ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eperzan 30 mg polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tras la reconstitución, cada pluma contiene 30 mg de albiglutida por cada dosis de 0,5 ml.
Albiglutida es una proteína de fusión recombinante que consiste en dos copias de una secuencia de 30 aminoácidos de péptido similar a glucagón humano tipo 1 modificado genéticamente unido en serie a albúmina humana.
Albiglutida se produce por tecnología del ADN recombinante en células de Saccharomyces cerevisiae. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo: polvo liofilizado de blanco a amarillento.
Disolvente: solución transparente, incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Eperzan está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en adultos para mejorar el control glucémico como:

Monoterapia

Cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control glucémico adecuado, en pacientes para los cuales el uso de metformina no se considera apropiado debido a contraindicaciones o intolerancia.

Tratamiento adicional en combinación

En combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes incluyendo insulina basal, cuando éstos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado (ver secciones 4.4 y 5.1 para datos disponibles acerca de las diferentes combinaciones).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada de Eperzan es de 30 mg una vez a la semana, administrada por vía subcutánea. La dosis se puede aumentar a 50 mg una vez a la semana según la respuesta glucémica individual.
Cuando se añade Eperzan a un tratamiento ya existente con metformina, se puede continuar con la misma dosis de metformina. Cuando se comience el tratamiento con Eperzan de forma concomitante con
secretagogos de insulina (tales como sulfonilureas) o insulina, puede ser necesaria una reducción de la dosis de éstos para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.8).
El uso de Eperzan no requiere un autocontrol de los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, cuando se usa en combinación con sulfonilurea o insulina basal, este autocontrol de glucosa en sangre puede llegar a ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea o de insulina basal.
Eperzan puede ser administrado a cualquier hora del día, independientemente de las comidas.
Eperzan se debe administrar una vez a la semana, el mismo día cada semana. El día de administración semanal se puede cambiar si es necesario, siempre que la última dosis fuera administrada 4 días antes o más.
Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible, dentro de los 3 días siguientes a la dosis olvidada. A partir de entonces, los pacientes pueden retomar la dosis en su día habitual de administración. Si han transcurrido más de 3 días después de la dosis olvidada, los pacientes deben esperar y administrar la siguiente en el día programado de su dosis semanal.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se requiere ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia clínica en pacientes >75 años es muy limitada (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (Filtrado glomerular eGFR 60 a 89 y 30 a 59 ml/min/1,73 m₂ respectivamente) (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1, 5.2). La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave (<30 ml/min/1,73 m₂) o en diálisis es muy limitada y por lo tanto Eperzan no está recomendado en esta población (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1, 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eperzan en niños y adolescentes de menos de 18 años (ver sección 5.2). No se dispone de datos.

Forma de administración

Eperzan está diseñado para su administración por el propio paciente como inyección subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo.
No se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular.
Cada pluma sólo puede ser utilizada por una persona y es de un solo uso.
El polvo liofilizado que contiene la pluma se debe reconstituir antes de la administración.
Para consultar las instrucciones completas de reconstitución y administración de Eperzan, ver sección 6.6 y las instrucciones de uso incluidas en el prospecto.
Cuando Eperzan se utilice con insulina, cada medicamento se debe administrar en inyecciones separadas. Nunca se deben mezclar los dos medicamentos. Es aceptable inyectar Eperzan e insulina en la misma zona del cuerpo pero las inyecciones no deben ser adyacentes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No hay experiencia terapéutica en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y no se debe emplear en estos pacientes. Eperzan no se debe utilizar para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda

El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se ha asociado con riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En ensayos clínicos, se ha notificado pancreatitis aguda en asociación con Eperzan (ver sección 4.8).
Se debe informar a los pacientes acerca de los síntomas característicos de pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con Eperzan; si se confirma la pancreatitis, Eperzan no se debe volver a utilizar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia

El riesgo de hipoglucemia aumenta cuando Eperzan se utiliza en combinación con secretagogos de insulina (como sulfonilurea) o con insulina. Por lo tanto, es posible que los pacientes requieran una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.2, 4.8).

