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Adempas(Riociguat film-coated tablets) 利奥西呱片

2014-12-21 17:37:20 来源: 作者: 【大中小】浏览:797次评论:0条

利奥西呱（riociguat）是Bayer开发的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，被FDA批准用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。
临床试验中，261 例CTEPH患者分成riociguat和安慰剂组，以六分钟步行距离（six minute walk distance， 6MWD）为主要临床终点，经过16周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组，经过12周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。
2013年10月9日，FDA已批准Adempas（riociguat）用于2种类型的肺动脉高压：a）用于肺动脉高压（PAH）成人患者（WHO分级I）的治疗，以提高运动能力、WHO功能分级、推迟临床恶化；b）用于不能手术或手术后持续性、复发性慢性阻塞性肺动脉高压（CTEPH）成人患者（WHO分级IV）的治疗CETPH的治疗，以提高运动能力和WHO功能分级。
Adempas是唯一一种获FDA批准可用于治疗2种类型肺动脉高压的药物，同时也是唯一一种获FDA批准用于不能手术或手术治疗后持续性/复发性CTEPH的治疗药物。上个月，加拿大卫生部批准Adempas用于CTEPH的治疗。
Adempas的获批，是基于2项随机、双盲、安慰剂对照、全球性III期研究CHEST-1和PATENT-1、以及CHEST-2和PATENT-2目前获得的的长期数据。这些研究分别调查了口服riociguat治疗CTEPH和PAH的有效性和安全性。2项III期研究CHEST-1和PATENT-1均达到了研究的主要终点，此外riociguat在横跨多个相关次要终点均表现出持续改善，同时耐受性良好。
PAH和CTEPH是2种罕见的、危及生命的肺动脉高压，其特点是肺动脉压力明显增加。
Riociguat是拜耳开发的首个新一类可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮（NO）的敏感度，该药开发用于治疗2种肺动脉高压——慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和肺动脉高压(PAH)，改善患者的运动能力，riociguat将以品牌名Adempas销售。
拜耳去年称，预计该药的销售峰值将超过5亿欧元（约合6.46亿美元）。汤姆森路透发布分析报告称，预计该药在2017年的销售将达到6.79亿美元，同时将对市面上来自Actelion和吉利德（Gilead）的药物构成潜在的威胁。
拜耳于2013年2月提交了riociguat的新药申请（NDA），并于2013年8月6日获得了FDA心血管和肾脏药物顾问委员会（CRDAC）建议批准的积极意见，同时FDA于2013年9月授予riociguat治疗PAH和CTEPH的2个孤儿药地位认定。此前，FDA也已授予riociguat新药申请（NDA）优先审查资格。
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Riociguat.
Hilfsstoffe:
Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose 5cP, Laktosemonohydrat, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
Hydroxypropylcellulose, Hypromellose 3cP, Propylenglykol und Titandioxid (E171).
Jede 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg Filmtablette Adempas enthält zusätzlich den Farbstoff gelbes Eisenoxid (E172).
Jede 2,0 mg und 2,5 mg Filmtablette Adempas enthält zusätzlich den Farbstoff rotes Eisenoxid (E172).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten mit 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg Riociguat.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Adempas ist angezeigt bei Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der CTEPH-Behandlung eingeleitet und überwacht werden.
Erwachsene
Behandlungsbeginn
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5-1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient nicht über Zeichen oder Symptome einer Hypotonie klagt. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
Erhaltungsdosis
Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
Unterbrechung der Behandlung
Wenn es erforderlich ist, die Behandlung für 3 oder mehr Tage zu unterbrechen, sollte die Dosierung bei der Wiederaufnahme der Behandlung für 2 Wochen auf 0.5–1.0 mg dreimal täglich reduziert und anschliessend wie oben beschrieben erneut auftitriert werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A) wurden ähnliche Riociguat-Plasmakonzentrationen gemessen wie bei gesunden Kontrollpersonen.
