|
Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert - OP100; Hartkapsel, retardiert; Astellas Pharma Europe B.V.
Allgemeine Angaben
Eingangsnummer : 2705385
Arzneimittelname: Advagraf 0,5 mg Hartkapseln, retardiert - OP100
Darreichungsform : Hartkapsel, retardiert
Administrative Daten
Antragsteller: Astellas Pharma Europe B.V.
Verkehrsfähig : ja
Zulassungs-/Reg-Nr.(AMG76) : EU/1/07/387/009
Zusammensetzung
Arzneilich wirksame Bestandteile
|
ASK-Nr. |
Stoffname |
Stoffmenge |
|
|
Tacrolimus |
0.5mg |
Advagraf "Astellas"
ATC-nr: L04AD02
Virkestoff: Takrolimus
C
T
   
Depotkapsel, hard
Gelatinkapsler påtrykt “0.5 mg” med rødt på den lysegule øvre del av kapselen og med en stjerne og 647” på den oransje nedre del av kapselen. Inneholder hvitt pulver
Deklarasjon: Hver depotkapsel, hard inneholder 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).
Hjelpestoffer:
Hver kapsel inneholder 53,64 mg laktosemonohydrat
Trykkfargen som brukes ved merking av kapslene inneholder spormengder av soyalecitin (0,48 % av totalinnholdet i trykkfargen).
For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1 i SPC.
Indikasjoner: Profylakse mot avstøting av transplantat hos voksne mottakere av nyre- eller leverallograft.
Behandling av allograft-avstøting ved resistens mot andre immunsuppressive legemidler hos voksne pasienter.
Dosering: Advagraf er en formulering av takrolimus som tas peroralt én gang daglig. Advagrafbehandling krever nøye oppfølging fra tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives av og endringer i oppstartet immunsuppressiv behandling utføres av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter.
Overgang fra vanlig formulering av takrolimus til depotformulering er risikabelt, enten dette skjer uaktsomt, utilsiktet eller uten tilsyn. Dette kan føre til avstøting av transplantat eller økt forekomst av bivirkninger, inkludert under- og overimmunsuppresjon på grunn av klinisk relevante forskjeller ved systemisk eksponering av takrolimus. Pasientene bør opprettholdes på én formulering av takrolimus med tilsvarende daglig doseringsregime. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av en spesialist innen transplantasjon (se "forsiktighetsregler" og "bivirkninger"). Etter overgang til annen formulering bør terapeutisk legemiddelnivå overvåkes og eventuelle dosejusteringer gjennomføres slik at systemisk eksponering av takrolimus opprettholdes.
Dosering
De anbefalte initiale dosene som er gitt nedenfor er kun ment å være veiledende. Advagraf administreres rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Doseringen av Advagraf bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtingsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient ved hjelp av monitorering av blodkonsentrasjonen (se nedenfor under ”Monitorering av terapeutisk legemiddelkonsentrasjon”). Dersom det er kliniske tegn på avstøting, bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes.
Hos pasienter som har gjennomgått de novo nyre- og levertransplantasjon, var AUC0-24 for takrolimus på dag 1 henholdsvis 30 % og 50 % lavere for Advagraf enn for Prograf ved tilsvarende doser. Ved dag 4 er systemisk eksponering målt ved bunnkonsentrasjoner, lik for både nyre- og levertransplanterte pasienter med begge formuleringer. For å sikre adekvat eksponering for legemidlet i perioden like etter transplantasjonen anbefales grundig og hyppig overvåking av bunnkonsentrasjonen av takrolimus i de to første ukene etter transplantasjonen ved behandling med Advagraf. Takrolimus er en forbindelse med lav clearance, og det kan derfor ta flere dager fra justering i doseringsregimet for Advagraf til ”steady state” er oppnådd.
For å hemme transplantatavstøting må immunsuppresjonen opprettholdes, og det kan derfor ikke settes grense for varigheten av peroral behandling.
Profylakse mot avstøting av nyretransplantat
Behandling med Advagraf bør starte med en dose på 0,20–0,30 mg/kg/døgn gitt én gang daglig, om morgenen. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Dosene av Advagraf reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere annen samtidig immunsuppressiv behandling og fortsette med Advagraf monoterapi. Endring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre de farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig.
Profylakse mot avstøting av levertransplantat
Behandling med Advagraf bør starte med en dose på 0,10–0,20 mg/kg/døgn, gitt én gang daglig, om morgenen. Administrering bør starte ca. 12–18 timer etter avsluttet kirurgi.
Dosene av Advagraf reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling og fortsette med Advagraf monoterapi. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre de farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig.
Overgang fra Prograf til Advagraf
Pasienter som har gjennomgått transplantasjon av allograft og får vedlikeholdsbehandling med Prograf kapsler to ganger daglig, og som skal overføres til behandling med Advagraf én gang daglig, bør få total døgndose i forholdet 1:1 (mg:mg). Advagraf bør administreres om morgenen.
Hos stabile pasienter som overføres fra Prograf-kapsler (to ganger daglig) til Advagraf (én gang daglig) med en total døgndose i forholdet 1:1 (mg:mg), var systemisk eksponering for takrolimus (AUC0-24) ca. 10 % lavere for Advagraf enn for Prograf. Sammenhengen mellom bunnkonsentrasjoner (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) for takrolimus i Advagraf er lik den for Prograf. Ved overgang fra Prograf kapsler til Advagraf bør bunnkonsentrasjoner av takrolimus (“trough”) måles før og innen to uker etter overgangen. Etter overgangen bør bunnkonsentrasjoner monitoreres, og dosejustering gjøres ved behov for å opprettholde den samme systemiske eksponeringen.
