Texten är baserad på produktresumé: 10/2013.

Defitelio är avsett för behandling av allvarlig hepatisk veno-ocklusiv sjukdom (VOD), även kallad sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS), vid hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

Det är avsett för vuxna och ungdomar, barn och spädbarn från 1 månads ålder.

• Överkänslighet mot defibrotid eller mot något hjälpämne.

• Samtidig behandling med trombolytika (t.ex. t-PA) .

Defitelio får endast förskrivas och administreras till patienter av specialistläkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av komplikationer av HSCT.

Dosering

Rekommenderad dos är 6,25 mg/kg kroppsvikt var 6:e timme (25 mg/kg/dygn).

Det finns endast begränsade data om effekt och säkerhet vid doser som överstiger den angivna. Dosen bör därför inte överstiga 25 mg/kg/dygn.

Defitelio ska administreras under minst 21 dagar och behandlingen ska fortsätta tills symtom och tecken på allvarlig VOD har gått tillbaka.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Inga formella farmakokinetiska studier har utförts på patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Läkemedlet har emellertid använts i kliniska prövningar på patienter som utvecklade nedsatt njur- och leverfunktion, utan någon dosjustering och utan att några säkerhetsproblem kunde upptäckas. Av detta skäl rekommenderas ingen dosjustering, men patienterna ska övervakas noga.

Pediatrisk population

Rekommenderad dos för barn i åldern 1 månad till 18 år är densamma i mg/kg som för vuxna, dvs. 6,25 mg/kg kroppsvikt var 6:e timme.

Administreringssätt

Defitelio administreras genom intravenös infusion under två timmar.

Defitelio ska alltid spädas före användning. Defitelio kan spädas med 5 % glukoslösning för infusion, eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusion, till en lämplig koncentration som möjliggör infusion under 2 timmar. Total infusionsvolym ska fastställas individuellt baserat på patientens vikt. Den slutliga koncentrationen av Defitelio ska vara mellan 4 mg/ml och 20 mg/ml.

Injektionsflaskorna är avsedda för engångsbruk och oanvänd lösning från en dos måste kasseras.

Detaljerade anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns.

Användning av läkemedel som ökar blödningsrisken inom 24 timmar efter administrering av Defitelio (inom 12 timmar vid ofraktionerat heparin) rekommenderas inte.

Samtidig systemisk behandling med antikoagulantia (t.ex. heparin, warfarin, direkta trombinhämmare eller direkta faktor Xa-hämmare), förutom för rutinmässig underhållsbehandling eller för att åter öppna upp en central venkateter, måste övervakas noga. Avbrytande av Defiteliobehandlingen under sådan behandling ska övervägas.

Under administrering av Defitelio ska läkemedel som påverkar trombocytaggregationen (t.ex. icke steroida antiinflammatoriska läkemedel) administreras med försiktighet och under noggrann medicinsk övervakning.

Defitelio rekommenderas inte till patienter som har eller får en kliniskt signifikant akut blödning som kräver blodtransfusion, alternativt ska pågående behandling med Defitelio avbrytas. Tillfälligt uppehåll i Defiteliobehandlingen rekommenderas för patienter som genomgår kirurgiska ingrepp eller invasiva procedurer med signifikant risk för större blödning.

Administrering av Defitelio till patienter med hemodynamisk instabilitet, definierat som oförmåga att upprätthålla medelartärtryck med stöd av en vasokonstriktor, rekommenderas inte.

Säkerhet och effekt för Defitelio för barn yngre än 1 månad har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Defitelio rekommenderas inte för barn under 1 månads ålder.

En bolusdos av Defitelio kan orsaka flush eller allmän värmekänsla.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Potentiella interaktioner med rekombinant t-PA

I en musmodell över tromboemboli potentierade rekombinant t-PA den antitrombotiska effekten av defibrotid när det gavs intravenöst. Samtidig administrering kan därför innebära en ökad blödningsrisk och är kontraindicerad.

Potentiella interaktioner med antitrombotiska fibrinolytika

Defibrotid har profibrinolytisk effekt och detta kan eventuellt förstärka effekten av antitrombotiska/fibrinolytiska läkemedel.

Det finns för närvarande inga rapporterade erfarenheter vad gäller patienter som får samtidig behandling med lågmolekylära hepariner (LMWH), warfarin eller samtidig behandling med direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran) eller direkta faktor Xa-hämmare (t.ex. rivaroxaban och apixaban). Samtidig användning av defibrotid och antitrombotiska/fibrinolytiska läkemedel rekommenderas därför inte.

Om kombinationen trots detta används i undantagsfall ska försiktighet iakttas genom noggrann övervakning av koagulationsvärdena.

