsteherdrüse)
◦Zur Reduktion von Folgeblutungen nach Prostatektomie und Blutungsverhinderung können nach anfänglicher intravenöser Behandlung mit der Injektionslösung 3 x 1 - 2 Filmtabletten bis zu sieben Tage, gegebenenfalls in höherer Dosierung bis 3 x 2 g (= 12 Filmtabletten) in den ersten beiden Tagen, eingenommen werden.
•Blutungen nach Konisation der Zervix (Operation am Muttermund der Gebärmutter)
◦3 x 2 - 3 Filmtabletten über 12 - 14 Tage.
•Blutungen bei Prostatakrebs mit paraneoplastisch induzierter Hyperfibrinolyse, Promyelozytenleukämien (bestimmte Blutkrebserkrankungen) sowie anderen schwerwiegenden Erkrankungen
◦Nach intravenöser Anfangsbehandlung ist eine Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel von Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Lungenblutung oder Blutungen im Harntrakt mit 3 - 4 x 2 Filmtabletten (= 6 - 8 Filmtabletten; ca. 50 mg/kg KG) möglich. Dies gilt auch für hyperfibrinolytisch bedingte Blutungen im Gefolge anderer bösartiger (maligner) Erkrankungen, wie z. B. bei malignem Mesotheliom (bestimmte Krebserkrankung mit Folgeerkrankung wie Hämothorax (Blutansammlung im Brustfellbereich), Lungenkrebs und zystischer Fibrose, Hämoptoe (Bluthusten), Blutungen im Magen-Darm-Bereich bei Leberschrumpfung oder im Endstadium einer Nierenerkrankung. Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose): 3 x 1 - 2 Tabletten.
•Blutungen bei Patienten mit von Willebrand-Syndrom oder Hämophilie A (erbliche Bluterkrankheiten)
◦Sollten bei diesen Erkrankungen Blutungen auftreten, können nach anfänglicher intravenöser Behandlung mit dem Arzneimittel im Anschluss an die unter der Kategorie "Indikation" genannte Therapie die Filmtabletten in einer Dosierung von 10 - 15 mg pro kg KG alle 8 - 12 Stunden in oraler Form gegeben werden. Bei zu starker Monatsblutung bei der von Willebrandschen Erkrankung kann eine Behandlung mit 3 - 4 x 2 Filmtabletten über die Zeitdauer der Blutung versucht werden.
•Hereditäres Angioödem (erbliche Erkrankung mit Schwellungsneigung von Haut und Schleimhäuten)
◦Es handelt sich nicht um eine Akutbehandlung für Situationen, in denen die Gefahr von Schwellungen insbesondere im Bereich von Gesicht und Atem wegen (erbliches Angioödem) besteht. Eine Anwendung zur Kurzzeitprophylaxe bei Gefahr einer Auslösung (Triggerung) von Anfällen ist aber möglich.
◦Bei Einsetzen von Anfällen bis 3 x 1,5 g (= 3 x 3 Filmtabletten) täglich. Zur Langzeitbehandlung bis 50 mg/kg KG (bei Kindern in der Regel 1 - 2 g = 2 - 4 Filmtabletten) täglich.
•Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
◦Bei Nierenfunktionsstörungen werden verringerte Dosierungen nach folgendem Schema empfohlen:
■Serum-Kreatinin 120 - 249 µmol/l; 1,35 - 2,82 mg/100 ml
■15 mg/kg KG alle 12 Stunden
■Serum-Kreatinin 250 - 500 µmol/l; 2,82 - 5,65 mg/100 ml
■15 mg/kg KG alle 24 Stunden
■Serum-Kreatinin > 500 µmol/l; > 5,65 mg/100 ml
■10 mg/kg KG alle 48 Stunden oder
■7,5 mg/kg KG alle 24 Stunden
•Dosierung bei Kindern
◦Für die derzeit zugelassenen Anwendungsgebiete liegt die Dosierung für Kinder im Bereich von 25 mg/kg pro Dosis. Jedoch sind zur Wirksamkeit, Dosierung und Sicherheit für diese Indikationen nur begrenzt Daten verfügbar.
•Wenn Sie eine größere Menge Filmtabletten eingenommen haben, als Sie sollten:
◦Bei Überdosierung können folgende Störungen auftreten: Übelkeit, Durchfall, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl nach dem Aufstehen (orthostatische Beschwerden), Blutdruckabfall und gesteigerte Ermüdbarkeit der Muskulatur (Myopathie). Bei Patienten mit Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln (Thrombosen) oder mit Thrombosen in der Vorgeschichte, können sich Thrombosen bilden.
◦Wenden Sie sich bei einer Überdosierung bitte umgehend an Ihren Arzt oder an die nächstgelegene Klinik.
◦Behandlung einer Überdosierung:
■Es gibt kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Für eine ausreichende Harnausscheidung (Diurese) ist zu sorgen. Eine Behandlung mit Arzneimitteln zur Blutgerinnungshemmung sollte in Betracht gezogen werden.