Det bør foretas dosejusteringer for å sikre at den samme systemiske eksponeringen opprettholdes.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus
Forsiktighet må utvises når pasienter overføres fra ciklosporinbasert til takrolimusbasert behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus anbefales ikke. Behandling med Advagraf bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og pasientens kliniske tilstand. Administrering bør utsettes dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet. I praksis har takrolimusbasert behandling vært igangsatt 12–24 timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgangen, fordi clearance av ciklosporin kan bli påvirket.
Behandling av allograft-avstøting
Økte takrolimusdoser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til håndtering av avstøtingsepisoder. Ved tegn på toksisitet som f.eks. kjente bivirkninger (se "bivirkninger"), kan det være nødvendig å redusere dosen av Advagraf.
Behandling av allograft- avstøting etter nyre- eller levertransplantasjon
Ved overgang fra andre immunsuppressive midler til Advagraf som gis én gang daglig, bør behandlingen starte med den perorale initialdosen som er anbefalt for profylakse mot avstøting av transplantat ved henholdsvis nyre- og levertransplantasjon.
Behandling av allograft-avstøting etter hjertetransplantasjon
Hos voksne som går over til Advagraf bør det gis en peroral initialdose på 0,15 mg/kg/døgn én gang daglig om morgenen.
Behandling av allograft-avstøting etter transplantasjon av andre allograft
Det finnes ingen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pankreas- eller tarmtransplanterte pasienter. Prograf har vært brukt hos lungetransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,10–0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en peroral initialdose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en peroral initialdose på 0,3 mg/kg/døgn.
Dosejusteringer hos spesielle grupper
Nedsatt leverfunksjon:Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon kan dosereduksjon være nødvendig for å opprettholde bunnkonsentrasjonene av takrolimus i blodet innenfor det anbefalte området.
Nedsatt nyrefunksjon:De farmakokinetiske egenskapene til takrolimus er upåvirket av nyrefunksjonen (se "farmakokinetiske egenskaper"), og dosejustering er ikke nødvendig. På grunn av det nefrotoksiske potensialet til takrolimus anbefales det imidlertid at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkludert gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen).
Rase:Sammenlignet med kaukasiske pasienter, kan svarte pasienter ha behov for høyere doser av takrolimus for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner.
Kjønn:Det er ingen holdepunkter for at menn og kvinner trenger ulike doser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner.
Eldre pasienter:Det er ingen holdepunkter for at dosene bør justeres hos eldre pasienter.
Monitorering av terapeutisk legemiddelkonsentrasjon.
Dosering bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtingsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient, understøttet av monitorering av bunnkonsentrasjonen av takrolimus i fullblod.
Som hjelp til å optimalisere doseringen er en rekke immunologiske analyser tilgjengelig for å måle takrolimuskonsentrasjoner i fullblod. Sammenligning av konsentrasjoner fra publisert litteratur med individuelle verdier målt i klinisk praksis bør gjøres med forsiktighet, og kunnskap om analysemetodene må tas i betraktning. I klinisk praksis monitoreres nå fullblodkonsentrasjoner ved hjelp av immunologiske analysemetoder. Sammenhengen mellom bunnkonsentrasjoner (C24) og systemisk eksponering (AUC0-24) for takrolimus er den samme for de to formuleringene Advagraf og Prograf.
Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør monitoreres i perioden etter transplantasjonen. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet bør måles ca. 24 timer etter at dosen med Advagraf er gitt, like før neste dose skal gis. Hyppige målinger av bunnkonsentrasjonen anbefales i de to første ukene etter transplantasjonen, etterfulgt av regelmessig monitorering under vedlikeholdsbehandling. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet bør også monitoreres nøye etter overgang fra Prograf til Advagraf, etter dosejusteringer, endringer i det immunsuppressive regimet og ved samtidig administrering av forbindelser som kan endre takrolimuskonsentrasjonen i fullblod (se "interaksjoner"). Hyppigheten av blodkonsentrasjonsmålinger bør være basert på kliniske behov. Takrolimus er en forbindelse med lav clearance, og etter tilpasning til doseringsregimet med Advagraf kan det derfor ta flere dager før ønsket ”steady state” oppnås.
Resultater fra kliniske studier indikerer at behandlingen av de fleste pasientene vil kunne være vellykket dersom bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet holdes under 20 ng/ml. Den kliniske tilstanden må tas i betraktning ved tolkning av fullblodkonsentrasjoner. I klinisk praksis har bunnkonsentrasjonene i fullblod generelt ligget i området 5–20 ng/ml hos levertransplanterte pasienter og 10–20 ng/ml hos nyre- og hjertetransplanterte pasienter i den første perioden etter transplantasjonen. Deretter, under vedlikeholdsbehandlingen, har blodkonsentrasjonene vanligvis vært i området 5–15 ng/ml hos lever-, nyre-, og hjertetransplanterte pasienter.
Administrasjonsmåte
Advagraf er en formulering av takrolimus som tas peroralt én gang daglig. Det anbefales at den daglige perorale dosen av Advagraf gis én gang daglig, om morgenen. Advagraf depotkapsler, harde bør tas umiddelbart etter at de er tatt ut av blisteret. Pasientene bør informeres om at tørkemidlet ikke skal svelges. Kapslene bør svelges hele sammen med væske (helst vann). Advagraf kapsler bør vanligvis tas på tom mage eller minst 1 time før eller 2–3 timer etter et måltid, for å oppnå maksimal absorpsjon (se pkt. 5.2). En glemt morgendose bør tas så snart som mulig samme dag. Det bør ikke tas en dobbel dose neste morgen.
Hos pasienter som ikke er i stand til å ta legemidler peroralt i perioden like etter transplantasjonen, kan behandling med takrolimus initieres intravenøst (se preparatomtalen for Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske) med en dose som er ca. 1/5 av anbefalt peroral dose for den tilsvarende indikasjonen.
Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor takrolimus eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene (se pkt. 6.1 i SPC)
Overfølsomhet overfor andre makrolider
Forsiktighetsregler: Feilmedisinering, inkludert uaktsom, utilsiktet eller overgang uten tilsyn mellom vanlig formulering og depotformulering er observert. Dette har ført til alvorlige bivirkninger, inkludert avstøting av transplantat, eller andre bivirkninger som kan være konsekvens av enten under- eller overeksponering av takrolimus. Pasientene bør opprettholdes på én formulering av takrolimus med tilhørende daglig doseringsregime. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av en spesialist innen transplantasjon (se "dosering" og "bivirkninger").
Advagraf er ikke anbefalt til barn under 18 år på grunn av begrensede data vedrørende sikkerhet og/eller effekt.
Kliniske data for voksne pasienter, er hittil ikke tilgjengelig for depotformuleringen av Advagraf ved behandling av allograft-avstøting som er resistent mot andre immunsuppressive legemidler.
Kliniske data er enda ikke tilgjengelig for Advagraf ved profylakse mot avstøting av transplantat hos voksne mottakere av hjerteallograft.
I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: blodtrykk, EKG, nevrologisk- og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og bestemmelse av plasmaproteiner. Dersom det observeres klinisk relevante endringer, bør justering av det immunsuppressive regimet vurderes.
Når forbindelser med interaksjonpotensial (se "interaksjoner") - spesielt sterke hemmere av CYP3A4 (slik som ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin eller klaritromycin) eller indusere av CYP3A4 (slik som rifampicin, rifabutin)- brukes samtidig med takrolimus, bør takrolimuskonsentrasjonen i blodet overvåkes og hvis nødvendig dosejusteringer gjennomføres slik at den samme eksponeringen av takrolimus opprettholdes.
Naturmidler som inneholder prikkperikum (Hypericum perforatum) bør unngås ved bruk av Advagraf på grunn av risikoen for interaksjoner som fører til både redusert blodkonsentrasjon og redusert terapeutisk effekt av takrolimus (se "interaksjoner").
Samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus bør unngås, og forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin (se dosering og interaksjoner).
Høyt kaliuminntak og kaliumsparende diuretika bør unngås (se interaksjoner).
Samtidig bruk av takrolimus og legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke risikoen for disse effektene (se interaksjoner).
Immunhemmende midler kan påvirke responsen på vaksinering, og vaksinering under takrolimusbehandling kan være mindre effektivt. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.
Siden konsentrasjonen av takrolimus i blodet kan endres betydelig ved episoder av diaré, anbefales ekstra overvåking av takrolimuskonsentrasjonen ved episoder av diaré.
Hjertesykdommer
Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi, rapportert som kardiomyopatier, er observert hos pasienter som er behandlet med Prograf, og kan også oppstå ved bruk av Advagraf. De fleste tilfellene har vært reversible og forekom når bunnkonsentrasjonene av takrolimus i blodet var mye høyere enn de anbefalte maksimumsnivåene. Andre faktorer som ser ut til å øke risikoen for disse kliniske tilstandene er allerede pågående hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør pasienter med høy risiko som får kraftig immunsuppressiv behandling overvåkes ved hjelp av metoder som ekkokardiografi eller EKG både før og etter transplantasjonen (f.eks. først ved 3 måneder og deretter ved 9–12 måneder). Dersom det utvikles unormale tilstander bør det vurderes en reduksjon av Advagraf-dosen eller bytte til annen immunsuppressiv behandling. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, men per i dag er det ingen sterke holdepunkter for at dette fører til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS).
Lymfoproliferativ sykdom og maligniteter
Det er rapportert at pasienter som behandles med takrolimus utvikler EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom (se bivirkninger). En kombinasjon av immunsuppressive midler, slik som samtidig behandling med antilymfocytt-antistoffer (f.eks. basiliksimab, daklizumab) øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-virus kapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandling med Advagraf startes. Under behandlingen anbefales nøye monitorering ved hjelp av EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er ikke i seg selv en indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom.
Som for andre potente immunhemmende forbindelser er risikoen for sekundær kreft ikke kjent (se bivirkninger).
Som ved bruk av andre immunsuppressive midler med potensiell risiko av maligne endringer i huden, bør eksponering for sollys og UV-stråling begrenses ved å bruke beskyttende klær og solbeskyttelse med høy solfaktor.
Pasienter som får behandling med immunsuppressive midler, inkludert Advagraf, har økt risiko for å få opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-). Blant disse tilstandene er BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstander som legene bør vurdere i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte pasienter med forverret nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer.
Det er rapportert at pasienter som behandles med takrolimus har utviklet posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES). Dersom pasienter bruker takrolimus og samtidig har symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser, bør det gjennomføres en radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI). Ved diagnosen PRES anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene friskner fullstendig etter gjennomføring av passende tiltak.
Spesielle grupper
Det er begrenset erfaring hos ikke-kaukasiske pasienter og pasienter med forhøyet immunologisk risiko (f.eks. retransplantasjon, påviste panelreaktive antistoffer, PRA).
Dosereduksjon kan være nødvendig hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se dosering).
Advagraf kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for arvelig laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet.
Trykkfargen som brukes ved merking av Advagraf-kapslene inneholder spormengder av soyalecitin. Risiko og grad av overfølsomhet veies mot fordelen ved bruk av Advagraf hos pasienter som er overfølsomme overfor peanøtter eller soya.
Interaksjoner: Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren. Det er også holdepunkter for gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i tarmveggen. Samtidig bruk av forbindelser som er kjent å hemme eller indusere CYP3A4 kan påvirke metabolismen av takrolimus og dermed øke eller redusere takrolimuskonsentrasjonen i blodet.
