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ADEMPAS riociguat (film-coated) tablet
2014-06-14 19:57:39 来源: 作者: 【 】 浏览:4728次 评论:0

Adempas (Riociguat, BAY 63-2521), a first-in-class oral soluble guanylate cyclase stimulator from Bayer, was approved on October 8, 2013  by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of Pulmonary Artery Hypertension (PAH) and as the first approved treatment for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH).

 

The approval of Adempas is based on data from the two global Phase III studies CHEST-1 and PATENT-1 as well as long-term data from CHEST-2 and PATENT-2 available at the time. Results of both studies were published in the New England Journal of Medicine (NEJM) in July 2013. (2013;369:330-40; 2013;369:319-29).

Chemical Structure of Adempas-riociguat-pulmonary hypertension drug from bayer

Generic Name: Riociguat (Chinese Name: 利奥西呱)
Trade Name: Adempas
Synonym: BAY 63-2521
CAS number: 625115-55-1
Chemical Name: Methyl N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methyl-carbaminate
Mechanism of Action: soluble guanylyl cyclase (sGC) stimulator
Date of Approval: October 8, 2013(US)
Indication: Pulmonary Hypertension
Company: Bayer AG

Adempas, which many observers believe is destined to become a blockbuster with projected sales of $679 million by 2017, will compete with a few much older drugs, including Actelion’s  Tracleer (bosentan, patent expired in 2015), which brought in $1.6 billion last year, and Gilead Sciences’  Letairis (ambrisentan), which brought in $410 million. United Therapeutics sells Remodulin, another injectable. Then there’s Pfizer’s Revatio (sildenafil), which contains the same active ingredient as the erectile dysfunction drug Viagra. But Actelion has a Tracleer follow-up on its way, developed with United Therapeutics, dubbed Opsumit (macitentan). Actelion filed for FDA approval of Opsumit last year, and it expects a decision before the end of 2013. (Update: Opsumit was approved by US FDA on October 18, 2013)

German drugmaker Bayer, its current pipeline including anticoagulant Xarelto (rivaroxaban), eye medicine Eylea (aflibercept), cancer drugs Nexavar (Sorafenib), Stivarga (regorafenib) and Xofigo (radium-223 dichloride),  aims to bring five new molecular entities into phase III trials by 2015. Three of them will be cardiology products. Finerenone (BAY 94-8862), a next generation oral, non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist for the treatment of worsening chronic heart failure (CHF), as well as diabetic nephropathy. Vericiguat (BAY 1021189) is an oral sGC stimulator for patients with worsening CHF, while Molidustat (BAY 85-3934) is for anemia associated with chronic kidney disease and/or end-stage renal disease. In oncology, Copanlisib (BAY 80-6946), an oral phosphatidylinositol-3 kinases (PI3K) inhibitor, has demonstrated promise for lymphoma, while in women’s health, sPRM (BAY 1002670), an oral progesterone receptor modulator, holds the promises of long-term treatment of patients with symptomatic uterine fibroids.

Synthesis of Adempas (Riociguat) from 2-fluorobenzylbromide or 2-fluorobenzylhydrazine

Synthesis of bayer pulmonary hypertension drug Adempas-riociguat- from 2-fluorobenzylbromideSource:

1)J. Mittendorf.; S. Weigand.; C. Alonso-Alija.; E. Bischoff.; A. Feurer.; M. Gerisch.; A. Kern.; A. Knorr.; D. Lang.; K. Muenter.; M. Radtke.; H. Schirok.; K.-H. Schlemmer.; E. Stahl.; A. Straub.; F. Wunder.; J.-P. Stasch. Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble Guanylate Cyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension, ChemMedChem. 2009, 4, 853-865.
2)Cristina Alonso-Alija, Bayer Ag, Erwin Bischoff, Achim Feurer, Klaus Muenter, Elke Stahl, Johannes-Peter Stasch, Stefan Weigand, Carbamate-substituted pyrazolopyridines, WO2003095451 A1 (Here is the PDF file)
3)Franz-Josef Mais, Joachim Rehse, Winfried Joentgen, Konrad SIEGEL, Process for preparing methyl methylcarbamate and its purification for use as pharmaceutically active compound, US20110130410 (Here is the PDF file)
4)Claudia Hirth-Dietrich, Peter Sandner, Johannes-Peter Stasch, Andreas Knorr, Degenfeld Georges Von, Michael Hahn, Markus Follmann, The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc), WO 2011147810 A1 (Here is the PDF file)
5)Li Liang, Li Xing-zhou, Liu Ya-dan, Zheng Zhi-bing, Li Song, Synthesis of riociguat in treatment of pulmonary hypertension, Chinese Journal of Medicinal Chemistry(Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi), 21(2),120-125; 2011