Enfermedad gastrointestinal grave

El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. Eperzan no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia grave y por tanto no se recomienda en estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave que recibían Eperzan experimentaron con mayor frecuencia diarrea, náuseas y vómitos en comparación con pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Este tipo de acontecimientos gastrointestinales pueden producir deshidratación y empeorar la función renal.

Interrupción del tratamiento

Tras la interrupción, el efecto de Eperzan puede continuar ya que los niveles plasmáticos de albiglutida decrecen lentamente durante unas 3 a 4 semanas. La elección de otros medicamentos y sus dosis se deben considerar en concordancia, ya que hasta que los niveles de albiglutida desciendan pueden continuar las reacciones adversas y la eficacia puede, al menos en parte, persistir.

Poblaciones no estudiadas

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la NYHA.
Eperzan no se ha estudiado en combinación con insulina prandial, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLT2).
La experiencia de albiglutida es limitada cuando se combina con tiazolidindionas sólo, sulfonilureas +
tiazolidindionas y metformina + sulfonilureas + tiazolidindionas.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 0,5 ml, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Albiglutida retarda el vaciado gástrico, y puede afectar a la absorción de medicamentos administrados por vía oral de forma concomitante. Albiglutida enlenteció el vaciado gástrico en comparación con placebo para sólidos y líquidos cuando se administraron 100 mg como dosis única en sujetos sanos (ver sección 5.1). Se debe tener precaución en pacientes que reciben medicamentos con estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieren una cuidadosa monitorización clínica.

Acarbosa

Acarbosa está contraindicado en pacientes con obstrucción intestinal. Se recomienda precaución si se utiliza de forma concomitante con albiglutida (ver sección 4.8).

Simvastatina

Se administró una dosis única de simvastatina (80 mg) con albiglutida en estado estacionario (50 mg semanal). El AUC de simvastatina decreció en un 40% y la C_max de simvastatina aumentó un 18%. El AUC de simvastatina ácida aumentó un 36% y la C_max aumentó aproximadamente un 100%. Se observó una disminución de la semivida de simvastatina y simvastatina ácida de ~7 horas a 3,5 horas. Albiglutida no mostró un impacto sobre la seguridad de simvastatina en los ensayos clínicos.

Digoxina

Albiglutida no alteró de forma significativa la farmacocinética de una dosis única de digoxina (0,5 mg)
administrada con albiglutida en estado estacionario (50 mg semanal).

Warfarina

No se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de los enantiómeros R-y S- de warfarina cuando se administró una dosis única del racémico de warfarina (25 mg) con albiglutida en estado estacionario (50 mg semanal). Además, albiglutida no alteró de forma significativa los efectos farmacodinámicos de warfarina cuantificados mediante INR (Razón Normalizada Internacional).

Anticonceptivos orales

Albiglutida (50 mg semanal en estado estacionario) no tuvo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética del estado estacionario de una combinación de anticonceptivos orales que contenía 0,5 mg de noretindrona y 0,035 mg de etinilestradiol. Además, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la hormona luteinizante, la hormona folículo-estimulante o la progesterona, cuando se administró albiglutida junto con una combinación de anticonceptivos orales.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de Eperzan en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Eperzan no debe utilizarse durante el embarazo y no está recomendado en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos adecuados.
Eperzan se debe interrumpir al menos 1 mes antes de un embarazo programado debido al largo periodo de lavado de albiglutida.

Lactancia

No hay datos adecuados que apoyen el uso de Eperzan durante la lactancia en humanos.
Se desconoce si albiglutida se excreta en la leche materna. Dado que albiglutida es un agente terapéutico proteico basado en la albúmina, es probable que esté presente en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Se observó una disminución del peso corporal de las
crías en ratones tratados con albiglutida durante el embarazo y la lactancia (ver sección 5.3).