Bei Patienten mit mässig schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) war die Exposition gegenüber Adempas erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) wurde Adempas nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mässig starker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 80-15 ml/min) wurde eine erhöhte Exposition gegenüber Adempas und seinem aktiven Hauptmetaboliten beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Ausserdem sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Nierenfunktion während der Behandlung mit Adempas regelmässig überprüft werden.
Bei CTEPH Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter <30 ml/min wurde Adempas nicht ausreichend untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und bei Dialyse-Patienten wurde Adempas nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurden bei Patienten unter 18 Jahren noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
Raucherstatus
Aktiven Rauchern sollte zur Raucherentwöhnung geraten werden. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert. Bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, kann eine Anpassung der Riociguat-Dosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
·Anwendung von Adempas in Kombination mit:
·Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit).
·Spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht-spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Kombination von Adempas mit Endothelin-Rezeptor Antagonisten und Prostanoiden wurde in CTEPH Patienten nicht untersucht. Die kombinierte Anwendung von Adempas mit diesen Arzneimitteln in CTEPH Patienten wird daher nicht empfohlen.
Pulmonale Venenokklusion
Dilatatoren der Pulmonalgefässe können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenokklusion (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) signifikant verschlechtern. Die Anwendung von Adempas bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen. Sollten Zeichen eines Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen und die Behandlung mit Adempas zu beenden.
Blutungen
Adempas führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas mit Thrombozytenaggretationshemmern sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen.
Blutungen aus dem Respirationstrakt
Adempas erhöht das Risiko für (auch tödlich verlaufende) Blutungen aus dem Respirationstrakt, für welche Patienten mit CTEPH besonders disponiert sind. Der verschreibende Arzt sollte bei jedem Patienten regelmässig eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen
Gefässerweiternde Wirkung
Adempas erweitert die Gefässe; als Folge davon ist mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen. Bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten muss vor der Verordnung von Adempas sorgfältig abgewogen werden, ob dessen Wirkung negative Folgen haben können (so z.B. bei Patienten unter Antihypertonika oder mit Ruhe-Hypotonie, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion).
Die durch Adempas verursachte Hypotension kann die Organdurchblutung bei atherosklerotischen Erkrankungen wie cerebrovaskuläre Krankheit oder periphere Gefäßerkrankung verschlechtern. Das Risiko und der Nutzen von Riociguat bei Patienten mit cerebrovaskulärer Krankheit oder peripherer Gefäßerkrankung muss mit besonderer Vorsicht gegeneinander abgewogen werden.
Osteoporose
Adempas weist calciuretische Eigenschaften auf. Dadurch könnte das Osteoporoserisiko erhöht sein.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
Riociguat und spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren sind Modulatoren des intrazellulären cGMP. Ihr Wirkmodus ist unterschiedlich, klinisch wirken aber beide als Vasodilatatoren. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck zu erwarten. Die kombinierte Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Die gleichzeitige Einnahme von Adempas mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (Pgp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), wird wegen der ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit starken CYP1A1-Inhibitoren, z.B. dem Tyrosinkinasehemmer Erlotinib ist eine ausgeprägte Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, z.B. dem Immunsuppressivum Ciclosporin A, ist eine Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten (siehe «Interaktionen»). Bei der Anwendung dieser Substanzen ist Vorsicht geboten. Der Blutdruck muss überwacht und eine Senkung der Riociguat-Dosis in Betracht gezogen werden.
Nicht untersuchte Patientengruppen
Adempas wurde bei den folgenden Patientengruppen nicht geprüft. Seine Anwendung wird daher nicht empfohlen bei:
·Patienten mit einem systolischen Blutdruck von <95 mm Hg bei Behandlungsbeginn
·Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C)
·Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und Dialyse-Patienten
Allgemein
Adempas enthält Laktose. Bei Patienten mit einer Galaktose-Intoleranz, mit einem Lapp-Laktase-Mangel oder mit einer Glukose-Galaktose Malabsorption mit laktosefreier Diät sollte dies beachtet werden.

Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkungen anderer Substanzen auf Riociguat
Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas mit 500 mg Acetylsalicyläsure (ASS) erhöhte sich der ungebundene Anteil von Riociguat im Bereich der maximalen Konzentration um 19% verbunden mit einer Abnahme von Cmax um 15%. Die Gesamtexposition von Riociguat wurde durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert (AUC ratio 96.37%, Konfidenzintervall 86.79-107.01).
Bosentan, das als mässig starker CYP3A4-Induktor beschrieben wurde, führte bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Riociguat im Steady State um 27%.
Rauchen führt, vermutlich über Induktion der für den Riociguat Abbau relevanten Enzyme, zu einer um 50-60% reduzierten Riociguat Exposition bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern.
Bei Anwendung von Riociguat zusammen mit starken CYP-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) ist ebenfalls ein Rückgang der Plasmakonzentration von Riociguat zu erwarten.
Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) eingestuft wird, hat sich in vitro als «Multi-Pathway-Inhibitor» für CYP-Enzyme und P-gp/Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol 400 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 150% (Spanne bis zu 370%) und zu einem Anstieg der mittleren Cmax um 46%. Die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtkörper-Clearance ging von 6,1 auf 2,4 Liter pro Stunde zurück.
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP-Enzyme und P-gp/BCRP wie z.B. Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Arzneimittel mit starker Hemmwirkung auf P-gp/BCRP, wie z.B. das Immunsuppressivum Ciclosporin A, sind mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Von den rekombinanten CYP-Isoformen, die in vitro untersucht wurden, katalysierte CYP1A1 am effizientesten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren erwiesen sich als Arzneimittelklasse mit starker Hemmwirkung auf CYP1A1; wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste Hemmwirkung zeigten. Es ist zu erwarten, dass auf Inhibition von CYP1A1 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen (siehe «Pharmakokinetik») zu einer Zunahme der Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), welches als starker und selektiver CYP3A4-Inhibitor eingestuft wird und zudem ein schwacher bis mässig starker P-gp-Inhibitor sein soll, führte zu einer moderaten Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax.
In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.
Die Löslichkeit von Riociguat ist bei neutralem pH geringer als in saurem Milieu. Durch gleichzeitige Einnahme mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt erhöhen, kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert werden.
Bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol (40 mg einmal täglich) sank die mittlere AUC von Riociguat um 26% und die mittlere Cmax um 35%.
In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas mit Arzneimitteln, welche den pH des Magens erhöhen (z.B. Omeprazol) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.
Die gleichzeitige Einnahme des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid reduzierte die mittlere AUC von Riociguat um 34% und die mittlere Cmax um 56% (siehe «Dosierung/Anwendung»). Antazida sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas eingenommen werden.
Wirkungen von Riociguat auf andere Substanzen
In vitro sind Riociguat und sein Hauptmetabolit bei Konzentrationen, die den therapeutischen Plasmakonzentrationen entsprechen, weder Inhibitoren noch Induktoren wichtiger CYP-Isoformen (einschliesslich CYP3A4) oder Transportproteine (z.B. P-gp/BCRP).
Inhibition wurde in vitro auf die Cytochrom (CYP) Isoformen CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 und 3A4 getestet, CYP Induktion auf die Isoformen CYP1A2, 2B6, 2C19 und 3A4. Inhibition von Transportproteinen in vitro wurde auf P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und OCT3 untersucht.
In vivo wurde nachgewiesen, dass zwischen Riociguat und dem typischen CYP3A4-Substrat Midazolam keine gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen stattfinden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva wurden klinisch nicht untersucht. Basierend auf Ergebnisse aus in vitro Studien sind aber keine pharmakokinetischen Interaktionen von Riociguat mit oralen Kontrazeptiva zu erwarten
Riociguat und sein Hauptmetabolit haben sich in vitro als starke Inhibitoren von CYP1A1 erwiesen. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Medikamenten, die in erheblichem Umfang durch CYP1A1-vermittelte Biotransformationsprozesse eliminiert werden (z.B. Erlotinib,, Granisetron) wurden klinisch nicht untersucht, und können daher nicht ausgeschlossen werden.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Nitrate
Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
In präklinischen Studien an Tiermodellen wurden additive Wirkungen im Sinne einer systemischen Blutdrucksenkung beobachtet, wenn Riociguat mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf.
Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Endothelin Rezeptor Antagonisten
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Endothelin Rezeptor Antagonisten (z.B. Bosentan, Ambrisentan) wurde in der Indikation CTEPH nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Prostanoide
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Prostanoiden (z.B. Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil, Beraprost) wurde in der Indikation CTEPH nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Warfarin/Phenprocoumon
Die gleichzeitige Anwendung von Adempas und Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) hatte keinen Einfluss auf die durch den Gerinnungshemmer induzierte Prothrombinzeit. Auch bei Kombination von Adempas mit anderen Cumarin-Derivaten (z.B. Phenprocoumon) ist keine Veränderung der Prothrombinzeit zu erwarten.
In vivo wurde nachgewiesen, dass es zwischen Riociguat und dem CYP2C9-Substrat Warfarin zu keinen gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt.
Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Acetylsalicylsäure
In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas beim Menschen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
Bei der Anwendung der Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas besteht eine erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nahrungsmittel
Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen
Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Adempas bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Missbildungen und Aborte) gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), die in Zusammenhang mit übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Adempas stehen kann. Adempas ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Adempas eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Adempas bei stillenden Frauen vor. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Riociguat in die Muttermilch übergeht.
Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern darf Adempas während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob – unter Berücksichtigung des Nutzens der Therapie für die Mutter – auf die Behandlung mit Adempas verzichtet werden soll oder die Behandlung mit Adempas zu unterbrechen ist.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurde über Schwindel berichtet; hierdurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis sie wissen, wie sie auf Adempas reagieren.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die in der 16-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie (CHEST-1) unter Adempas (bis zu 2,5 mg dreimal täglich) bei ≥10% der behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Hypotonie (inkl. absinkender Blutdruck) und Nausea.
Bei Patienten mit CTEPH, die mit Adempas behandelt wurden, wurden schwerwiegende Hämoptysen und pulmonale Hämorrhagie, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind, geordnet nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen
Häufig: Gastroenteritis
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Blutungen (Epistaxis, Hämoptyse), Anämie (inkl. entsprechender Laborwerte)
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (24.9%), Schwindel (23.1%)
Herz
Häufig: Palpitationen
Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (inkl. absinkender Blutdruck) (11.0%)
Atmungsorgane
Häufig: verstopfte Nase
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Dyspepsie (inkl. epigastrische Beschwerden und Aufstossen) (18.5%), Nausea (11.0%)
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis, Dysphagie, aufgetriebenes Abdomen
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: periphere Ödeme (15.6%)
Überdosierung
Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde berichtet.
Die unerwünschten Reaktionen ähnelten denen, die unter niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar.
Im Falle einer Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen durchgeführt werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie kann eine aktive Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein.
Aufgrund seiner hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C01DX
Wirkungsmechanismus/Pharmokodynamik
Bindet Stickstoffmonoxid (NO) an das Enzym lösliche Guanylatzyklase (soluble guanylate cyclase, sGC), dann katalysiert sGC die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei Prozessen, die den Gefässtonus beeinflussen und von Bedeutung für Proliferation, Fibrosierung und Entzündungsreaktionen sind.
Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.
Riociguat besitzt einen dualen Wirkmodus. Einerseits verstärkt es die Wirkung von NO auf die sGC. Andererseits stimuliert Riociguat unabhängig von NO die sGC auch direkt über eine andere Bindungsstelle. Dadurch stellt Riociguat den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her und führt zu einer vermehrten Bildung von cGMP.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.
Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.
Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.
Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.
Primärer Endpunkt:
Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.
In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95 %-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95 %-KI: -10 m bis 63 m).
Pharmakokinetik
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.