Potentiella interaktioner med andra läkemedel

Defitelio varken hämmar eller inducerar CYP450-enzymer

Kategori none

Graviditet

Det finns inga studier där defibrotid ges till gravida kvinnor. Embryofetala utvecklingstoxikologiska studier på dräktiga råttor och kaniner där defibrotiddoser som ligger nära den rekommenderade terapeutiska dosen för människa användes, visade en hög frekvens blödande missfall

Defitelio ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med Defitelio.

Preventivmedel för män och kvinnor

Ett effektivt preventivmedel måste användas av patienten och dennes partner under användningen av Defitelio och en vecka efter behandlingens slut.

Grupp none

Det är okänt om defibrotid utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på läkemedlets natur förväntas inga risker föreligga för nyfödda eller spädbarn. Defitelio kan användas under amning.

Defitelio förväntas inte ha någon eller endast försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Med tanke på den underliggande sjukdomen förväntas dock inte patienterna framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den pivotala fas 3-behandlingsstudien (studie 2005-01), var den totala incidensen av biverkningar densamma i gruppen som behandlades med defibrotid som i kontrollgruppen (historisk).

Alla händelser för vilka ett möjligt samband rapporterades vid minst två tillfällen har definierats som biverkningar och redovisas i tabellen nedan.

De vanligaste biverkningarna under behandling av hepatisk VOD före godkännandet för försäljning var blödning (bland annat gastrointestinal blödning, pulmonell blödning och epistaxis), hypotoni och koagulopati.

Även om det i defribotidstudierna vid VOD inte förekom några rapporter om överkänslighet har överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, rapporterats med en tidigare godkänd formulering av defibrotid. Överkänslighet har därför tagits med som en biverkning.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som observerats redovisas nedan indelade efter organklass och frekvens. Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

 Pediatrisk population

I behandlingsstudierna var över 50 % av patienterna barn. Vid doser högre än den rekommenderade dosen på 25 mg/kg/dygn fick en större andel av patienterna i högdosgruppen blödningar, men eftersom många av dessa inträffade under uppföljningsperioden kunde något klart samband med defibrotidbehandlingen inte fastställas. I den pediatriska preventionsstudien med 25 mg/kg/dygn sågs en ökad incidens av blödningshändelser av alla slag i defibrotidgruppen jämfört med i behandlingsgruppen. Man såg dock ingen skillnad i incidensen av allvarliga blödningar med dödlig utgång.

Biverkningarnas frekvens och allvarlighetsgrad är för övrigt desamma som hos vuxna. Inga särskilda försiktighetsåtgärder krävs.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.

Webbplats: http://lakemedelsverket.se.

Det finns ingen specifik antidot mot överdosering och behandlingen ska vara symtomatisk.

Verkningsmekanism

In vitro har defibrotid visat sig binda till olika ställen på kärlendotelet som är involverade i cellregleringen, och stimulerar därmed till främjande av skyddet av aktiverade endotelceller. Defibrotid har också visat sig skydda endotelcellerna från fludarabinmedierad apoptos, utan att påverka läkemedlets antileukemiska verkan. Defibrotid hämmar även uttrycket av heparanas, vilket bidrar till att bevara extracellulärt matrix och därmed vävnadshomeostas. Man har antagit att dessa effekter skyddar endotelcellerna.

Defibrotid har in vitro också visat sig öka aktiviteten hos t-PA (tissue-type plasminogen activator, vävnadstyp plasminogenaktivator) och minska aktiviteten hos PAI-1 (plasminogenaktivatorhämmare 1), vilket resulterar i en minskad prokoaguleringsaktivitet och ökad fibrinolytisk potential hos endotelcellerna. Defibrotid har också visats ha en svag profibrinolytisk aktivitet in vitro .

Patofysiologin bakom VOD är multifaktoriell och komplex. Såväl skador på endotelcellerna som ett protrombotiskt-hypofibrinolytiskt tillstånd är viktiga faktorer i patofysiologin bakom denna sjukdom.

Verkningsmekanismen hos defibrotid har inte klarlagts helt, men in vitro -data stödjer teorin att defibrotid har betydelse både för att skydda endotelcellerna och för att återställa den trombo fibrinolytiska balansen. Inga farmakodynamiska effekter av defibrotid har emellertid kunnat identifieras in vivo .

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av Defitelio vid behandling av svår VOD har studerats i en pivotal historiskt kontrollerad fas 3-studie (2005-01). Fyrtiofyra barn och 58 vuxna patienter med allvarlig VOD efter HSCT behandlades med Defitelio 25 mg/kg/dygn intravenöst genom infusion och jämfördes med 32 historiska kontrollerade patienter. Behandlingen med Defitelio pågick i median i 22 dagar.