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de Eperzan en la fertilidad en humanos. Los estudios en ratones mostraron ciclos estrogénicos reducidos a dosis de toxicidad materna, pero no indicaron efectos perjudiciales en términos de fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Eperzan sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Cuando se usa Eperzan en combinación con secretagogos de insulina (como las sulfonilureas) o insulina, se
debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas (ver sección 4.4).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Más de 2.300 pacientes han recibido Eperzan en 8 ensayos fase III controlados con placebo o con control activo.
El tratamiento de base en estos estudios incluía dieta y ejercicio, metformina, sulfonilurea, tiazolidindiona, insulina glargina o una combinación de medicamentos antidiabéticos.
La duración de los estudios abarcó desde 32 semanas hasta 3 años. Las categorías de frecuencia a continuación reflejan los datos combinados para las 2 dosis de Eperzan, 30 mg o 50 mg a la semana por vía subcutánea.
La reacción adversa más grave en los ensayos clínicos fue pancreatitis aguda (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas más frecuentes durante los ensayos clínicos, que aparecieron en ≥5% de pacientes que recibieron Eperzan fueron diarrea, náuseas y reacciones en el lugar de inyección incluyendo erupción, eritema o picor en el lugar de inyección.

Tabla de reacciones adversas

La tabla recoge las reacciones adversas que tuvieron lugar con más frecuencia en pacientes tratados con Eperzan que en pacientes tratados con todos los comparadores. En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en un análisis conjunto de siete ensayos fase III controlados con placebo o con control activo durante el periodo completo de tratamiento.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ≥1/10; frecuentes ≥1/100 a <1/10; poco frecuentes
≥1/1.000 a <1/100; raras: ≥1/10.000 a <1/1.000; muy raras: <1/10.000 y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 1. Reacciones adversas de ensayos fase III durante los periodos de tratamiento completos

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Pancreatitis

En los ensayos clínicos, la incidencia de pancreatitis (adjudicada como probablemente relacionada con el tratamiento) fue de 0,3% para Eperzan en comparación a un 0% con placebo y un 0,1% para los comparadores (ej. liraglutida, pioglitazona, glimepirida, sitagliptina e insulina glargina) con o sin tratamiento antidiabético adicional de base (ej. metformina).

Trastornos gastrointestinales

Los trastornos gastrointestinales tuvieron lugar con más frecuencia con Eperzan que con todos los comparadores (38% versus 32%). Los notificados con mayor frecuencia fueron diarrea (13% versus 9%), náuseas (12% versus 11%), vómitos (5% versus 4%) y estreñimiento (5% versus 4%), y la mayoría de los acontecimientos tuvieron lugar en los primeros 6 meses.
Los trastornos gastrointestinales con Eperzan tuvieron lugar con más frecuencia en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (filtrado glomerular: eGFR 15 a 59 ml/min/1,73 m₂) que en aquellos con insuficiencia renal leve o función renal normal.

Reacciones en el lugar de inyección

Las reacciones en el lugar de inyección (normalmente incluyen erupción, eritema o picor en el lugar de inyección) ocurrieron en el 15% de pacientes tratados con Eperzan en comparación con el 7% con todos los comparadores y llevaron a la interrupción del tratamiento en el 2% de todos los pacientes tratados con Eperzan. Generalmente, las reacciones en el lugar de inyección fueron de intensidad leve y no requirieron tratamiento.

Inmunogenicidad

El porcentaje de pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a albiglutida durante el tratamiento fue de un
4% (128/2.934). Ninguno de estos anticuerpos neutralizó la actividad de albiglutida en un ensayo in vitro y la formación de anticuerpos generalmente fue transitoria y no estaba asociada a una reducción de la eficacia [(medida como HbA_1c y glucosa plasmática en ayunas (GPA)].
Aunque en la mayoría de los pacientes con reacciones en el lugar de inyección la prueba de anticuerpos fue negativa (~85%), se notificaron con más frecuencia reacciones en el lugar de inyección en los pacientes con pruebas de anticuerpos positivas (41%, N = 116) que en pacientes con pruebas de anticuerpo negativas (14%, N = 1.927). Estos acontecimientos fueron predominantemente leves y no llevaron a la interrupción del tratamiento. Sin embargo, el patrón de acontecimientos adversos fue similar en general para los pacientes
con pruebas de anticuerpos positivas y negativas.