Die Einnahme von Riociguat zusammen mit Nahrungsmitteln hat keine Auswirkungen auf die AUC, während Cmax in geringem Umfang reduziert wurde (Senkung um 35%). Dies gilt als nicht klinisch relevant. Riociguat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Pharmakokinetik von Riociguat in gesunden Erwachsenen (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/l [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/l [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/l nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/l nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/l nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/l nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.
Patienten mit pulmonaler Hypertension haben eine erhöhte Riociguat Exposition und eine verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Erwachsenen aufgrund ihres erhöhten Alters, renaler Dysfunktion, reduzierter heptato-bilärer Clearance, als auch durch pathologische Veränderungen ihrer Grunderkrankung, z.B. eines reduzierten Cardiac Outputs, Lebershunts, etc.
Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/l [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/l [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/l nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/l nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/l nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/l nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung ist beim Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.
Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.
Metabolismus
Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.
CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
Elimination
Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.
Als Hauptmetabolit M1 wurden 7-23% der Dosis über den Urin und 15-43% der Dosis über die Fäces ausgeschieden. Die Metaboliten M3 (<2% der Dosis) und M4 (4-19% der Dosis) wurden ausschliesslich im Urin ausgeschieden.
Mit einer systemischen Clearance von ca. 3-6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance («low clearance drug») klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.
Linearität/ Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.
Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aufgrund der hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40 % höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlechts-, ethnie- und gewichtsabhängige Unterschiede
Die pharmakokinetischen Daten lassen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Riociguat aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht erkennen.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.
Präklinische Daten
In Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden in Ratten und Hunden in erster Linie Wirkungen auf das Herz/Kreislaufsystem aufgrund der pharmakodynamischen Aktivität festgestellt. In vitro wurde eine Hemmung der Plättchenaggregation und in vivo bei Ratte und Maus eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
Viele der in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf eine überschiessende pharmakodynamische Aktivität von Riociguat (relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur) zurückzuführen. Dazu gehören hämodynamische Wirkungen mit kompensatorischen Veränderungen des roten Blutbilds und der Nebennieren sowie gastrointestinale Störungen.
Bei rasch wachsenden adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.
Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bei Ratten nicht festgestellt.
In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigte Riociguat Reproduktionstoxizität. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in Höhe des ungefähr Achtfachen der humantherapeutischen Exposition (2,5 mg dreimal täglich) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber dem ca. Dreifachen der humantherapeutischen Exposition (2,5 mg dreimal täglich) zu Aborten und fetaler Toxizität.
In konventionellen Studien wurde keine Genotoxizität festgestellt.
Bei Ratten war Adempas bei einer systemischen Exposition bis zum Sechsfachen der humantherapeutischen Exposition nicht kanzerogen.
In der Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen wurden bei Expositionen im Bereich der humantherapeutischen Exposition eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität, Dysbiose und chronische Entzündungen, gefolgt von Schleimhautdegeneration und reaktiver Hyperplasie sowie von einer statistisch nicht signifikanten Zunahme intestinaler Tumoren beobachtet. Diese Abfolge von Ereignissen ist eine für Mäuse typische Reaktion auf Reize wie Entzündungen oder Degeneration; die Tumoren werden daher als nicht relevant für den Menschen betrachtet.
Generell unterschied sich der ebenfalls umfassend untersuchte demethylierte Hauptmetabolit in seinen Wirkungen qualitativ nur unwesentlich von der Muttersubstanz. Im Unterschied zu Riociguat bewirkte er bei hohen Dosen vor allem in Ratten Nierentoxizität mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 8 zur therapeutischen Exposition. Ein Risiko für den Menschen ist daher nicht zu erwarten.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Adempas in seiner Originalpackung und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Zulassungsnummer
62903 (Swissmedic).
Packungen
Adempas Filmtabletten 0,5 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 0,5 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 1,0 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 1,0 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 1,5 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 1,5 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 2,0 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 2,0 mg 84. (B)
Adempas Filmtabletten 2,5 mg 42. (B)
Adempas Filmtabletten 2,5 mg 84. (B)
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der Information
Oktober 2013.