Det anbefales å monitorere takrolimuskonsentrasjonen i blodet hver gang det samtidig brukes midler som kan påvirke CYP3A-metabolismen eller på annen måte påvirke takrolimuskonsentrasjonen i blodet, og justere dosen av takrolimus etter behov for å opprettholde samme takrolimuseksponeringen (se dosering og forsiktighetsregler).
CYP3A4-hemmere som potensielt fører til økt takrolimuskonsentrasjon i blodet
Følgende forbindelser er klinisk vist å øke konsentrasjonen av takrolimus i blodet:
Sterke interaksjoner er observert med antimykotiske midler som ketokonazol, flukonazol, itrakonazol og vorikonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin og HIV-proteasehemmere (f.eks. ritonavir). Samtidig bruk av disse midlene krever reduksjon i takrolimusdosen hos nesten alle pasienter.
Farmakokinetikkstudier har indikert at økte blodkonsentrasjoner hovedsakelig er et resultat av økt peroral biotilgjengelighet av takrolimus, på grunn av hemming av den gastrointestinale metabolismen. Effekten på leverclearance er mindre uttalt.
Svakere interaksjoner er observert med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinyløstradiol, omeprazol og nefazodon.
Følgende forbindelser er vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triacetyl)oleandomycin.
Grapefruktjuice er rapportert å øke blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør derfor unngås.
Lansoprazol og ciklosporin kan potensielt hemme CYP3A4-mediert metabolisme av takrolimus og dermed øke konsentrasjonen av takrolimus i fullblod.
Andre interaksjoner som potensielt fører til økt takrolimuskonsentrasjon i blodet
Takrolimus bindes i høy grad til plasmaproteiner. Mulige interaksjoner med andre aktive forbindelser med høy affinitet til plasmaproteiner bør vurderes (f.eks. NSAIDs, perorale antikoagulantia eller perorale antidiabetika).
Andre mulige interaksjoner som kan øke systemisk eksponering for takrolimus inkluderer prokinetiske forbindelser (som metoklopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminiumhydroksid.
CYP3A4-indusere som potensielt fører til redusert takrolimuskonsentrasjon i blodet
Følgende forbindelser er klinisk vist å redusere konsentrasjonen av takrolimus i blodet:
Sterke interaksjoner er observert med rifampicin, fenytoin, prikkperikum (Hypericum perforatum), og samtidig bruk krever en doseøkning av takrolimus hos nesten alle pasienter. Klinisk signifikante interaksjoner er også rapportert med fenobarbital. Vedlikeholdsdoser av kortikosteroider er vist å redusere takrolimuskonsentrasjonen i blodet.
Høye doser prednisolon eller metylprednisolon til behandling av akutte avstøtingsreaksjoner har potensiale til å øke eller redusere takrolimuskonsentrasjonen i blodet.
Karbamazepin, metamizol og isoniazid har potensiale til å redusere takrolimuskonsentrasjonen.
Effekt av takrolimus på metabolismen av andre legemidler
Takrolimus er en kjent CYP3A4-hemmer. Samtidig bruk av takrolimus og legemidler som metaboliseres via CYP3A4 kan derfor påvirke metabolismen til slike legemidler.
Halveringstiden til ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig. I tillegg kan synergistiske/additive nefrotoksiske effekter forekomme. På grunn av dette er samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus ikke anbefalt, og det bør utvises forsiktighet ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin (se dosering og forsiktighetsregler).
Takrolimus er vist å øke blodkonsentrasjonen av fenytoin.
Ettersom takrolimus kan redusere clearance av steroidbaserte prevensjonsmidler og føre til økt hormoneksponering, bør spesiell forsiktighet utvises ved valg av prevensjonsmetode.
Det er begrenset erfaring fra interaksjoner mellom takrolimus og statiner. Kliniske data tyder på at farmakokinetikken til statiner i stor grad er uendret ved samtidig administrering av takrolimus.
Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin.
Andre interaksjoner som fører til klinisk skadelige effekter
Samtidig bruk av takrolimus og legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke disse effektene (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, kotrimoksazol, NSAIDs, ganciklovir eller aciklovir).
Økt nefrotoksisitet er observert etter administrering av amfotericin B og ibuprofen i forbindelse med takrolimusbehandling.
Ettersom takrolimus kan være forbundet med hyperkalemi eller kan forsterke allerede eksisterende hyperkalemi, bør høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) unngås (se forsiktighetsregler).
Immunhemmende midler kan påvirke responsen på vaksinering, og vaksinering under takrolimusbehandling kan være mindre effektivt. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås (se forsiktighetsregler).
Graviditet/Amming: Graviditet
Humane data viser at takrolimus krysser placenta. Begrensede data fra mottakere av organtransplantat viser ingen holdepunkter for økt risiko for uønskede effekter på forløpet og utfallet av graviditeten ved takrolimusbehandling sammenlignet med andre immunsuppressive legemidler. Ingen andre relevante epidemiologiske data er tilgjengelige per i dag. Behandling med takrolimus kan overveies for gravide kvinner når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering anbefales overvåking av det nyfødte barnet med hensyn på eventuelle bivirkninger av takrolimus (særlig effekter på nyrene). Det er risiko for for tidlig fødsel (< 37 uker) (forekomst 66 av 123 fødsler, dvs. 53,7 %. Dataene viste imidlertid at hovedvekten av de nyfødte hadde normal fødselsvekt i forhold til deres gestagene alder). Det er også risiko for hyperkalemi hos den nyfødte (forekomst 8 av 111 spedbarn, dvs. 7,2 %), men dette normaliseres imidlertid spontant.
Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet (se pkt. 5.3 i SPC).
Amming
Humane data viser at takrolimus skilles ut i morsmelk. Skadelige effekter på det nyfødte barnet kan ikke utelukkes, og kvinner bør derfor ikke amme mens de får behandling med Advagraf.