Hipoglucemia

La hipoglucemia grave que requirió la asistencia de otra persona para su tratamiento fue poco frecuente:
0,3% entre los pacientes que recibieron Eperzan y 0,4% entre los pacientes que recibieron comparador. La mayoría de los pacientes con acontecimientos de hipoglucemia grave en los ensayos clínicos estaban recibiendo de forma concomitante sulfonilurea o insulina y en ningún caso requirió hospitalización o interrupción del tratamiento.
Cuando se utilizó Eperzan en monoterapia, la incidencia de hipoglucemia sintomática (<3,9 mmol/l) fue similar para Eperzan 30 mg (2%), Eperzan 50 mg (1%) y placebo (3%).
La tasa de hipoglucemia sintomática fue más alta para Eperzan cuando se utilizó en combinación con una sulfonilurea (15% a 22%) o con insulina (18%) en comparación con combinaciones que no incluían una sulfonilurea o insulina (1% a 4%). Entre los pacientes aleatorizados a otros comparadores, la incidencia de hipoglucemia sintomática fue del 7% al 33% cuando se utilizaron con una sulfonilurea o insulina y del 2% al
4% en combinaciones que no incluían estos medicamentos.

Neumonía

Se observó neumonía en un 2% de pacientes que recibieron Eperzan en comparación con un 0,8% de pacientes en el grupo de todos los comparadores. En el caso de Eperzan, se trató de episodios aislados de neumonía en pacientes que participaron en los estudios desde 32 semanas hasta 3 años de observación.

Fibrilación auricular/flutter

Apareció fibrilación auricular/flutter en un 1% de pacientes que recibieron Eperzan y un 0,5% de pacientes en el grupo de todos los comparadores. En ambos grupos, los pacientes con estos acontecimientos generalmente eran hombres, de edad avanzada o tenían insuficiencia renal.

Frecuencia cardiaca

En los ensayos fase III en pacientes con diabetes tipo 2, se observaron con albiglutida pequeños aumentos en la frecuencia cardiaca (1 a 2 lpm). En un estudio exhaustivo del QT en sujetos sanos, se observó un aumento en la frecuencia cardiaca (de 6 a 8 lpm) tras dosis repetidas con albiglutida 50 mg en comparación con los valores basales.

Abandonos

En ensayos clínicos de al menos 2 años de duración, el 8% de sujetos en el grupo de Eperzan interrumpió el tratamiento por un acontecimiento adverso en comparación con un 6% en el grupo de todos los comparadores. Los acontecimientos adversos que más frecuentemente llevaron a una interrupción de Eperzan fueron las reacciones en el lugar de inyección y las reacciones gastrointestinales, cada una < 2%.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

Durante los ensayos clínicos de pacientes con diabetes tipo 2, la dosis de Eperzan más alta administrada fue de 100 mg por vía subcutánea cada cuatro semanas durante 12 semanas. Esta dosis se asoció con un aumento en la frecuencia de náuseas, vómitos y cefalea.
No hay antídoto específico para la sobredosis con Eperzan. En caso de sospecha de sobredosis, se debe instaurar el tratamiento clínico de apoyo adecuado, según el estado clínico del paciente. Los síntomas que se anticipan en caso de sobredosis pueden ser náuseas graves, vómitos o cefalea. Teniendo en cuenta la semivida de albiglutida (5 días) puede ser necesario un periodo prolongado de observación y tratamiento de estos síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes. Otros fármacos hipoglucemiantes, excluyendo insulinas. Código ATC: A10BX13

Mecanismo de acción

Albiglutida es un agonista del receptor de GLP-1 y aumenta la secreción de insulina glucosa-dependiente. Albiglutida también enlentece el vaciado gástrico.

Efectos farmacodinámicos

Control de la glucemia

Eperzan disminuye la glucosa en ayunas y reduce las variaciones de glucosa postprandial. La mayoría de la reducción observada en la glucosa plasmática en ayunas tiene lugar tras una dosis única, de forma consistente con el perfil farmacocinético de albiglutida.
En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron 2 dosis de 32 mg de albiglutida (días 1 y 8), se observó una reducción estadísticamente significativa (24%) en el AUC_{(0,5-4,5 h)} de la glucemia postprandial en comparación con placebo tras un desayuno estándar el día 9.
Una dosis única de albiglutida 50 mg no afectó a la respuesta hormonal contrarreguladora a la hipoglucemia de glucagón, epinefrina, norepinefrina, cortisol u hormona del crecimiento.

