甲磺酸艾日布林注射液 (halavan，eribulin mesylate)

 

 商品名：halavan

 

  英文名称：eribulin mesylate

 

制剂规格：注射液1mg/2mL

 

 类 别：抗肿瘤

 

 化学名：2-(3-amino-2-hydroxypropyl)hexacosa-hydro-3-methoxy-26-methyl-

 

 20,27-bis(methylene)-11,15-18,21-24,28-triepoxy-7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2’,3’-5,6]pyrano[4,3-b][1,4]dioxacy-clopentacosin-5(4H)-one,methanesulfonate(salt);

 

CAS注册号： 441045-17-6 ,253128-41-5(游离碱)

 

结构式： 

 适应症：用于治疗已经接受过至少2种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者，且化疗方案中应包括蒽环霉素或紫杉烷。

 

用法用量：甲磺酸艾日布林以0.5g/mL的浓度溶解于体积分数5%的乙醇水溶液中，一般给药剂量为(以21 d为一个疗程)：第1 d和第8 

d给予1.4 mg/m2，静脉注射历时2-5 min.

 

◇背景信息

 

乳腺癌是目前女性癌症患者死亡的第一大原因。年发病率12.05/10万人，即全国每年约有17万女性罹患乳腺癌，并且其发生率还在上升，其发病年龄呈“年轻化”趋势。

 

◇品种特点

 

 甲磺酸艾日布林注射液由日本卫材（Eisa）开发，是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，本品被美国FDA批准用于治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌患者。目前关于甲磺酸艾日布林单独化疗或与其他化疗药物联用治疗各种癌症，包括膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等的临床研究正在进行中，后续的治疗转移性乳腺癌的国际多中心III期临床研究也在进行中。甲磺酸艾日布林用于治疗转移性乳腺癌作用非常显著，后期开发的适应症非常广泛，是一个极具应用价值的药物。

 

◇国内注册

 

  美国FDA批准其于2010年11月上市，商品名 

HALAVEN™，2011年3月在欧洲上市，国内2013年4月已发临床批件。暂无其他申请。

 

◇药代动力学特性

 

 临床前药代动力学研究结果显示，甲磺酸艾日布林具有快速分布相和较长的消除相，平均消除半衰期约为40 h ，其体内药物的药时曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax )与剂量呈线性比例。该药的稳态分布容积为43-114 L/m2 ，血浆清除率为1.16-2.42 L·h-1·m-2 ，消除较慢。尽管已经证实甲磺酸艾日布林经CYP3A4代谢，但其不会影响其他经CYP3A4代谢的药物，如卡马西平、地西泮、紫杉醇等。

  ◇相关临床试验主要研究结果及评价

 

I期临床研究

 

针对接受过化疗的晚期实体瘤(如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等)患者共进行了3项I期临床研究。第1项由Synold等报道的I期临床研究共入组40例患者，可评价患者38例，甲磺酸艾日布林给药方法为dn1，d 8，d 15静脉滴注，28 d为一个化疗周期，确定最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)为1．4  mg·m。第2项由Tan等报道的I期临床研究人组21例患者，试验中甲磺酸艾日布林的给药剂量递增为0.25，0.5，1，2，2.8和4 mg·m ，给药方法为每21 d静脉输注1 h，确定的MTD为2．0 mg·m 。第3项是Goel等报道的共入组32例晚期实体瘤患者的I期临床研究，甲磺酸艾日布林开始剂量为0．25 mg·m，最大剂量为1．4 mg·m，给药方法为d 1，d 8，d 15静脉滴注1 h，28 d为一个化疗周期，确定的MTD为1．0 mg·m 。近期日本Minami等报道的I期临床研究入组15例晚期实体瘤患者，给药方法为d 1，d 8静脉注射，21 d为一个化疗周期，最终推荐II期临床研究剂量为1．4 mg·m。治疗中最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、疲劳、恶心和周围神经病变等。

 

II期临床研究

 