En signifikant högre andel av patienterna i Defitelio-gruppen uppnådde komplett respons, definierat som totalt bilirubinvärde understigande 2 mg/dl och återhämtning från multipel organsvikt. Dag+100 hade 23,5 % uppnått komplett respons (24/102) med Defitelio, jämfört med 9,4 % (3/32) i den historiska kontrollgruppen (p = 0,013). Dessutom hade överlevnadsfrekvensen dag+100 förbättrats i Defitelio-gruppen där 38,2 % (39/102) av patienterna fortfarande var vid liv, jämfört med 25,0 % (8/32) i den historiska kontrollgruppen (p = 0,034).

Data över effekten i denna pivotala studie får stöd och bekräftas av data från en dosfinnande studie (25 mg/kg-gruppen) och interimsanalysen av en pågående behandlingsstudie av prövningsläkemedel (Treatment IND-studie) (undergruppen med allvarlig VOD), se tabellerna 1 och 2.

* = Kaplan-Meier-estimat för tid till händelse-analys vid dag 100.

Utfallsdata för 611 patienter behandlade med Defitelio baserat på ”compassionate use” (humanitära skäl) för icke allvarlig och allvarlig VOD efter transplantation stämmer överens med resultaten från de kontrollerade kliniska studierna, med en komplett responsfrekvens på 24 % (51/212) och överlevnad på 37 % (78/212) i undergruppen patienter med allvarlig VOD.

En kontrollerad randomiserad profylaxstudie (studie 2004-000592-33) har utförts på pediatriska patienter som genomgick HSCT. Patienterna (n = 356) randomiserades till att få 25 mg/kg/dygn från inledningen av konditioneringen eller till att inte få någon profylax.

En 40-procentig minskning av den totala incidensen av VOD i gruppen som fick profylax med Defitelio (från 19,9 % i kontrollgruppen till 12,2 % i Defiteliogruppen) påvisades. Användningen av Defitelio som ”rescue”-behandling till alla patienter som utvecklade VOD innebar att studien inte var utformad för att undersöka eventuell förlängd överlevnad, vilket inte heller observerades i denna studie.

Vid sekundära analyser av den undergrupp patienter som genomgick allogen transplantation var profylax med Defitelio kopplat till en lägre incidens av akut transplantat mot värdsjukdom dag+100 och färre fall av allvarlighetsgrad 2–4.

Coppell m.fl. rapporterade 2010 data från en större metaanalys av 235 patienter med allvarlig VOD, vilka visade en bakgrundsmortalitet i allvarlig VOD på 84,3 % och att denna mortalitetsfrekvens har varit konstant under flera årtionden.

Data från ett oberoende register i USA har visat en positiv effekt av Defitelio i den dagliga kliniska praktiken. Vid en interimsanalys av det pågående registret hade man tillgång till data från 96 patienter med allvarlig VOD:

Mortaliteten av alla orsaker dag+100 hos patienter med allvarlig VOD som inte behandlats med defibrotid var 69 %, medan den hos patienter som fått defibrotid var 61 %. Dessa data kommer från ett öppet register och försökspersonerna hade inte randomiserats.

Ytterligare information finns i tabell 3 nedan.

 Pediatrisk population

I samtliga kliniska studier som utförts på behandling av VOD var över 50 % av patienterna under 18 år. Säkerhetsinformation avseende barn finns i preventionsstudien som utfördes enbart på barn. Säkerhet och effekt för barn yngre än 1 månad har ännu inte fastställts.

Kardiell elektrofysiologi

Baserat på resultaten av QTc-studien, som utfördes på friska försökspersoner i terapeutiska och supraterapeutiska doser, kan man dra slutsatsen att Defitelio inte har någon signifikant eller kliniskt relevant QTc-förlängande potential vid doser upp till 4 gånger högre än den dos som är indicerad för behandling. Defitelio kan anses vara utan proarytmisk toxicitet avseende QT-förändringar.

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt och det av etiska skäl inte varit möjligt att utföra en placebokontrollerad studie.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom all ny information som kan ha kommit fram och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption och distribution

Hos friska frivilliga försökspersoner som fick en enkeldos om 6,25 mg/kg Defitelio som infusion under två timmar hade de farmakokinetiska parametrarna följande värden:

 Maximal plasmakoncentration var som högst i slutet av infusionsperioden och sjönk därefter med snabb tömning. 3,5 timmar efter infusionens start var de flesta proverna icke detekterbara. Analys av farmakokinetiska simuleringar visade att plasmakoncentrationen av Defitelio inte ökar vid upprepade doser och vid doser upp till 4 gånger den terapeutiska. Distributionsvolymen ligger runt 10 liter och Defitelio binder inte till plasmaproteiner.