Fertilitet
En negativ effekt på hannlig fertilitet i form av redusert antall spermier og redusert spermiemotilitet ble observert hos rotter ved bruk av takrolimus (se pkt. 5.3 i SPC).
Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner: Takrolimus kan forårsake synsforstyrrelser og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes dersom Advagraf administreres i forbindelse med bruk av alkohol.
Bivirkninger: Bivirkningsprofilen forbundet med immunsuppressive midler kan ofte være vanskelig å fastlegge på grunn av den underliggende sykdommen og samtidig bruk av flere legemidler.
De vanligste bivirkningene (forekommer hos > 10 % av pasientene) er tremor, nedsatt nyrefunksjon, hyperglykemiske tilstander, diabetes mellitus, hyperkalemi, infeksjoner, hypertensjon og insomni.
Mange av bivirkningene som er angitt nedenfor er reversible og/eller responderer på dosereduksjon. Frekvens av bivirkninger er definert som følgende: svært vanlige (=> 1/10), vanlige (=>1/100 til < 1/10), mindre vanlige (=> 1/1000 til < 1/100), sjeldne (=> 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000, ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Hjertesykdommer
vanlige: iskemisk hjertesykdom, takykardi
mindre vanlige: hjertesvikt, ventrikkelarytmier og hjertestans, supraventrikulære arytmier, kardiomyopatier, EKG-avvik, ventrikkelhypertrofi, palpitasjoner, endringer i hjertefrekvens/puls
sjeldne: perikardeffusjon
svært sjeldne: avvik i ekkokardiogram
Sykdommer i blod og lymfatiske organer
vanlige: anemi, trombocytopeni, leukopeni, endringer i antall røde blodceller, leukocytose,
mindre vanlige: koagulopatier, pancytopeni, nøytropeni, avvik i koagulasjons- og blødningstester
sjeldne: trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinemi
Nevrologiske sykdommer
svært vanlige: hodepine, tremor
vanlige: lidelser i nervesystemet, anfall, forstyrret bevissthet, perifere nevropatier, svimmelhet, parestesier og dysestesier, svekket skriveevne
mindre vanlige: encefalopati, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, koma, tale- og språkforstyrrelser, paralyse og parese, amnesi
sjeldne: hypertoni
svært sjeldne: myasteni
Øyesykdommer
vanlige: øyesykdommer, tåkesyn, fotofobi
mindre vanlige: katarakt
sjeldne: blindhet
Sykdommer i øre og labyrint
vanlige: tinnitus
mindre vanlige: hypakusis
sjeldne: nervedøvhet
svært sjeldne: svekket hørsel
Sykdommer i respirasjonsorganer, thoraks og mediastinum
vanlige: parenkymatøs lungesykdom, dyspné, pleural effusjon, hoste, faryngitt, nasal tiltetting og inflammasjon
mindre vanlige: respirasjonssvikt, sykdom i luftveiene, astma
sjeldne: akutt lungesviktsyndrom (ARDS)
Gastrointestinale sykdommer
svært vanlige: diaré, kvalme
vanlige: gastrointestinale tegn og symptomer, brekninger, gastrointestinale og abdominale smerter, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointenstinale blødninger, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, ascites, stomatitt og ulcerasjon, obstipasjon, tegn og symptomer på dyspepsi, flatulens, metthetsfølelse og oppblåsthet, løs avføring
mindre vanlige: akutt og kronisk pankreatitt, peritonitt, økt amylase i blodet, paralytisk ileus, gastroøsofageal reflukssykdom, redusert ventrikkeltømming
sjeldne: pankreatisk pseudocyste, subileus
Sykdommer i nyre og urinveier
svært vanlige: redusert nyrefunksjon
vanlige: nyresvikt, akutt nyresvikt, toksisk nefropati, nekrose i nyretubuli, vannlatingsforstyrrelser, oliguri, symptomer i blære og urinrør
mindre vanlige: hemolytisk-uremisk syndrom, anuri
svært sjeldne: nefropati, hemoragisk cystitt
Hud- og underhudssykdommer
vanlige: utslett, pruritus, alopesi, akne, økt svetting
mindre vanlige: dermatitt, fotosensitivitet
sjeldne: toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)
svært sjeldne: Stevens-Johnsons syndrom
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett
vanlige: artralgi, ryggsmerte, muskelkramper, smerte i ekstremiteter
mindre vanlige: leddsykdom
Endokrine sykdommer
sjeldne: hirsutisme
Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer
svært vanlige: diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
vanlige: anoreksi, metabolske acidoser, andre elektrolyttforstyrrelser, hyponatremi, væskeoverbelastning, hyperurikemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalsemi, redusert appetitt, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hypofosfatemi
mindre vanlige: dehydrering, hypoglykemi, hypoproteinemi, hyperfosfatemi
Infeksiøse og parasittære sykdommer
Som for andre potente immunsuppressive midler har pasienter som får takrolimusbehandling ofte en økt risiko for å få infeksjoner (virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner). Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme.
Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert hos pasienter som har fått behandling med immunsuppressive midler, inkludert Advagraf.
Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer
vanlige: forstyrrelser i funksjon av primært transplantat
Feilmedisinering, inkludert uaktsom, utilsiktet eller overgang uten tilsyn mellom vanlig formulering og depotformulering er observert. Flere tilfeller av avstøting av transplantat er rapportert (forekomst kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).
Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster
Pasienter som får immunsuppressiv behandling har økt risiko for å utvikle maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkludert EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er rapportert i forbindelse med takrolimusbehandling.