2009年Vahdat等。报道了一项II期临床研究结果。该项研究为开放性、单臂临床研究，共入组103例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者，具体方案为给予甲磺酸艾日布林1．4的 mg·m ，2-5 min静脉注射，d 1，d 8，d 15，28 d为一周期。由于d 15出现中性粒细胞减少症而调整方案为d 1，d 8静脉注射，2l d为一周期。在可评价疗效的87例患者中，部分缓解(partial response，PR)10例(11．5%)，稳定(stable disease，SD)37例(42．5%)，疾病进展(progressive disease，PD)36例(41．4%)。总客观有效率(objective response rate，ORR)为11．5%(95% CI：5.7% -20.1%)，临床获益率(PR +SD 超过6个月)为17．2%(95% CI：10．0% -26．8%)。中位响应期(median duration of response，MDR)、中位无进展生存期(median progression—free survival，mPFS)和中位总生存期(median overall  survival，mOS)分别为171，79和275 d。2010年Cortes等报道一项II期临床研究结果，该项研究也是开放性、单臂临床研究，共入组299例既往接受过蒽环类、紫杉类和卡培他滨化疗的局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者，其中r291例患者接受甲磺酸艾日布林1．4 mg·m ，2-5 min静脉注射，d 1，d 8，21 d为一周期。可评价疗效的269例患者中，获PR 25例(9．3%)，SD 125例(46．5%)，PD 116例(43．1%)。ORR为9．3%(95%CI：6．1%  -13．4%)，临床获益率(PR+SD超过6个月)为17．1%。MDR为4．1个月，mPFS为2．6个月，mOS为10．4个月。

 2010年日本Iwata等报道了一项II期临床研究结果，该项研究也是开放性、单臂临床研究，80例可评价的局部晚期乳腺癌或转移性乳腺痛患者接受甲磺酸艾日布林1．4静mg·m，2-5 rain静脉注射，d l，d 8，21 d为一周期。结果ORR为21．3%(95% CI：12．9% -31．8%)，CBR为27．5% (95%CI：18．1% -38．6% )。MDR为1 19 d，mPFS为112 d，mOS为331 d。

 III期临床研究

  Twelves等报道一项围际多中心平行、对照、III期临床研究(EMBRACE研究)，局部晚期乳腺癌或转移性乳腺痛患者随机分入甲磺酸艾日布林治疗组和对照组(采用其他单药化疗、内分泌治疗和生物治疗等)，762例患昔按照2：1随机分为治疗组和对照组，治疗组(n=508)接受甲磺酸艾日布林1．4e mg·m，2-5 rain静脉注射，d 1，d 8，21 d为一周期，对照组(n=254)接受常规治疗，96%接受化疗，4%接受内分泌治疗。研究结果表明，甲磺酸艾日布林治疗组的总生存期为13．1个月，对照组的总生存期为10．6个月，两组比较有统计学显著性差异(P=0．04)；甲磺酸艾日布林治疗组的中位无进展生存期为3．7个月，对照组的中位无进展生存期为2．2个月，两组比较无统计学显著性差异(P=0．14)；两组ORR分别为12%和5%(P=0．002)。本品是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，基于此项研究结果，本品被美国FDA批准用于治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌患者。另一项人组1102例局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者的III期临床研究正在进行中，该项研究的主要目的是评价甲磺酸艾13布林和卡培他滨(capecitabine)对照治疗对生存质量的改善以及安全性等。

 4、安全性和耐受性

 

 几项I期临床研究结果均显示，中性粒细胞减少症是本品的一种最常见的剂量限制性毒性，发生率从22%(剂量为1．4 mg·m 

 )上升为100%(最大给药剂量为4 mg·m时) 。Goel等报道的I期临床研究结果最常见的不良反应为疲劳(53%  )，其次为恶心(41%)和厌食(38%)。Tan等报道的I期临床研究结果最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(38%,33%为3-4级)，疲劳(33%，均为1-2级)和脱发(33%，均为1-2级)。Vahdat等报道的II期临床研究结果显示，甲磺酸艾日布林治疗中最常见的3-4级不良反应依次为中性粒细胞减少症(64%)，白细胞减少症(18%a )，疲劳(5%)，周围神经病变(5%)和发热性中性粒细胞减少(5%)。Cortes等报道的II期临床研究结果显示，本品治疗中最常见的3-4级不良反应为中性粒细胞减少症(54%)，白细胞减少症(14%)，疲劳无力(10%)等。在III期临床研究(EMBRACE研究)中，除了中性粒细胞减少症为3-4级外，大多数不良反应为1-2级，中性粒细胞减少症发生率3级为21．1%，4级为24．1%。周围神经病变3级为7.8%，4级为0．4%。

 目前关于甲磺酸艾日布林单独化疗或与其他化疗药物联用治疗各种癌症，包括膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌等的临床研究正在进行中，后续的治疗转移性乳腺癌的国际多中心III期临床研究也在进行中n。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段。

  ◇国内销售及市场前景

 乳腺癌在全球发病率不断上升，目前是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，年发病率12.05/10万人，即全国每年约有17万女性罹患乳腺癌，并且其发生率还在上升。甲磺酸艾日布林注射液据报道可产生10亿美元的市场规模。