Eliminering

98 % av Defitelio utsöndras i oförändrad form i urinen under de första 4 timmarna efter påbörjad infusion. Resterande 2 % utsöndras inom 24 timmar.

Metabolism

Defitelio varken hämmar eller inducerar CYP450-enzymer.

Särskilda populationer

Inga formella farmakokinetiska studier har utförts på särskilda populationer. Defitelio har använts i kliniska prövningar på patienter som utvecklade nedsatt njur- och leverfunktion, utan någon dosjustering och utan att några större säkerhetsproblem upptäcktes.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

I lever på hund och i lever, njurar och lymfkörtlar på råtta var de viktigaste fynden hos båda arterna en ackumulering av vakuoliserade makrofager. Makrofager antas vara det huvudsakliga målorganet.

Embryofetal utveckling

I reproduktionsstudier på råtta och kanin (segment II), har defibrotid visat toxicitet för moderdjuret genom att inducera en hög frekvens blödande missfall vid intravenös infusion under två timmar. Detta gällde för alla doser som testades, även doser som låg nära den dos som ges till människa. På grund av denna toxicitet för moderdjuret kan inga slutsatser dras om defibrotids inverkan på den embryofetala utvecklingen. Ett känt faktum är att PAI-2 är uppreglerat i placenta på ett unikt sätt.

Juvenil toxicitet

Vid upprepad intravenös administrering av defibrotid till råtta i doser under och nära den terapeutiska dosen till människa sågs högre genomsnittsålder vid preputial separation, vilket tyder på en försenad pubertet hos hanråttor. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är dock okänd.

En ml innehåller 80 mg defibrotid*, vilket motsvarar en kvantitet om 200 mg i 2,5 ml i en injektionsflaska och en koncentration efter spädning på mellan 4 mg/ml och 20 mg/ml.

* Från tarmslemhinna av svin.

Natriumcitrat (dihydrat). Saltsyra (för pH-justering). Natriumhydroxid (för pH-justering). Vatten för injektion.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns.

Oöppnad injektionsflaska: 2 år

Hållbarhet efter det första öppnandet och/eller spädning:

Av mikrobiologiska skäl ska det färdigberedda läkemedlet efter spädning användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har emellertid visats för 72 timmar vid 15–25 °C för koncentrationer mellan 4 mg/ml och 20 mg/ml i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusion, eller i 5 % glukoslösning för infusion vid

15–25 ºC under 72 timmar.

Om lösningen inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användningen, vilket i normalfallet inte överstiger 24 timmar

vid 2–8 °C.

Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns.

Defitelio är endast avsett för engångsbruk.

Koncentratet till lösning för infusion måste spädas med aseptisk teknik.

Defitelio ska spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusion eller 5 % glukoslösning för infusion (se, för uppgifter om koncentrationsintervall och stabilitet hos den utspädda lösningen) till lämplig koncentration som möjliggör infusion under två timmar.

Beredning av Defitelio (använd aseptisk teknik):

1. Antalet injektionsflaskor som ska spädas fastställs individuellt baserat på patientens vikt

2. Före spädning ska samtliga injektionsflaskor kontrolleras avseende partiklar. Om det finns partiklar i flaskan och/eller lösningen inte är klar får injektionsflaskan inte användas.

3. Total infusionsvolym ska fastställas individuellt baserat på patientens vikt. Den slutliga koncentrationen av Defitelio ska vara mellan 4 mg/ml och 20 mg/ml.

4. Innan Defiteliolösningen tillsätts till natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusion eller glukos 5 % lösning för infusion ska en volym motsvarande den volym av Defiteliolösning som ska tillsättas dras upp ur infusionspåsen och kasseras.

5. Den volym som behövs dras upp från Defitelioflaskorna och blandas..

6. Den totala volymen Defitelio tillsätts till natriumkloridlösningen för infusion 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösningen för infusion 5 %.

7. Infusionslösningen blandas försiktigt.

8. Före användningen ska lösningen kontrolleras visuellt med avseende på fasta partiklar. Endast klar lösning utan synliga partiklar ska användas. Beroende på vilken typ och mängd av spädningsvätska som används kan färgen på den utspädda lösningen variera från färglös till ljusgul. Defiteliolösningen bör administreras till patienterna via ett infusionsset med 0,2 μm in-line filter.

9. När infusionen avslutats spolas den intravenösa katetern igenom med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för infusion eller glukos 5 % lösning för infusion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Defitelio
Koncentrat till infusionsvätska, lösning 80 mg/ml Lösningen är klart ljusgul till brun, utan fasta partiklar eller grumling.
10 x 2.5 milliliter injektionsflaska (fri prissättning), EF