Motilidad gástrica

Albiglutida mostró un enlentecimiento del vaciado gástrico en comparación con placebo para sólidos y líquidos cuando se administraron 100 mg como dosis única en sujetos sanos. Para sólidos, el t_½ de vaciado gástrico aumentó de 1,14 h a 2,23 h (p=0,0112). Para líquidos, el t_1/2 de vaciado gástrico aumentó de 0,28 h a
0,69 h (p=0,0018).

Eficacia clínica y seguridad

Un total de 2.365 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con Eperzan y 2.530 recibieron otros medicamentos comparadores en 8 ensayos clínicos fase III controlados con tratamiento activo y placebo. Los estudios eva luaron el uso de Eperzan 30 mg y 50 mg una vez a la semana, permitiendo un ajuste de dosis opcional de Eperzan de 30 mg a 50 mg una vez a la semana en 5 de los 8 estudios. En los 8 ensayos clínicos, incluyendo los sujetos de todos los grupos de tratamiento, un total de 19% de los pacientes (N = 937) fueron de 65 años de edad o más, y un 2% (N = 112) eran de 75 años de edad o más, un 52% eran hombres, con una media de Índice de Masa Corporal (IMC) de 33 kg/m₂. Un 67% de los pacientes eran caucásicos, un 15% afroamericanos/de ascendencia africana, un 11% asiáticos; y un 26% de los pacientes eran hispanos/latinos.
No se observaron diferencias generales en la efectividad sobre la glucemia o peso corporal entre los subgrupos demográficos (edad, sexo, raza/etnia, duración de la diabetes).

Monoterapia

La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio multicéntrico de 3 años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (n = 296) en pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio. Se aleatorizó a los pacientes (1:1:1) a Eperzan 30 mg una vez a la semana, Eperzan 30 mg una vez a la semana con ajuste de dosis a 50 mg una vez a la semana en la semana 12, o placebo. La variable principal fue el cambio en HbA₁c con respecto al valor basal a las 52 semanas. En comparación con placebo, el tratamiento semanal con Eperzan 30 mg y 50 mg subcutáneo (SC) produjo reducciones en HbA₁c estadísticamente significativas con respecto al valor basal en la semana 52. El cambio en HbA₁c con respecto al valor basal a los 6 meses fue también estadísticamente significativo para las dosis semanales de Eperzan de 30 mg (0,9%) y 50 mg (1,1%) (ver Tabla 2).
Tabla 2. Resultados a 52 semanas en un estudio controlado con placebo con dos dosis de Eperzan (30 vs.
50 mg SC semanalmente) en monoterapia

a Población por intención de tratar – última observación extrapolada

b Media ajustada

c P<0,05 para diferencia de tratamiento

Tratamiento en combinación

Adicional a metformina

La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio multicéntrico, de 3 años, aleatorizado, doble ciego (n =
999). Con un tratamiento de base con metformina ≥1.500 mg al día, Eperzan 30 mg SC semanales (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales tras un mínimo de 4 semanas) se comparó con 100 mg de sitagliptina al día, 2 mg de glimepirida al día (con ajuste de dosis opcional a 4 mg al día), o placebo. La variable principal fue el cambio de HbA_1c con respecto al valor basal a 2 años en comparación con placebo. Los resultados a 104 semanas se presentan en la Tabla 3. Eperzan demostró disminuir la glucemia y fue estadísticamente superior en la reducción de HbA_1c con respecto al valor basal en comparación con placebo, sitagliptina o glimepirida (ver Tabla 3).
Tabla 3. Resultados a 104 semanas en un estudio controlado con placebo que comparaba el uso de Eperzan
30 mg SC semanales (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales) con sitagliptina 100 mg día y glimepirida 2 a 4 mg día como terapia adicional en pacientes no controlados adecuadamente con metformina