Synthesis of Adempas (Riociguat) from 2-chloronicotinaldehyde

Synthesis of bayer pulmonary hypertension drug Adempas-riociguat- from 2-chloronicotinaldehyde

Source:

1)Jens Ackerstaff, Lars BÄRFACKER, Markus Follmann, Nils Griebenow, Andreas Knorr, Volkhart Min-Jian Li, Gorden Redlich, Johannes-Peter Stasch, Stefan Weigand, Frank Wunder, Bicyclic aza heterocycles, and use thereof, WO2012028647 A1 (Here is the PDF file)
2)Claudia Hirth-Dietrich, Peter Sandner, Johannes-Peter Stasch, Andreas Knorr, Degenfeld Georges Von, Michael Hahn, Markus Follmann, The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc), WO 2011147810 A1 (Here is the PDF file)

Synthesis of 1-(2-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3- carboxamidine .HCl – An key intermediate of Pulmonary Hypertension Drug Adempas (Riociguat)

Synthesis of intermediate of bayer pulmonary artery hypertension drug Adempas-riociguat-WO2013086935

Source:

Jin Li, Xiaoyu Yang, Jingwei ZHU, Minmin Yang, Xihan Wu, Method for synthesizing 1-(2-fluorobenzyl)-1H -pyrazolo[3,4-b]pyridin -3-formamidine hydrochloride, WO2013086935 A1

Synthesis of intermediate of bayer pulmonary artery hypertension drug Adempas-riociguat -Pharma chemica 2013

