Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement du CAPS.

Après avoir été correctement formés à la technique d'injection et si leur médecin la juge appropriée, l'administration d'Ilaris peut être effectuée par les patients eux-mêmes. Le cas échéant un suivi médical peut être mis en place.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 4 ans et plus
Dans le CAPS, la dose recommandée d'Ilaris est de 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg et de 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 15 kg et ≤ 40 kg. Elle doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique.

Une semaine après le début du traitement, l'administration d'une deuxième dose de 150 mg ou d'une posologie à 2 mg/kg d'Ilaris peut être envisagée en l'absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse totale au traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg). Il n'y a pas d'expérience pour des doses supérieures à 600 mg administrée toutes les 8 semaines. L'expérience clinique d'une administration pour des intervalles de moins de 4 semaines est limitée.

Populations particulières
Population pédiatrique
En l'absence de données cliniques, Ilaris ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 4 ans ou pesant moins de 15 kg.

Sujets âgés
L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée, par conséquent la prudence est recommandée.

Insuffisance hépatique
Ilaris n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
L'expérience clinique chez ces patients est toutefois limitée.

Pour des instructions sur l'utilisation et la manipulation de la solution reconstituée, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
ILARIS : son aspect et forme
La poudre est de couleur blanche.
ILARIS : comment ça marche
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs des interleukines, code ATC : L04AC08
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. En raison de la rareté de cette maladie, il n'a en effet pas été possible d'obtenir des informations complètes sur sur ce médicament. Selon leurs disponibilités, l'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera annuellement l'ensemble des nouvelles informations et procèdera, si nécessaire, à la mise à jour de ce RCP.
Mécanisme d'action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß) humaine d'isotype IgG1/κ. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide au traitement par le canakinumab ;, des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.
Données cliniques
L'efficacité et la sécurité d'utilisation du canakinumab ont été démontrées chez des patients atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l'étude pivotale.
Dans l'étude de phase I/II, le délai d'action du traitement par le canakinumab a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l'administration. L'augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s'est rapidement normalisée en quelques jours après l'injection de canakinumab.
L'étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.
- Partie I : une réponse totale au traitement par le canakimumab à la fois clinique et sur les

biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie

auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal

et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est

apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de

l'évaluation clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été

observées : évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des

lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine,

conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des

symptômes par le patient.

- Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le

pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des

patients randomisés sous canakimumab n'a fait de poussées en comparaison avec le

pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo.

- Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées,

les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration

de canakimumab durant la phase d'extension en ouvert.

Tableau 2. Tableau résumé de l'efficacité durant l'étude pivotale de phase III contrôlée contre placebo (partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III
	Canakinumab n = 15	Placebo n = 16	Valeur P
Critère principal (poussées)
Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II	0 (0 %)	13 (81 %)	< 0,001
Marqueurs inflammatoires*
Protéine C réactive, mg/l	1,10 (0,40)	19,93 (10,50)	< 0,001
Serum Amyloïde A, mg/l	2,27 (-0,20)	71,09 (14,35)	0,002
* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II

Il a été observé le maintien de l'efficacité pendant plus de 3 ans chez les quatre premiers patients qui ont poursuivi le traitement par le canakinumab.

Aucun anticorps contre le canakinumab n'a été détecté chez les patients atteints de CAPS traités par le canakinumab.

Population pédiatrique

Au total, 23 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études CAPS avec le canakinumab. Globalement, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques a été comparable à celui observé chez les patients adultes.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé un délai au laboratoire pour l'obligation de soumission des résultats d'études effectuées chez un ou plusieurs sous-groupe de population pédiatrique atteints de syndrome périodique associé à la cryopyrine (CAPS) traités par Ilaris. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour l'utilisation chez les enfants.
Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules

Certains symptômes associés au CAPS peuvent altérer l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Les patients qui ressentent des vertiges durant le traitement par Ilaris doivent attendre que ceux-ci aient complètement disparu avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
ILARIS : ses contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Infections sévères, évolutives (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
ILARIS : ses précautions d'emploi

Infections graves
Ilaris peut être associé à une incidence accrue d'infections graves. Par conséquent, une surveillance attentive concernant l'apparition de signes et symptômes évoquant une infection doit être effectuée chez les patients pendant et après le traitement par Ilaris. La prudence s'impose en cas d'administration d'Ilaris à des patients atteints d'infections, ayant des antécédents d'infections récurrentes ou présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer au risque infectieux. Chez les patients atteints d'infections sévères nécessitant une intervention médicale, le traitement par Ilaris ne doit pas être continué ou instauré.