>1.500 mg al día

a Población por intención de tratar – última observación extrapolada

b Media ajustada

c P<0,05 para diferencia de tratamiento

Adicional a pioglitazona

La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio de 3 años, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico (n =
299). Eperzan 30 mg SC semanal se comparó con placebo en pacientes inadecuadamente controlados con pioglitazona ≥30 mg diarios (con o sin metformina ≥1.500 mg al día).
En comparación con placebo, el tratamiento con Eperzan dio lugar a reducciones estadísticamente
significativas en HbA_1c con respecto al valor basal (-0,8% para Eperzan versus -0,1% para placebo, p<0,05) y GPA (-1,3 mmol/l para Eperzan versus +0,4 mmol/l para placebo, p<0,05) a 52 semanas. El cambio en el peso con respecto al valor inicial no difirió significativamente entre ambos grupos de tratamiento (ver Tabla
4).
Tabla 4. Resultados a 52 semanas en un estudio controlado con placebo que compara Eperzan 30 mg SC semanal como tratamiento adicional en pacientes controlados inadecuadamente con pioglitazona >30 mg SC semanal ± metformina >1.500 mg diarios.

a Población por intención de tratar – última observación extrapolada

b Media ajustada

c P<0,05 para diferencia de tratamiento

Adicional a metformina y sulfonilurea

La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio de 3 años, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico (n =
657). Con un tratamiento de base con ≥1.500 mg de metformina al día más 4 mg de glimepirida diarios, se comparó Eperzan 30 mg SC semanales (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales tras un mínimo de 4 semanas) con placebo o pioglitazona 30 mg diarios (con ajuste de dosis opcional a 45 mg/día). La variable principal fue el cambio de HbA_1c con respecto al valor basal a las 52 semanas en comparación con placebo.
A las 52 semanas, el tratamiento con Eperzan dio lugar a reducciones estadísticamente significativas en
HbA_1c con respecto al valor basal en comparación a placebo. El tratamiento con Eperzan no cumplió el margen de no inferioridad pre-especificado (0,3%) para HbA_1c frente a pioglitazona. El cambio de peso con respecto al valor basal con Eperzan no fue significativamente distinto en comparación con placebo pero fue significativamente menor comparado con pioglitazona (ver Tabla 5).
Tabla 5. Resultados a 52 semanas en un estudio controlado con placebo que compara Eperzan 30 mg SC semanal (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales) con pioglitazona 30 mg diarios (con ajuste de dosis opcional a 45 mg/día) como tratamiento adicional en pacientes controlados inadecuadamente con metformina + sulfonilurea (glimepirida 4 mg al día)

a Población por intención de tratar – última observación extrapolada

b Media ajustada

c P<0,05 para diferencia de tratamiento

Adicional a insulina glargina

La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio de no inferioridad, abierto, multicéntrico, de 52 semanas, aleatorizado (n = 563). Con un tratamiento de base con insulina glargina (iniciado con 10 unidades y
ajustando la dosis a ≥ 20 unidades al día), se comparó Eperzan 30 mg SC una vez a la semana (con ajuste de dosis a 50 mg en caso de control inadecuado tras la semana 8) con insulina lispro prandial (administrada diariamente a la hora de las comidas, comenzando de acuerdo al estándar de tratamiento y ajustada según el efecto). La variable principal fue el cambio en HbA_1c con respecto al valor basal a las 26 semanas. A la semana 26, la dosis diaria media de insulina glargina fue 53 UI para Eperzan y 51 UI para lispro. La dosis diaria media de insulina lispro a la semana 26 fue 31 UI, y el 69% de pacientes tratados con Eperzan recibían
50 mg semanales. En la semana 26, la diferencia entre tratamientos en HbA_1c fue de 0,2% y cumplió el margen de no inferioridad pre-especificado (0,3%) para Eperzan e insulina lispro. El tratamiento con Eperzan resultó en una pérdida media de peso (-0,7 kg) comparado con un aumento medio del peso con insulina lispro (+0,8 kg) y la diferencia entre ambos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (ver Tabla 6).
Tabla 6. Resultados a 26 semanas en un estudio que compara Eperzan 30 mg SC semanal (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales) con insulina lispro prandial como tratamiento adicional en pacientes controlados inadecuadamente con insulina glargina solo