Karsykdommer
svært vanlige: hypertensjon
vanlige: tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensjonssykdom, blødning, perifer vaskulær sykdom
mindre vanlige: dyp venetrombose i ekstremiteter, sjokk, infarkt
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet
vanlige: febersykdommer, smerte og ubehag, astenitilstander, ødem, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, økt alkalisk fosfatase i blodet, vektøkning
mindre vanlige: vektreduksjon, influensalignende sykdom, økt laktatdehydrogenase i blodet, følelse av å være anspent, følelse av å være annerledes enn ellers, multiorgansvikt, trykkende følelse i brystet, temperaturintoleranse
sjeldne: fall, ulcus, sammensnøring i brystet, redusert bevegelighet, tørst
svært sjeldne: økt mengde fettvev
Forstyrrelser i immunsystemet
Allergiske og anafylaktoide reaksjoner er observert hos pasienter som behandles med takrolimus (se pkt. 4.4).
Sykdommer i lever og galleveier
svært vanlige: avvik i leverfunksjonstester
vanlige: sykdom i galleveiene, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og ikterus
sjeldne: venookklusiv leversykdom, trombose i leverarterier
svært sjeldne: leversvikt
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer
mindre vanlige: dysmenoré og metroragi
Psykiatriske lidelser
svært vanlige: insomni
vanlige: forvirring og desorientering, depresjon, angstsymptomer, hallusinasjoner, psykiske lidelser, nedtrykthet, endringer i sinnsstemning, mareritt
mindre vanlige: psykotisk lidelse
Overdosering/Forgiftning: Det er begrenset erfaring med overdosering. Flere tilfeller av utilsiktet overdosering er rapportert ved bruk av takrolimus, og symptomene inkluderer tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urtikaria, letargi og økning i konsentrasjon av ureanitrogen i blodet, kreatininkonsentrasjon i serum, og økte konsentrasjoner av alaninaminotransferase (ALAT).
Det finnes ingen spesifikk motgift mot takrolimus. Ved overdosering bør generelle understøttende tiltak og symptomatisk behandling gjennomføres.
Basert på den høye molekylvekten, den lave vannløseligheten og den sterke bindingen til røde blodceller og plasmaproteiner, antas det at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Hos enkeltpasienter med svært høye plasmakonsentrasjoner har hemofiltrering eller hemodiafiltrering vært effektivt for å redusere toksiske konsentrasjoner. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av adsorpsjonsmidler (som aktivt kull) være nyttig hvis det brukes like etter inntak.
Egenskaper: Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe:Kalsineurinhemmere, ATC-kode: L04AD02
Virkningsmekanisme
På molekylærnivå synes effekten av takrolimus å være mediert av binding til et cytosolprotein (FKBP12) som er ansvarlig for den intracellulære akkumuleringen av forbindelsen. FKBP12-takrolimus-komplekset bindes spesifikt og kompetitivt til og hemmer kalsineurin, og fører til en kalsiumavhengig hemming av signaltransduksjonsveiene i T-cellene, og hindrer dermed transkripsjon av et avgrenset sett av cytokingener.
Takrolimus er et svært potent immunsuppressivt middel som har vist aktivitet både i in vitro- og in vivo-forsøk.
Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøting av transplantat. Takrolimus hemmer aktiveringen av T-celler og T-hjelpercelle-avhengig B-celleproliferasjon, samt dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, interleukin-3 og g-interferon) og ekspresjon av interleukin-2-reseptoren.
Resultater fra kliniske studier gjennomført med takrolimus administrert som Advagraf én gang daglig
Levertransplantasjon
Sikkerhet og effekt av Advagraf og Prograf, begge brukt i kombinasjon med kortikosteroider, og sammenlignet hos 471 pasienter som hadde gjennomgått de novo levertransplantasjon. Forekomsten for akutt avstøting, bekreftet ved biopsi, i løpet av de første 24 ukene etter transplantasjon var 32,6 % i Advagraf-gruppen (N=237) og 29,3 % i Prograf-gruppen (N=234). Forskjellen mellom behandlingene (Advagraf-Prograf) var 3,3 % (95 % konfidensintervall (-5,7 %, 12,3 %)). Pasientoverlevelse ved 12 måneder var 89,2 % for Advagraf og 90,8 % for Prograf. I Advagraf-gruppen døde 25 pasienter (14 kvinner, 11 menn), mens i Prograf-gruppen døde 24 pasienter (5 kvinner, 19 menn). Transplantatoverlevelse ved 12 måneder var 85,3 % for Advagraf og 85,6 % for Prograf.
Nyretransplantasjon
Sikkerhet og effekt av Advagraf og Prograf, begge brukt i kombinasjon med mykofenolatmofetil (MMF) og kortikosteroider, og sammenlignet hos 667 pasienter som hadde gjennomgått de novo nyretransplantasjon. Forekomsten for akutt avstøting, bekreftet ved biopsi, i løpet av de første 24 ukene etter transplantasjon var 18,6 % i Advagraf-gruppen (N=331) og 14,9 % i Prograf-gruppen (N=336). Forskjellen mellom behandlingene (Advagraf-Prograf) var 3,8 % (95 % konfidensintervall (-2,1 %, 9,6 %)). Pasientoverlevelse ved 12 måneder var 96,9 % for Advagraf og 97,5 % for Prograf. I Advagraf-gruppen døde 10 pasienter (3 kvinner, 7 menn) og i Prograf-gruppen døde 8 pasienter (3 kvinner, 5 menn). Transplantatoverlevelse ved 12 måneder var 91,5 % for Advagraf og 92,8 % for Prograf.