Des infections touchant principalement les voies respiratoires hautes, graves dans certains cas, ont été plus fréquemment rapportées avec Ilaris qu'avec le placebo. Toutes les infections ont répondu à un traitement standard. Chez les patients traités par le canakinumab et présentant des infections systémiques graves, il a été observé le maintien d'une inflammation physiologique, caractérisée par la présence concomitante de fièvre et de l'élévation de la protéine C réactive (CRP). Une diminution de la réponse inflammatoire aux infections ne peut être exclue et par conséquent une vigilance accrue est recommandée. Aucune infection inhabituelle ou opportuniste n'a été rapportée avec Ilaris.

L'administration concomitante d'Ilaris avec des médicaments inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) n'est pas recommandée, le risque d'infections graves pouvant être majoré (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Intradermoréaction (IDR) à la tuberculine
Dans les études cliniques, 12% des patients atteints de CAPS ayant eu une IDR, ont montré un résultat positif pendant le traitement par Ilaris, sans signes cliniques de tuberculose latente ou active. Avant de débuter le traitement, une recherche de tuberculose active ou latente doit être effectuée chez tous les patients. Cette évaluation devra inclure une recherche détaillée des antécédents médicaux ainsi que la réalisation des tests de dépistage appropriés, en particulier chez les patients adultes. Une surveillance attentive des patients concernant les signes et symptômes évoquant une tuberculose doit être effectuée pendant et après le traitement par Ilaris. En cas de conversion d'une IDR négative à une IDR positive, en particulier chez les patients à haut risque, une confirmation par d'autres méthodes de dépistage de la tuberculose doit être envisagée.

Neutropénie
Dans le cadre de l'utilisation d'un médicament inhibiteur de l'IL-1 autre que le canakimumab, utilisé chez des patients non atteints de CAPS mais atteints de polyarthrite rhumatoïde, il a été observé de façon fréquente des neutropénies (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles <1,5 x 10⁹/l). Lors de l'utilisation d'Ilaris par voie sous cutanée pour une indication non approuvée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans le cadre d'essais cliniques, des neutropénies ont été fréquemment observées. Les patients présentant une neutropénie ne doivent pas être mis sous traitement par Ilaris. Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée préalablement à toute initiation de traitement, 1 à 2 mois après son instauration, ainsi qu'à intervalle régulier pendant toute la durée du traitement par Ilaris. L'apparition d'une neutropénie doit conduire à une surveillance étroite du nombre absolu des polynucléaires neutrophiles de même que l'interruption du traitement doit être envisagée.

Pathologies malignes
Le risque de développement de pathologies malignes associé au traitement par un médicament inhibiteur de l'IL-1 est inconnu. Un risque potentiel ne peut être exclu pour les patients traités par Ilaris.

Réactions d'hypersensibilité
Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par Ilaris ont été rapportés. La majorité de ces cas étaient de sévérité moyenne. Aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée. Cependant, le risque de réaction d'hypersensibilité sévère, qui n'est pas rare avec les protéines injectables, ne peut être exclu (voir rubrique Contre-indications).

Fonction hépatique
Lors des essais cliniques, des cas rares, bénins, transitoires et asymptomatiques d'élévations des transaminases sériques ou de la bilirubinémie ont été rapportés.

Vaccinations
Il n'existe pas de données disponibles sur le risque de transmission secondaire d'une infection par un vaccin vivant (attenué) chez les patients traités par Ilaris. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés au cours d'un traitement par Ilaris, à moins que les bénéfices ne dépassent clairement les risques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Mutation sur le gène NLRP3
L'expérience clinique chez les patients sans mutation confirmée du gène NLRP3 est limitée.

Aucune étude formelle d'interactions entre Ilaris et d'autres médicaments n'a été réalisée.

Une incidence accrue d'infections graves a été observée lors de l'administration d'un médicament inhibiteur de l'IL-1 autre que le canakimumab en association avec des médicaments inhibiteurs du TNF. En raison de la majoration du risque d'infections graves, l'administration d'Ilaris avec des médicaments inhibiteurs du TNF est déconseillée.

L'expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être inhibée par les cytokines responsables de la réponse inflammatoire, comme l'IL-1 bêta. Dans le cas d'un traitement par de puissant inhibiteur de cytokines, comme le canakinumab, l'expression des enzymes CYP450 pourrait être restaurée. Ce fait revêt une importance clinique pour les substrats des enzymes CYP450 à index thérapeutique étroit, pour lesquels la dose doit être ajustée individuellement. Lors de l'initiation d'un traitement par canakinumab chez les patients traités avec ce type de médicaments, une surveillance thérapeutique des effets ou de la concentration en substance active devra être effectuée et, si nécessaire, la dose individuelle du médicament devra être ajustée.