Adempas(riociguat)
批准日期:2013年10月8日;公司:Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
FDA的药物评价和研究中心心血管和肾药品部主任Norman Stockbridge,M.D.,Ph.D.说:“Adempas是被批准治疗肺动脉高压药物类别的第一个和显示对有慢性血栓栓塞肺动脉高压CTEPH患者有效任何类别的第一个药物。”
 优先审评 
http://labeling.bayerhealthcare.com/html/products/pi/Adempas_PI.pdf
处方资料重点 
这些重点不包括安全和有效使用ADEMPAS 所需所有资料。请参阅Adempas完整处方资料。
Adempas(riociguat) 片,为口服使用
美国初次批准:2013
Adempas(riociguat)使用说明书2013年第一版
适应证和用途
Adempas是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂适用为有以下情况成年的治疗:
(1)手术治疗后或不手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)(WHO组4)持久性/复发性CTEPH提高运动能力和WHO功能性类别。(1.1) 
(2)肺动脉高压(PAH)(WHO组1)提高运动能力,改善WHO功能性类别和延缓临床恶化。 (1.2) 
剂量和给药方法
(1)开始治疗服用在1 mg 1天3次。(2.1) 
(2)对可能不能耐受Adempas的降血压作用患者,考虑开始剂量0.5 mg,1天3次。(2.1) 
(3)通过间隔不短于2周增加剂量0.5 mg当耐受最大2.5 mg 1天3次。(2.1) 
剂型和规格 
片:0.5 mg,1 mg,1.5 mg,2 mg和2.5 mg (3) 
禁忌证 
(1)妊娠。(4.1) 
(2)与任何形式的硝酸盐或一氧化氮供体使用。(4.2) 
(3)与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂使用。(4.3) 
警告和注意事项 
(1)症状性低血压。(5.3) 
(2)出血。(5.4) 
(3)在有肺静脉闭塞病患者中如被确证肺水肿,终止治疗。(5.5) 
不良反应 
用Adempas比安慰剂更频(≥3%)发生的不良反应是头痛,眩晕,消化不良/胃炎,恶心,腹泻,低血压,呕吐,贫血,胃食道反流,和便秘。(6.1) 
报告怀疑不良反应,联系Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc公司电话1-888-842-2937或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用 
(1)强CYP和P-gp/BCRP抑制剂:对接受强CYP和P-gp/BCRP抑制剂患者,考虑开始剂量0.5 mg 1天3次。监视低血压。(7.2) 
(2)抗酸药:分开给药间隔至少1小时。(7.2) 
特殊人群中使用 
(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳。(8.3) 
(2)肾受损:肌酐清除率<15 mL/min或用透析患者建议不要使用。(8.7) 
(3)肝受损:有严重(Child Pugh C)肝受损患者建议不要使用。(8.8) 
(4)吸烟:如耐受可能需要剂量高于2.5 mg 1天3次。停止吸烟患者可能需要减低剂量。(2.4,7.2) 
完整处方资料
Adempas(riociguat)使用说明书2013年第一版
1 适应证和用途
1.1 慢性-血栓栓塞性肺动脉高压
Adempas是适用为有持久性/复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH),(WHO组4)手术治疗后,或不可手术CTEPH,提高运动能力和WHO功能性类别成年的治疗[见临床研究(14.1)]。
1.2 肺动脉高压 
Adempas是适用为有肺动脉高压(PAH) (WHO组1),提高运动能力,WHO功能性类别和延缓临床恶化成年的治疗。 
在用Adempas单药治疗或与内皮素受体拮抗剂或前列腺素[prostanoids]联用患者中显示疗效。研究确定有效性包括主要地患者有WHO功能性类别II–III和特发性或可遗传肺动脉高压(PAH) (61%)病因或PAH伴随结缔组织病(25%)[见临床研究(14.2)]。
2 剂量和给药方法
2.1 在成年患者中推荐剂量
推荐的起始剂量是1 mg,一天3次。对可能不能耐受Adempas的降血压作用的患者,考虑开始剂量0.5 mg,1天3次。如收缩压仍大于95 mmHg和患者无低血压体征和症状,上调剂量0.5 mg ,1天3次。剂量增加间隔不应短于2周。剂量可增加至最高耐受剂量,直至最大2.5 mg,1天3次。如果任何时候,患者有低血压的症状,减低剂量0.5 mg,1天3次。 
2.2 剂量中断 
如丢失剂量,忠告患者继续用下一次定期的剂量。
在Adempas被中断3天或更多的情况,重新点滴调整Adempas。
2.3 在有生殖潜能女性妊娠测试 
