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GIOTRIF(afatinib 20 mg, 30 mg und 40 mg)
Zusammensetzung
Wirkstoff: Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).
Hilfsstoffe:
Filmtabletten zu 20 mg: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
Filmtabletten zu 30 mg und 40 mg: Color.: E 132, Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 20 mg, 30 mg und 40 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Giotrif ist als Monotherapie für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC, Stadium IIIb/IV) mit aktivierenden Mutationen des EGFR (Exon 19 Deletionen oder Exon 21 L858R Substitutionen) indiziert, die nicht mit EGFR-TKIs vorbehandelt sind.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg oral für die First-Line-Behandlung oder für Patienten, die zuvor noch nicht mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt wurden (EGFR-TKI-naive Patienten).
Giotrif sollte ohne Nahrung eingenommen werden.
Über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif sollte keine Nahrung eingenommen werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
Die Tabletten sollten als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden.
Alternative Art der Anwendung
Falls eine Einnahme der Tabletten als Ganzes nicht möglich ist, können die Giotrif-Tabletten in ungefähr 100 ml kohlensäurefreiem Trinkwasser aufgelöst werden. Andere Flüssigkeiten sollten nicht verwendet werden.
Die Tablette sollte unzerbrochen ins Wasser gegeben werden. Danach sollte die Mischung ungefähr 15 Minuten lang gelegentlich umgerührt werden, bis die Tablette in sehr kleine Partikel zerfallen ist und die Dispersion über eine Magensonde verabreicht werden kann. Das Glas sollte wiederum mit etwa 100 ml Wasser gefüllt und der Inhalt appliziert werden.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit Giotrif sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zu Tumorprogression kommt oder der Zustand des Patienten die Behandlung nicht mehr zulässt (siehe Tabelle 1).
Dosisanpassung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Symptomatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (z.B. schwerer/anhaltender Durchfall oder die Haut betreffende unerwünschte Arzneimittelwirkungen) lassen sich durch eine Unterbrechung der Behandlung bzw. Reduktion der Dosis von Giotrif wie in Tabelle 1 beschrieben erfolgreich managen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»; weitere Einzelheiten zum Management spezifischer unerwünschter Ereignisse (UEs) finden sich im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabelle 1: Dosisanpassung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen:
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Arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis nach CTCAE a
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Empfohlene Dosierung von Giotrif
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Grad 1 oder Grad 2
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Keine Unterbrechung b
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Keine Dosisanpassung
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Grad 2 (anhaltend c oder intolerabel) oder Grad >3
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Unterbrechung bis Rückgang auf Grad 0/1 b
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Wiederaufnahme mit Dosisreduktion in Schritten von 10 mg d
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a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse], Version 3.0
b Bei Auftreten von Durchfall sollten sofort Durchfallmittel gegeben werden (z.B. Loperamid). Bei anhaltendem Durchfall sollte diese Behandlung so lange fortgeführt werden, bis der Durchfall abgeklungen ist.
c >48 Stunden anhaltender Durchfall und/oder >7 Tage anhaltender Hautausschlag
d Falls der Patient 20 mg/Tag nicht verträgt, sollte ein dauerhaftes Absetzen von Giotrif erwogen werden
Falls es bei einem Patienten zu akuten oder sich verschlimmernden respiratorischen Symptomen kommt, sollte an eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) gedacht werden. In diesem Fall sollte Giotrif bis zur entsprechenden Abklärung abgesetzt werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ausgelassene Dosis
Falls eine Dosis von Giotrif ausgelassen wurde, sollte sie am gleichen Tag eingenommen werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Falls die Einnahme der nächsten Dosis jedoch innerhalb der nächsten 8 Stunden bevorsteht, ist die vergessene Dosis auszulassen.
Anwendung von P-Glycoprotein-(P-gp-)Inhibitoren
Falls eine Behandlung mit P-gp-Inhibitoren nötig ist, sollten diese zusammen mit oder nach Giotrif verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Giotrif wurden nicht in einer dedizierten Studie bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht.
Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen (siehe «Pharmakokinetik») ist bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Niereninsuffizienz keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min vor. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.