Il n'existe actuellement aucune donnée de l'impact des vaccins vivants ou de la transmission secondaire d'une infection par ceux-ci chez les patients traités par Ilaris. En conséquence, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant un traitement par Ilaris, sauf si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques. Dans le cas où une vaccination par un vaccin vivant s'avérerait nécessaire après la mise en route du traitement par Ilaris, il est recommandé de respecter un délai minimum de 3 mois après la dernière injection d'Ilaris et avant la suivante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance visant à mettre en évidence tout signe ou symptôme d'effets indésirables qui necessiteraient l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique adapté.

Grossesse
Les données concernant l'utilisation du canakinumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque pour le foetus et/ou la mère est inconnu. En cas de traitement par Ilaris, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière administration. Les femmes enceintes ou désirant l'être ne doivent être traitées qu'une fois le rapport bénéfice/risque soigneusement évalué.

Allaitement
Le passage du canakinumab dans le lait maternel humain n'est pas connu. La décision d'allaiter pendant le traitement par Ilaris ne doit donc être prise qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

Des études menées chez l'animal ont montré qu'un anticorps murin dirigé contre l'IL-1 bêta murine n'avait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur était transmis (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fertilité
Aucune étude formelle des effets potentiels d'Ilaris sur la fertilité humaine n'a été réalisée.
Le canakinumab n'a pas eu d'effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmoset (C. jacchus). Un anticorps murin dirigé contre l'IL-1 bêta murine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des souris mâle ou femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

Environ 830 sujets ont été traités par Ilaris dans le cadre d'essais cliniques en aveugle et en ouvert incluant des patients atteints de CAPS, des patients présentant d'autres pathologies et des volontaires sains. Les données de sécurité concernant 104 patients atteints de CAPS sont disponibles. Pendant le programme clinique mené chez des patients atteints de CAPS, il a été rapporté un total de10 effets indésirables graves considérés par l'investigateur comme étant liés au traitement, parmi lesquels les événements les plus fréquents ont été des infections (3) et des vertiges (2). Sur l'ensemble des études menées dans le CAPS, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des infections respiratoires hautes et des rhinopharyngites. La dose et la durée du traitement n'ont pas eu d'effet sur le type ou la fréquence des événements indésirables.
Au total, 104 patients adultes et pédiatriques présentant un CAPS (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA) ont été traités par Ilaris dans le cadre d'essais cliniques. La sécurité d'emploi du canakinumab en comparaison à un placebo a été évaluée dans une étude pivotale de phase III composée d'une période en ouvert de 8 semaines (partie I), d'une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et d'une période de traitement par le canakinumab en ouvert de 16 semaines (partie III). Ilaris a été administré à tous les patients par voie sous-cutanée à la dose de 150 mg ou de 2 mg/kg si leurs poids étaient compris entre 15 kg et 40 kg.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés ci dessous par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Evénements indésirables rapportés dans l'essai clinique pivotal mené dans le CAPS

		Partie I	Partie II		Partie III
		Canakinumab n = 35	Canakinumab n = 15	Placebo n = 16	Canakinumab n = 31
Infections et infestations
Très fréquent	Rhinopharyngite	4 (11,4 %)	5 (33,3 %)	3 (18,8 %)	4 (12,9 %)
Fréquent	Infection urinaire Infection respiratoire haute Infection virale	0 1 (2,9 %) 3 (8,6 %)	2 (13,3 %) 1 ( 6,7 %) 2 (13,3 %)	0 1 (6,3 %) 3 (18,8 %)	1 (3,2 %) 1(3,2%) 1 (3,2 %)
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Très fréquent	Vertiges*	2 (5,8 %)	0	0	3 (9,7 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Réaction au site d'injection#	3 (8,6 %)	2 (13,3 %)	1 (6,3 %)	1 (3,2 %)
# Recueillis par l'intermédiaire de questionnaires aux médecins * Tous les événements se sont résolus malgré la poursuite du traitement par Ilaris.

Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par Ilaris ont été rapportés chez les patients traités par canakinumab. La majorité des ces cas étaient de sévérité moyenne. Aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée.



Durant les essais cliniques, une augmentation des valeurs moyennes de l'hémoglobine a été observée ainsi qu'une diminution des valeurs moyennes pour les globules blancs, les neutrophiles et les plaquettes. Ces changements étaient potentiellement dus à la diminution de l'inflammation et n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.



De rares cas d'élévations des transaminases ont été observés chez des patients atteints de CAPS.



Des élévations légères et asymptomatiques de la bilirubinémie ont été observées chez des patients atteints de CAPS traités par le canakinumab, sans élévation concomitante des transaminases.



Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi du canakimumab pour les 23 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 4 à 17 ans) étaient comparables à celles observées chez les patients adultes. En particulier, la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles observées dans la population adulte. Le type d'infection le plus fréquemment rapporté concernait les infections respiratoires hautes.