治疗开始前和期间每月得到妊娠测试[见特殊人群中使用(8.6)]。 
2.4 吸烟患者中使用 
在吸烟患者如能耐受考虑点滴调整剂量高于2.5 mg 1天3次。停止吸烟患者中可能需要减低剂量[见药物相互作用(7.2)和临床药理学(12.3)]。
2. 5 强CYP和P-gp/BCRP抑制剂 
考虑开始剂量0.5 mg,一天3次当开始Adempas in患者接受强细胞色素P450(CYP)和P-糖蛋白/乳癌耐药蛋白(P-gp/BCRP)抑制剂例如氮唑类抗真菌药(例如,酮康唑[ketoconazole],伊曲康唑[itraconazole])或HIV蛋白酶抑制剂(例如,利托那韦)。对和与强CYP和P-gp/BCRP抑制剂开始治疗,监视低血压的体征和症状[见警告和注意事项(5.3),药物相互作用(7.2)和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格 
片:膜包衣,圆,双凸:
● 0.5 mg,白色,跨越一侧有“BAYER”和另一侧“0.5”和“R”。
● 1 mg,浅黄色,跨越一侧有“BAYER”和另一侧“1”和“R”。
●1.5 mg,橙黄色,跨越一侧有“BAYER”和另一侧”1.5“和“R”。
● 2 mg,淡橙色,跨越一侧有“BAYER”和另一侧“2”和“R”。
● 2.5 mg,橘红色,跨越一侧有“BAYER”和另一侧“2.5”和“R”。 
4 禁忌证
4.1 妊娠 
当给予一位妊娠妇女Adempas可能致胎儿危害。Adempas在妊娠女性中是禁忌的。Adempas当在动物中给予时被一致地显示有致畸形作用。如此药在妊娠期间使用,或如患者服用此药时成为妊娠,应忠告患者对胎儿的潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。 
4.2 硝酸盐和一氧化氮供体 
Adempas与以任何形式硝酸盐或一氧化氮供体共同给药(例如亚硝酸异戊酯)是禁忌的[见药物相互作用(7.1),临床药理学(12.2)]。
4.3 磷酸二酯酶抑制剂 
Adempas与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的同时给药,包括特异性PDE-5抑制剂(例如西地那非[sildenafil],他达拉非[tadalafil],或伐地那非[vardenafil])或非特异性PDE抑制剂(例如双嘧达莫[dipyridamole]或茶碱[theophylline])是禁忌的[见药物相互作用(7.1),临床药理学(12.2)]。
5 警告和注意事项
5.1 胚胎-胎儿毒性 
当妊娠期间给药Adempas可能致胎儿危害和在妊娠妇女中禁忌使用。在女性生殖潜能中,开始治疗前排除妊娠,劝告使用可接受的避孕和每月得到妊娠测试。对女性,Adempas只能通过一个受限制的程序在Adempas REMS程序下得到[见剂量和给药方法(2.3),警告和注意事项(5.2)和特殊人群中使用(8.1,8.6)]。
5.2 Adempas REMS程序 
女性只能通过Adempas REMS程序,一种受限制分配程序得到[见警告和注意事项(5.1)]。 
Adempas REMS程序包括以下重要要求:
● 开处方者必须经过认证的程序,通过参加和完成训练。
● 所有女性,不管生殖潜能,在开始Adempas前必须纳入Adempas REMS程序中。男性患者不纳入Adempas REMS 程序。 
● 有生殖潜能女性患者必须遵守妊娠测试和避孕要求[见特殊人群中使用(8.6)]。 
● 药剂师必须经过程序人中合格和必须只分配至被授权接受Adempas的患者。
进一步资料,包括被认证合格的药房,在www.AdempasREMS.com或1-855-4 ADEMPAS可得到。
5.3 低血压 
Adempas减低血压。对症状性低血压或缺血在有低血容量,严重左心室流出道梗阻,休息低血压,植物神经功能紊乱,或用抗高血压药物或强CYP和P-gp/BCRP抑制剂伴随治疗患者考虑潜能[见药物相互作用(7.2),临床药理学(12.3)]。如患者发生低血压体征和症状考虑减低剂量。
5.4 出血 
在安慰剂-对照临床试验程序中,服用Adempas患者2.4%发生严重出血与之比较安慰剂患者发生为0%。服用Adempas患者发生5例(1%)严重咯血相比安慰剂为患者0,包括1事件有致命性结果。严重出血事件还包括2例患者阴道出血,2例导管部位出血,和硬膜下血肿,吐血,和腹腔内出血各1例。
5.5 肺静脉闭塞病 
肺血管扩张剂可能显著地恶化有肺静脉闭塞病(PVOD)患者的心血管状态。因此,对这类患者建议不要给予Adempas。发生肺水肿体征,应考虑伴PVOD的可能性和,如确证,终止Adempas治疗。
6 不良反应
在说明书其他地方讨论以下严重不良反应:
●胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项(5.1)] 
●低血压[见警告和注意事项(5.3)] 
●出血[见警告和注意事项(5.4)] 
6.1 临床试验经验 