Sikkerhet og effekt av Prograf, ciklosporin og Advagraf, alle brukt i kombinasjon med basiliksimab antistoffinduksjon, MMF og kortikosteroider, og sammenlignet hos 638 pasienter som hadde gjennomgått de novo nyretransplantasjon. Forekomst av uteblitt effekt etter 12 måneder (definert som død, avstøting av transplantat, akutt avstøting bekreftet ved biopsi eller pasienter som ikke kunne følges opp (”lost to follow up”)) var 14,0 % i Advagraf-gruppen (N=214), 15,1 % i Prograf-gruppen (N=212) og 17,0 % i ciklosporingruppen (N=212). Forskjellen mellom behandlingene var -3,0 % (Advagraf - ciklosporin) (95,2 % konfidensintervall (-9,9 %, 4,0 %)) for Advagraf vs. ciklosporin og -1,9 % (Prograf - ciklosporin) (95, 2 % konfidensintervall (-8,9 %, 5,2 %)) for Prograf vs. ciklosporin. Pasientoverlevelse ved 12 måneder var 98,6 % for Advagraf, 95,7 % for Prograf og 97,6 % for ciklosporin. I Advagraf-gruppen døde 3 pasienter (alle menn), i Prograf-gruppen døde 10 pasienter (3 kvinner, 7 menn) og i ciklosporin-gruppen døde 6 pasienter (3 kvinner, 3 menn). Transplantatoverlevelse ved 12 måneder var 96,7 % for Advagraf,, 92,9 % for Prograf og 95,7 % for ciklosporin.
Klinisk sikkerhet og effekt ved Prograf-kapsler to ganger daglig ved primære organtransplantasjoner
I prospektive studier ble takrolimus undersøkt som primært immunsuppressivt middel etter transplantasjon av lunge, pankreas og tarm hos henholdsvis ca. 175, 475 og 630 pasienter. Helhetlig ble det vist at sikkerhetsprofilen for Prograf gitt peroralt i disse publiserte studiene var lik den som er rapportert i de store studiene der Prograf ble brukt som primærbehandling ved lever-, nyre- og hjertetransplantasjon. Effektresultater fra de største studiene for hver indikasjon er oppsummert nedenfor.
Lungetransplantasjon
Interimanalysene fra en nylig gjennomført multisenterstudie med peroralt administrert Prograf tok for seg 110 pasienter som ble randomisert til enten takrolimus eller ciklosporin i forholdet 1:1. Takrolimusbehandling ble startet som kontinuerlig intravenøs infusjon med en dose på 0,01–0,03 mg/kg/døgn, og peroral takrolimus ble gitt med en dose på 0,05–0,3 mg/kg/døgn. En lavere forekomst av akutte avstøtingsepisoder ble rapportert hos pasienter som ble behandlet med takrolimus enn hos pasienter som fikk ciklosporin (11,5 % versus 22,6 %), og en lavere forekomst av kronisk avstøting, bronkiolitis obliterans syndrom, ble rapportert i løpet av det første året etter transplantasjonen (2,86 % versus 8,57 %). 1-års overlevelsesfrekvens var 80,8 % i takrolimus-gruppen og 83 % i ciklosporin-gruppen.
En annen randomisert studie omfattet 66 pasienter på takrolimus versus 67 pasienter på ciklosporin. Takrolimusbehandling ble startet som en kontinuerlig intravenøs infusjon med en dose på 0,025 mg/kg/døgn, og peroral takrolimus ble gitt med en dose på 0,15 mg/kg/døgn med påfølgende dosejusteringer til ønsket bunnkonsentrasjon i blodet på 10–20 ng/ml. 1-års overlevelsesfrekvens var 83 % i takrolimus-gruppen og 71 % i ciklosporin-gruppen. 2-års overlevelsesfrekvens var henholdsvis 76 % og 66 %. Antall akutte avstøtingsepisoder per 100 pasientdøgn var lavere i takrolimus-gruppen (0,85 episoder) enn i ciklosporin-gruppen (1,09 episoder). Bronkiolitis obliterans ble utviklet hos 21,7 % av pasientene i takrolimus-gruppen sammenlignet med 38,0 % av pasientene i ciklosporin-gruppen (p = 0,025). Signifikant flere ciklosporinbehandlede pasienter (n = 13) hadde behov for et bytte til takrolimus enn takrolimusbehandlede pasienter til ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
I en tilleggsstudie med to sentre ble 26 pasienter randomisert til takrolimus- og 24 pasienter til ciklosporingruppen. Takrolimusbehandling ble startet som kontinuerlig intravenøs infusjon med en dose på 0,05 mg/kg/døgn, og peroral takrolimus ble gitt med en dose på 0,1–0,3 mg/kg/døgn med påfølgende dosejusteringer til ønsket bunnkonsentrasjon på 12–15 ng/ml. 1-års overlevelsesfrekvens var 73,1 % i takrolimus-gruppen mot 79,2 % i ciklosporin-gruppen. Fravær av akutt avstøting var høyere i takrolimus-gruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og ved 1 år etter lungetransplantasjon (50 % versus 33,3 %).
De tre studiene viste like overlevelsesfrekvenser. Forekomst av akutt avstøting var lavere med takrolimus i alle tre studiene, og i en av studiene ble det rapportert en signifikant lavere forekomst av bronkiolitis obliterans syndrom med takrolimus.
Pankreastransplantasjon
En multisenterstudie med peroralt administrert Prograf omfattet 205 pasienter som gjennomgikk samtidig transplantasjon av pankreas og nyre ble randomisert til takrolimus- (n = 103) eller ciklosporinbehandling (n = 102). Initial peroral dose av takrolimus var i henhold til protokollen 0,2 mg/kg/døgn med påfølgende dosejusteringer til ønsket bunnkonsentrasjon på 8–15 ng/ml innen dag 5 og 5–10 ng/ml etter måned 6. Pankreasoverlevelse etter 1 år var signifikant bedre med takrolimus: 91,3 % versus 74,5 % med ciklosporin (p < 0,0005), mens overlevelse av nyretransplantatet var lik i begge grupper. Totalt 34 pasienter byttet behandling fra ciklosporin til takrolimus, mens bare 6 takrolimuspasienter hadde behov for annen behandling.