a Población por intención de tratar – última observación extrapolada

b Media ajustada

c P<0,05 para diferencia de tratamiento

En pacientes que completaron el estudio (52 semanas), el cambio medio ajustado en el valor basal de HbA_1c fue -1,0% para Eperzan (N = 121) y -0,9% para insulina lispro (N = 141). El cambio medio ajustado en peso corporal con respecto al valor basal a las 52 semanas fue de -1,0 kg para Eperzan (N = 122) y +1,7 kg para insulina lispro (N = 141). Estos datos excluyen el uso de tratamientos antidiabéticos permitidos tras la eva luación de eficacia si se sobrepasaban los umbrales glucémicos.
Estudio con control activo versus insulina glargina como tratamiento adicional a metformina ± sulfonilurea La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio de no inferioridad de 3 años, aleatorizado (2:1), abierto, controlado con insulina glargina (n = 735). Con un tratamiento de base con metformina ≥1.500 mg diarios (con o sin sulfonilurea), se comparó Eperzan 30 mg SC semanal (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales) con insulina glargina (empezando con 10 unidades y titulando semanalmente según indicaciones de prescripción). La variable principal era el cambio en HbA_1c desde el valor basal a las 52 semanas. La
dosis total diaria de inicio de insulina glargina osciló entre 2 y 40 unidades (dosis diaria media de
10 unidades) y varió entre 3 y 230 unidades (dosis diaria media de 30 unidades) a la semana 52. La dosis diaria media de insulina glargina usada antes del rescate hiperglucémico fue de 10 unidades (de 2 a 40 unidades) al comienzo del estudio y 30 unidades (de 3 a 230 unidades) a la semana 52. Al 77% de los pacientes tratados con Eperzan se le ajustó la dosis a 50 mg SC semanales. La diferencia entre tratamientos en HbA_1c desde la situación basal a las 52 semanas fue de 0,1% (-0,04; 0,27) y cumplió el margen de no inferioridad pre-especificado para Eperzan e insulina glargina (0,3%). Se observó una disminución estadísticamente significativa en el peso corporal con Eperzan en comparación con un aumento de peso corporal con insulina glargina y la diferencia en el cambio de peso fue estadísticamente significativa (ver Tabla 7).
Tabla 7. Resultados a 52 semanas en un estudio con control activo que compara Eperzan 30 mg SC semanales (con ajuste de dosis opcional a 50 mg semanales) con insulina glargina (ajustado semanalmente según indicaciones de prescripción) como terapia adicional en pacientes controlados inadecuadamente con metformina ± sulfonilurea

a Población por intención de tratar – última observación extrapolada

b Media ajustada

c P<0,05 para diferencia de tratamiento

En pacientes que recibieron tratamiento durante al menos 104 semanas, el cambio medio ajustado sobre el valor basal en HbA_1c fue de -0,97% para Eperzan (N = 182) y -1,04% para insulina glargina (N = 102). El cambio medio ajustado en peso corporal desde el valor basal a las 104 semanas fue de -2,6 kg para Eperzan (N = 184) y de +1,4 kg para insulina glargina (N = 104). Estos datos excluyen el uso de tratamientos antidiabéticos permitidos tras eva luar la eficacia si se sobrepasaban los umbrales de glucemia.

Estudio con control activo versus liraglutida en combinación con metformina, tiazolidindiona o sulfonilurea

(en monoterapia o tratamiento dual)

La eficacia de Eperzan fue eva luada en un estudio de no inferioridad de 32 semanas, aleatorizado, abierto, controlado con liraglutida (N = 805). Se comparó Eperzan 30 mg SC semanal (con ajuste de dosis a 50 mg semanales en la semana 6) con 1,8 mg de liraglutida al día (ajustado desde 0,6 mg en la semana 1 y 1,2 mg de la semana 1 a la semana 2) en pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia o combinación de tratamiento antidiabético oral (metformina, tiazolidindiona o sulfonilureas). La variable principal fue el cambio en HbA_1c con respecto al valor basal a las 32 semanas.
El tratamiento con Eperzan no cumplió el margen de no inferioridad pre-especificado (0,3%) frente a
liraglutida para HbA_1c (ver Tabla 8).
Tabla 8. Resultados de un ensayo con control activo de Eperzan 30 mg SC semanal (con ajuste de dosis a
50 mg semanales) versus liraglutida 1,8 mg diarios a las 32 semanas_a