Eine Behandlung mit Giotrif bei Patienten mit starker Niereninsuffizienz (<30 ml/min Kreatinin-Clearance) wird nicht empfohlen.
Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Die Exposition gegenüber Afatinib ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis nötig.
Giotrif wurde bei Patienten mit starker (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz nicht untersucht. In dieser Population wird eine Behandlung mit Giotrif nicht empfohlen.
Alter, Rasse, Geschlecht
Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters, der Rasse oder des Geschlechts des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Giotrif wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Daher wird eine Behandlung mit Giotrif bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Afatinib oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft.
Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus
Bei der Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus eines Patienten ist darauf zu achten, dass eine hinreichend validierte und robuste Methode verwendet wird, um falsch-negative oder falsch-positive Ergebnisse auszuschliessen.
Durchfall
Während der Behandlung mit Giotrif wurde über Durchfall, auch schwerer Ausprägung, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Durchfall kann zu Dehydrierung mit oder ohne Nierenfunktionsbeeinträchtigung führen, die in seltenen Fällen einen tödlichen Verlauf nehmen kann.
Zu Durchfall kam es üblicherweise in den ersten beiden Behandlungswochen. Zu Durchfall des Grads 3 kann es meistens innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen kommen. Ein proaktives Management von Durchfall, bestehend in einer geeigneten Hydrierung in Kombination mit Durchfallmitteln, insbesondere innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen, ist wichtig und sollte bei den ersten Zeichen von Durchfall eingeleitet werden. Es sollten Durchfallmittel (z.B. Loperamid) eingesetzt werden, und bei Bedarf sollte deren Dosis bis zur empfohlenen zugelassenen Maximaldosis gesteigert werden. Durchfallmittel sollten den Patienten zur Verfügung stehen, damit die Behandlung bei den ersten Zeichen von Durchfall begonnen und solange fortgeführt werden kann, bis über einen Zeitraum von 12 Stunden keine weichen Stühle mehr aufgetreten sind. Bei Patienten mit starkem Durchfall kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Giotrif nötig sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dehydrierte Patienten benötigen gegebenenfalls eine intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeiten.
Die Haut betreffende unerwünschte Ereignisse
Bei Patienten unter Behandlung mit Giotrif wurde über Hautausschlag/Akne berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hautausschlag manifestiert sich im Allgemeinen in Form eines leichten bis mittelstarken erythematösen oder akneiformen Ausschlags, der in der Sonne ausgesetzten Hautstellen auftreten bzw. sich verschlimmern kann. Patienten, die der Sonne ausgesetzt sind, sollten schützende Kleidung tragen und/oder eine Sonnenschutzcreme verwenden. Eine frühzeitige Behandlung (z.B. Emollientien und Antibiotika) dermatologischer Reaktionen können die Weiterbehandlung mit Giotrif erleichtern.
Bei Patienten mit anhaltenden oder schweren Hautreaktionen können auch eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie, eine Dosisreduktion (siehe «Dosierung/Anwendung»), eine zusätzliche therapeutische Intervention sowie eine Überweisung an einen Spezialisten mit Erfahrung in der Behandlung solcher dermatologischer Reaktionen geboten sein. Es wurde über bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter auch seltene Fälle, die auf ein Stevens-Johnson-Syndrom hindeuteten. Die Behandlung mit Giotrif sollte unterbrochen oder abgesetzt werden, wenn sich bei einem Patienten eine schwere bullöse, bläschenartige und exfoliative Hauterkrankung entwickelt.
Aufgrund des EGFR-hemmenden Wirkmechanismus kann das Risiko, dass Afatinib den Wundheilungsprozess der Haut beeinträchtigen könnte, nicht ausgeschlossen werden. Daher ist vor und nach einer Operation eine Unterbrechung der Gabe von Giotrif zu erwägen, um eine angemessene postoperative Wundheilung zu ermöglichen.
Weibliches Geschlecht, niedriges Körpergewicht und Grunderkrankung der Nieren
Bei Patienten weiblichen Geschlechts, Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht sowie bei Patienten mit einer renalen Grunderkrankung wurde eine höhere Afatinib-Exposition beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Dies könnte zu einer Erhöhung des Risikos EGFR-vermittelter unerwünschter Ereignisse wie Durchfall, Hautausschlag/Akne und Stomatitis führen. Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird daher zu einer engmaschigeren Überwachung geraten.
Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Es liegen Berichte über ILD oder ILD-artige Ereignisse (wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis), auch mit tödlichem Ausgang, bei Patienten vor, die wegen eines NSCLC mit Giotrif behandelt wurden. Arzneimittelbedingte ILD-artige Ereignisse wurden bei 0,7% von mehr als 3800 behandelten Patienten gemeldet. ILD-artige Ereignisse des CTCAE-Grads ≥3 wurden unabhängig von deren Kausalzusammenhang mit der Behandlung bei 1% der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit ILD in der Anamnese wurden nicht untersucht. Bei allen Patienten mit akut einsetzenden und/oder unklarer Verschlimmerung von Lungensymptomen (Dyspnoe, Husten, Fieber) sollte eine sorgfältige Beurteilung erfolgen, um eine ILD auszuschliessen. Die Behandlung mit Giotrif sollte bis zur Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Sollte eine ILD diagnostiziert werden, ist die Behandlung mit Giotrif endgültig zu beenden und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion
Während der Behandlung mit Giotrif wurde bei weniger als 1% der Patienten über Leberversagen, zum Teil mit tödlichem Verlauf, berichtet. Die bei diesen Patienten vorliegenden Störfaktoren beinhalteten eine vorbestehende Lebererkrankung und/oder Komorbiditäten in Verbindung mit der Progression einer zugrunde liegenden malignen Erkrankung.
Bei allen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung wird daher zu regelmässigen Leberfunktionstests geraten.
Im Fall einer Verschlechterung der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Giotrif notwendig werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Wenn es unter der Behandlung mit Giotrif zu einer starken Beeinträchtigung der Leberfunktion kommt, sollte die Behandlung beendet werden.
Keratitis und Auswirkungen auf die Augen
Patienten mit Symptomen wie akuter oder sich verschlimmernder Augenentzündung, Lakrimation, Lichtempfindlichkeit, Verschwommensehen, Augenschmerzen und/oder Augenrötung sollten unverzüglich an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Falls eine Keratitis ulcerosa diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Giotrif unterbrochen oder abgesetzt werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wird, sollten Nutzen und Risiken einer weiteren Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Giotrif sollte bei Patienten mit Keratitis, Keratitis ulcerosa oder starker Augentrockenheit in der Anamnese vorsichtig angewendet werden. Das Tragen von Kontaktlinsen stellt ein zusätzlicher Risikofaktor für Keratitis und Ulzerationen dar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Aufgrund des Fototoxizitätspotenzials von Giotrif (siehe Abschnitt «Fototoxizität») wird bei Sonneneinwirkung ein Augenschutz (d.h. eine Sonnenbrille) empfohlen.
Linksventrikuläre Funktion
Linksventrikuläre Dysfunktion wurde mit HER2-Hemmung in Verbindung gebracht. Auf Basis der vorliegenden klinischen Studiendaten deutet nichts darauf hin, dass Giotrif unerwünschte Wirkungen auf die kardiale Kontraktilität besitzt. Allerdings wurde Giotrif nicht bei Patienten mit abnormer linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) oder signifikanten anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen untersucht. Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren und bei Patienten mit Erkrankungen, die Auswirkungen auf die LVEF haben könnten, sollte eine kardiale Überwachung mit Bestimmung der LVEF zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Giotrif in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung relevante kardiale Zeichen/Symptome auftreten, ist eine kardiale Überwachung einschliesslich einer LVEF-Bestimmung zu erwägen.
Bei Patienten mit einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normgrenze der Institution sollten eine kardiale Konsultation sowie eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Giotrif in Betracht gezogen werden.
Pankreatitis
Bei Patienten, die mit Giotrif behandelt wurden, trat gelegentlich eine Pankreatitis als unerwünschtes Ereignis auf. Obwohl kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen wurde, sind Patienten, bei denen zu dieser Diagnose passende Symptome auftreten, auf eine Pankreatitis hin zu untersuchen.
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