Tarmtransplantasjon
Publisert klinisk erfaring fra ett enkelt senter vedrørende bruk av peroralt administrert Prograf til primærbehandling etter tarmtransplantasjon viste at beregnet overlevelsesfrekvens for 155 pasienter (65 med kun tarm, 75 med lever og tarm og 25 med flere organer) som fikk takrolimus og prednison var 75 % etter 1 år, 54 % etter 5 år og 42 % etter 10 år. I de første årene var initial peroral dose av takrolimus 0,3 mg/kg/døgn. Resultatene ble kontinuerlig bedre med økt erfaring i løpet av 11 år. En rekke nyskapninger, som f.eks. teknikker for tidlig deteksjon av Epstein-Barr-virus (EBV)- og CMV-infeksjoner, understøttende beinmargstransplantasjon, tilleggsbehandling med interleukin-2-antagonisten daklizumab, lavere initiale doser av takrolimus med ønskede bunnkonsentrasjoner på 10–15 ng/ml, og helt nylig bestråling av allogene transplantat, anses å ha bidratt til forbedrede resultater over tid for denne indikasjonen.
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Det er vist at takrolimus kan absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen hos mennesker. Tilgjengelig takrolimus absorberes vanligvis raskt. Advagraf er en formulering med forlenget frigjøring (depot formulering) av takrolimus som resulterer i en forlenget peroral absorpsjonsprofil med en gjennomsnittlig tid til maksimal konsentrasjon i blodet (Cmax) på ca. 2 timer (tmax).
Absorpsjonen varierer og gjennomsnittlig biotilgjengelighet av peroralt administrert takrolimus (undersøkt med Prograf-formuleringen) er i området 20–25 % (individuell variasjon hos voksne pasienter er 6 %–43 %). Den perorale biotilgjengeligheten av Advagraf var redusert ved administrering etter et måltid. Både hastigheten og graden av absorpsjon av Advagraf var redusert ved administrering sammen med mat.
Gallegjennomstrømmingen påvirker ikke absorpsjonen av takrolimus, og behandling med Advagraf kan derfor startes peroralt.
Det er en sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved ”steady state” for Advagraf. Monitorering av bunnkonsentrasjoner i fullblod kan derfor gi et godt estimat på systemisk eksponering.
Distribusjon
Hos mennesker kan fordelingen etter en intravenøs infusjon beskrives som bifasisk.
I systemisk sirkulasjon bindes takrolimus sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en distribusjonsratio mellom fullblods- og plasmakonsentrasjoner på ca. 20:1. I plasma bindes takrolimus sterkt til plasmaproteiner (> 98,8 %), hovedsakelig serumalbumin og orosomukoid.
Takrolimus har en utstrakt distribusjon i kroppen. Distribusjonsvolumet ved ”steady state” basert på plasmakonsentrasjoner er ca. 1300 liter (friske individer). Tilsvarende verdi basert på fullblodsdata er gjennomsnittlig 47,6 liter.
Metabolisme
Takrolimus metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig via cytokrom P450-3A4. Takrolimus metaboliseres i betydelig grad også i tarmveggen. Det er funnet flere metabolitter. Bare én av metabolittene er vist å ha immunsuppressiv aktivitet in vitro, som ligner den for takrolimus. De andre metabolittene har bare svak eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemisk sirkulasjon er bare én av de inaktive metabolittene tilstedet i lave konsentrasjoner. Metabolittene bidrar derfor ikke til den farmakologiske aktiviteten av takrolimus.
Ekskresjon
Takrolimus er en lav-clearance forbindelse. Hos friske individer var gjennomsnittlig total ”body clearance” estimert fra fullblodkonsentrasjoner 2,25 liter/time. Hos voksne pasienter med lever-, nyre- og hjertetransplantasjon er det sett verdier på henholdsvis 4,1 liter/time, 6,7 liter/time og 3,9 liter/time. Faktorer som lav hematokrit og lave proteinnivåer, som fører til en økning i den ubundne fraksjonen av takrolimus, eller kortikosteroidindusert økt metabolisme, er trolig årsaken til de høyere clearance-verdiene som er observert etter en transplantasjon.
Halveringstiden til takrolimus er lang og variabel. Hos friske personer var gjennomsnittlig halveringstid i fullblod ca. 43 timer.
Etter intravenøs eller peroral administrering av 14C-merket takrolimus, ble det meste av radioaktiviteten eliminert i feces. Ca. 2 % av radioaktiviteten ble eliminert via urinen. Mindre enn 1 % av uforandret takrolimus ble påvist i urin og feces. Dette indikerer at takrolimus er nesten fullstendig metabolisert før eliminasjon, med gallen som hovedvei for eliminasjon.
Uforlikelighet: Takrolimus er ikke kompatibelt med PVC (polyvinylklorid). Slanger, sprøyter og annet utstyr som brukes ved tilberedning av en suspensjon av Advagraf må ikke inneholde PVC
Oppdatert:
28.10.2008
Pakninger og maksimalpriser (pr.3.10.2014):
V.nr 182307 C T Advagraf, 0,5 mg depotkapsel, hard, 50 x 1 stk Blisterpk., endose, kr 510,80
V.nr 389944 C T Advagraf, 1 mg depotkapsel, hard, 50 x 1 stk Blisterpk., endose, kr 878,10
V.nr 484721 C T Advagraf, 3 mg depotkapsel, hard, 50 x 1 stk Blisterpk., endose, kr 2 454,00
V.nr 572422 C T Advagraf, 5 mg depotkapsel, hard, 50 x 1 stk Blisterpk., endose, kr 3 638,50
|