◦Im Falle einer Einnahme hoher Dosen von den Filmtabletten können folgende Maßnahmen hilfreich sein: Auslösen von Erbrechen, Magenspülung, Behandlung mit Aktivkohle.
•Wenn Sie die Einnahme vergessen haben:
◦Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie bei der nächsten Anwendung die verordnete Dosierung weiter. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein.
•Wenn Sie die Einnahme abbrechen:
◦Wenn Sie die Einnahme ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt abbrechen, können sich die Krankheitssymptome wieder verstärken oder erneut auftreten.
•Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
Patientenhinweise
•Besondere Vorsicht bei der Einnahme des Arzneimittels ist erforderlich:
◦Patienten, bei denen thromboembolische Ereignisse bereits in der Familie aufgetreten sind (Patienten mit Thrombophilie) dürfen das Arzneimittel nur bei strenger Indikationsstellung und sorgfältiger medizinischer Betreuung anwenden. Vor der Anwendung des Präparates sollten die Patienten auf Risikofaktoren thromboembolischer Erkrankungen untersucht werden.
◦Die Anwendung von Tranexamsäure bei fibrinolytischem Zustand (gesteigerte Auflösung von Blutgerinnseln) aufgrund einer allgemeinen (systemischen) Gerinnungsstörung (disseminierte intravasale Gerinnung) wird nicht empfohlen.
◦Bei einer Blutung aus dem oberen Harntrakt können Blutgerinnsel in seltenen Fällen zu einem Verschluss der Harnleiter (Ureterobstruktion) führen.
◦Eine Behandlung mit dem Arzneimittel wegen hereditärem Angioödem darf nur in Zusammenarbeit mit einem in der Behandlung dieses Krankheitsbildes erfahrenen Arztes erfolgen.
◦Bei Patientinnen mit unregelmäßigen Regelblutungen sollte das Arzneimittel erst nach Abklärung der Blutungsursache angewendet werden.
◦Wenn die Stärke der Regelblutung durch die Behandlung nicht abnimmt, sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.
◦Das Arzneimittel sollte bei Patientinnen, die orale Schwangerschaftsverhütungsmittel (Kontrazeptiva) erhalten, aufgrund des erhöhten Thromboserisikos mit Vorsicht angewendet werden.
◦Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kommt es zu einer Erhöhung der Blutspiegel von Tranexamsäure. In diesen Fällen wird eine Verringerung der Dosis empfohlen.
◦Erfahrungen mit den Filmtabletten bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren mit zu starker Monatsblutung (Hypermenorrhoe) liegen nicht vor.
◦Bei Langzeitbehandlung ist auf Störung des Farbensehens zu achten, gegebenenfalls ist die Behandlung abzubrechen.
◦Aufgrund von Tierexperimenten wird empfohlen, vor und während einer ständigen Langzeitanwendung der Filmtabletten (Anwendung über mehrere Wochen bis Monate) regelmäßige Augenuntersuchungen (einschließlich Sehstärke, Farbensehen, Augenhintergrund, Gesichtsfeld usw.) vorzunehmen.
◦Bei krankhaften Augenveränderungen, insbesondere Erkrankungen der Netzhaut, muss vom Arzt die Notwendigkeit einer Langzeitanwendung im Einzelfall entschieden werden.
•Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
◦Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht beobachtet.
Schwangerschaft
•Schwangerschaft
◦Es liegen nur begrenzte Erfahrungen über die Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren vor. In der Frühschwangerschaft dürfen Sie die Filmtabletten nicht einnehmen.
◦Bitte setzten Sie sich daher umgehend mit Ihrem behandelnden Arzt in Verbindung, wenn Sie eine Schwangerschaft planen oder bereits schwanger sind.
◦In der Spätschwangerschaft dürfen Sie das Arzneimittel nur einnehmen, wenn Ihr behandelnder Arzt dies für zwingend erforderlich hält (vitale Indikation).
•Stillzeit
◦Tranexamsäure, der Wirkstoff aus geht in die Muttermilch über. Da keine Erfahrungen mit einer mehrtägigen Behandlung bei stillenden Frauen und deren Säuglingen vorliegen, sollte Ihr behandelnder Arzt Ihnen das Arzneimittel nur nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Abwägung verordnen.
Einnahme Art und Weise
•Die Filmtablette soll unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.
Wechselwirkungen bei Cyklokapron Filmtabletten
•Bei Einnahme mit anderen Arzneimitteln
◦Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich nicht um verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
◦Es wurden bisher keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen beobachtet. Aufgrund fehlender Wechselwirkungsstudien ist die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen (Antikoagulantien), nur unter strenger Überwachung durch einen auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt durchzuführen.
◦Das Arzneimittel sollten im Falle von Gehirnblutungen (subarachnoidaler Blutung) nicht gleichzeitig mit Chlorpromazin verabreicht werden.