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述安全性数据反映在两项,随机,双盲,安慰剂-对照试验在有不能手术或复发/持续慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者(CHEST-1)和未治疗过或预先-治疗过肺动脉高压(PAH)患者(PATENT-1)对Adempas的暴露。人群年龄是(Adempas:n = 490; 安慰剂:n = 214)18和80岁间[见临床研究(14.1,14.2)]。
在有不能手术或复发/持续慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)(CHEST 1)和未治疗过或预先-治疗过肺动脉高压(PAH) (PATENT 1)患者中Adempas的安全性图形相似。因此,分别来自12和16周安慰剂-对照试验对肺动脉高压(PAH)和CTEPH被鉴定的不良药物反应(ADRs)被合并,而表1显示用Adempas发生更频于安慰剂(≥3%)的ARDs。在表1这大多数不良事件可归因于Adempas血管舒张的作用机制。
在关键性安慰剂-对照试验中由于一个不良事件终止的总体率对Adempas是2.9%和对安慰剂是5.1%(合并数据)。
Adempas(riociguat)使用说明书2013年第一版
Riociguat与安慰剂比较更频和潜在地与治疗相关的其他事件是:心悸,鼻充血,鼻衄,吞咽困难,腹胀和外周血水肿。在无对照长期延伸研究更长观察安全性图形与安慰剂对照3期试验中观察到相似。
7 药物相互作用
7.1 与Adempas药效动力学相互作用 
硝酸盐[Nitrates]:因为低血压,Adempas与任何形式硝酸盐或一氧化氮供体的共同给药(例如亚硝酸异戊酯[amyl nitrite])是禁忌的 [见禁忌证(4.1),临床药理学(12.2)]. 
PDE抑制剂:因为低血压,Adempas与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的共同给药,包括特异性PDE-5抑制剂(例如西地那非,他达拉非,或伐地那非)和非特异性PDE抑制剂(例如双嘧达莫或茶碱),是被禁忌的[见禁忌证(4.3),临床药理学(12.2)]。
7.2 与Adempas药代动力学相互作用 
吸烟:吸烟者与不吸烟者比较血浆浓度减低50-60%。根据药代动力学模型分析,为了与不吸烟患者所见暴露匹配对吸烟患者可考虑,剂量较高于2.5 mg,1天3次。尚未确定Adempas剂量较高于2.5 mg,1天3次的安全性和有效性。停止吸烟患者中应考虑剂量减低[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
强CYP和P-gp/BCRP抑制剂:Riociguat与强细胞色素CYP抑制剂和P-gp/BCRP抑制剂的同时使用例如唑类化合物抗真菌药(例如,酮康唑,伊曲康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦[ritonavir])增加riociguat暴露和可能导致低血压。接受CYP和P-gp/BCRP抑制剂患者当开始考虑Adempas剂量0.5 mg,一天3次。开始用和用强CYP和P-gp/BCRP抑制剂治疗监视低血压体征和症状。不能耐受riociguat的降血压作用患者应考虑减低剂量[见剂量和给药方法(2.5),警告和注意事项(5.3)和临床药理学(12.3)]。
强CYP3A诱导剂:CYP3A的强诱导剂(例如,利福平[rifampin],苯妥英钠[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],苯巴比妥[phenobarbital]或圣约翰草[St. John’s Wort])可能显著减低riociguat 暴露。不能得到当强CYP3A诱导剂共同给药数据指导riociguat的给药[见临床药理学(12.3)]。 
抗酸药:抗酸药例如氢氧化铝/氢氧化镁减低riociguat吸收和服用Adempas 1小时内不应服用 [见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠 
妊娠类别X 
风险总结
当给予一位妊娠妇女Adempas可能致胎儿危害和妊娠期间禁忌。大鼠中在剂量为人暴露约3倍Adempas致畸形和胚胎毒性。在兔中,在riociguat人暴露5倍导致流产和在人暴露约15倍有胎儿毒性。如在妊娠使用Adempas,或当服用此药是患者成为妊娠,告知患者对胎儿的潜在危害[见禁忌证(4.1)]。
动物数据 
在大鼠中在器官形成期自始至终口服给予riociguat(1,5,25 mg/kg/day),观察到在最高受试剂量心室间隔缺损率增加。产生母体毒性证据的最高剂量(体重减轻)。植入后丢失统计显著增加来自中间剂量5 mg/kg/day。根据时间浓度曲线下面积(AUC)在最低剂量时血浆暴露约为在最大的推荐人用剂量(MRHD)2.5 mg,1天3次的约0.15倍。在最高剂量时的血浆暴露是人MRHD的约3倍而中间剂量的暴露为人MRHD的约0.5倍。在兔中给予剂量0.5,1.5和5 mg/kg/day,在中间剂量1.5 mg/kg观察到自发性流产增加,而5 mg/kg/day时观察到再吸收增加在这些剂量时血浆暴露分别是MRHD人剂量的5倍和15倍。
8.3 哺乳母亲 
不知道 Adempas是否存在与人乳汁中。Riociguat或其代谢物是存在于大鼠乳汁中。因为许多药物存在于人乳汁中和因为哺乳静儿来自riociguat的潜在严重不良反应,终止哺乳或Adempas。
8.4 儿童使用 
尚未确定Adempas在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用 
在Adempas的临床研究中受试者总数之中,23%是65和以上,而6%是75和以上[见临床研究(14)]。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性的总体差别,而且其他报道的临床经验没有确定老年人和较年轻患者间反应的差别,但是不能除外有些老年个体敏感性较高。
老年患者显示对Adempas较高暴露[见临床药理学(12.3)] 
8.6 生殖潜能的女性和男性
妊娠测试:有生殖潜能女性患者在开始用Adempas治疗前,治疗期间每个月,和终止用Adempas治疗后1个月必须有阴性的妊娠测试。劝告患者如她们成为妊娠或怀疑她们可能是妊娠时联系她们的卫生保健提供者。商议患者对胎儿的风险[见黑框警告和剂量和给药方法(2.2)]。
避孕:生殖潜能女性患者在用Adempas治疗期间和用Adempas治疗后1个月必须使用可接受的避孕方法。患者可以从高效避孕形式中选择一种(宫内节育器[IUD],避孕埋植剂或输卵管绝育)或方法的组合(激素方法与用一种配制方法或两种屏障方法)。如果性伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法,与这种方法在一起必须使用一种激素或屏障方法。与患者商议妊娠计划和防止,包括紧急避孕,或由另一位经避孕咨询培训卫生保健提供者指定辅导[见黑框警告]。 
8.7 肾受损 
尚未证实有肌酐清除率<15 mL/min或用透析患者安全性和疗效[见临床药理学(12.3).] 
8.8 肝受损 
尚未在有严重肝受损(Child Pugh C)患者中证实安全性和疗效[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量 
在过量情况中,当适当时应严密监视血压和支持。根据广泛血浆蛋白结合,预计riociguat不能被透析。 
11 一般描述
Adempas (riociguat)是一种片为口服给药。Riociguat是methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate 有以下结构式:
Adempas(riociguat)使用说明书2013年第一版
Riociguat 是一种白色至淡黄,结晶,非吸潮性物质分子量422.42 g/mol。在固体形式对温度,光和湿度稳定。
在25°C在水溶解:4 mg/L,乙醇中溶解:800 mg/L,在0.1 HCl(pH 1):250 mg/L和在缓冲液(磷酸) pH 7:3 mg/L。在pH范围2至4显示溶解度强pH-依赖性。在较低pH值溶解度增加。
每片圆膜包衣片含0.5 mg(1.0,1.5,2.0,2.5 mg) riociguat。无活性成分是微晶纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,羟丙甲纤维素5cP,一水乳糖,硬脂酸镁,十二烷基硫酸钠,羟基丙基纤维素,羟丙甲纤维素3cP,丙二醇,二氧化钛。此外,Adempas 1 mg,1.5 mg,2 mg和2.5 mg 片含三氧化二铁黄。此外Adempas 2 mg和2.5 mg片含氧化铁红。
12 临床药理学
12.1 作用机制 
Riociguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂,心肺系统中的酶和对一氧化氮(NO)受体。
当NO结合至sGC,酶催化信号分子环磷酸鸟苷(cGMP)的合成。在影响血管张力,增殖,纤维化和炎症调节过程中细胞内cGMP起重要作用。
肺动脉高压伴随内皮功能障碍,一氧化氮的合成受损和NO-sGC-cGMP通路的刺激不足. 
Riociguat有双重作用模式。它合成GC至内源性NO通过稳定化NO-sGC结合。Riociguat还通过独立于NO的不同结合位点直接刺激。
Riociguat刺激NO-sGC-cGMP通路和导致cGMP生成增加与随后血管扩张。
Riociguat的活性代谢物(M1)的效力为riociguat的1/3至1/10。
12.2 药效动力学 
Riociguat血浆浓度和血流动力学参数间例如全身血管阻力,收缩压,肺血管阻力,和心输出量直接相互关系[见临床研究(14.1和14.2)]. 
在CHEST-1试验在慢性血栓栓塞性肺动脉高压(TEPH)患者中评估血流动力学参数[见临床研究(14.1)]。在233例患者的研究期开始和结束时进行右心导管检查。在Adempas组相比安慰剂显示肺血管阻力(PVR)统计显著减低(-246 dyn•s•cm-5)。下面表2显示其他血流动力学参数也改善(未预先指定为终点)。 
以下是“全球医药”详细资料
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