**2017年5月改訂（第3版）

 *2016年4月改訂

日本標準商品分類番号

 872189

 日本標準商品分類番号等

国際誕生年月

2015年7月

薬効分類名

ヒト抗PCSK9モノクローナル抗体製剤

 承認等

販売名

レパーサ皮下注140mgシリンジ

販売名コード

ＹＪ（医情研）コード

2189401G1020

承認番号

22800AMX00022000

商標名

Repatha

 2016年4月

販売開始年月
2016年4月

貯法

遮光、凍結を避け、2～8℃に保存すること

使用期限

包装に表示

生物由来製品

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

製剤単位（1mL）

有効成分

エボロクマブ（遺伝子組換え）^注1）　140mg

注1）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

添加剤

L-プロリン　25mg
氷酢酸　1.2mg
ポリソルベート80　0.1mg
水酸化ナトリウム　適量
注射用水　適量

無色～淡黄色の液で、半透明～白色の非晶質の微粒子を含むことがある。

pH

4.7～5.3

浸透圧比

1.0～1.2（日局生理食塩液に対する比）

**販売名

レパーサ皮下注140mgペン

ＹＪ（医情研）コード

2189401G2026

 承認番号

22800AMX00023000

商標名

Repatha

2016年4月

 2016年7月貯法・使用期限等

貯法

遮光、凍結を避け、2～8℃に保存すること

使用期限

包装に表示

生物由来製品

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

製剤単位（1mL）

有効成分

エボロクマブ（遺伝子組換え）^注1）　140mg

注1）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

添加剤

L-プロリン　25mg
氷酢酸　1.2mg
ポリソルベート80　0.1mg
水酸化ナトリウム　適量
注射用水　適量

無色～淡黄色の液で、半透明～白色の非晶質の微粒子を含むことがある。

pH

4.7～5.3

浸透圧比

1.0～1.2（日局生理食塩液に対する比）

 一般的名称

エボロクマブ（遺伝子組換え）注

家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症
ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る。

効能又は効果に関連する使用上の注意
適用の前に十分な診察及び検査を実施し、家族性高コレステロール血症又は高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。

1.

家族性高コレステロール血症以外の患者では、冠動脈疾患、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患、糖尿病、慢性腎臓病等の罹患又は既往歴等から、心血管イベントの発現リスクが高いことを確認し、本剤投与の要否を判断すること。（「臨床成績」の項参照）

2.

通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として140mgを2週間に1回又は420mgを4週間に1回皮下投与する。
家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症：
通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与できる。なお、LDLアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与することができる。

家族性高コレステロール血症ホモ接合体：

用法及び用量に関連する使用上の注意
HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用すること。
［日本人における本剤単独投与での有効性及び安全性は確立していない。］

使用上の注意

 慎重投与

重度の肝機能障害患者［使用経験がない。（「薬物動態」の項参照）］

重要な基本的注意

 本剤投与にあたっては、あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法、禁煙、他の虚血性心疾患のリスクファクター（糖尿病、高血圧症等）の軽減等も十分考慮すること。

1.

投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

2.

併用するHMG-CoA還元酵素阻害剤及び他の脂質異常症治療薬の添付文書【使用上の注意】の禁忌、慎重投与、重要な基本的注意、重大な副作用の記載を必ず確認すること。

3.

**自己投与の実施について
自己投与にはレパーサ皮下注140mgペンを用いること。

(1)

自己投与を実施するにあたっては、 医師がその妥当性を慎重に検討した上で、患者に対して医師又は医療従事者が十分な自己投与に向けての教育・訓練を実施すること。その後、患者自ら確実に自己投与ができることを医師が確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。

(2)

自己投与の実施後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、速やかに医療施設に連絡するよう指導し、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。

(3)

本剤は1回使用の製剤である。使用後、再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法に関する指導を徹底すること。

(4)

副作用等発現状況の概要 

承認時までの高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を対象とした国内臨床試験（12週）及び国際共同長期投与試験（1年）、及び家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした国際共同試験に参加した日本人患者565例中56例（9.9％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた（曝露期間の中央値：約11カ月）。主な副作用は、糖尿病8例（1.4％）、注射部位反応4例（0.7％）、肝酵素異常4例（0.7％）、CK（CPK）上昇4例（0.7％）、頚動脈内膜中膜肥厚度増加4例（0.7％）、筋肉痛4例（0.7％）であった。（承認時：2016年1月）

 その他の副作用

0.5％未満 

貧血

血液及びリンパ系障害

0.5％未満 

心筋虚血、動悸

心臓障害

0.5％未満 

下痢、放屁、胃粘膜病変、食道静脈瘤

胃腸障害

頻度不明^注2）

悪心

胃腸障害

0.5％以上 

注射部位反応

一般・全身障害及び投与部位の状態

0.5％未満 

無力症、倦怠感、末梢腫脹

一般・全身障害及び投与部位の状態

頻度不明^注2）

注射部位反応（疼痛、紅斑、内出血）

一般・全身障害及び投与部位の状態

0.5％以上 

肝酵素異常

肝胆道系障害

0.5％以上 

CK（CPK）上昇、頚動脈内膜中膜肥厚度増加

臨床検査

0.5％未満 

低比重リポ蛋白減少、血小板凝集亢進、尿中蛋白陽性、尿中ビリルビン増加

臨床検査

0.5％以上 

糖尿病

代謝及び栄養障害

0.5％以上 

筋肉痛、筋痙縮

筋骨格系及び結合組織障害

0.5％未満 

関節痛、背部痛、四肢不快感、四肢痛

筋骨格系及び結合組織障害

0.5％未満 

感覚鈍麻、頭痛

神経系障害

0.5％未満 

不眠症

精神障害

0.5％未満 

女性化乳房

生殖系及び乳房障害

0.5％未満 

慢性気管支炎

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

頻度不明^注2）

鼻咽頭炎、上気道感染

呼吸器、胸郭及び縦隔障害

0.5％未満 

発疹、そう痒性皮疹、皮膚炎、皮膚しわ、蕁麻疹

皮膚及び皮下組織障害

0.5％未満 

潮紅

血管障害

頻度不明^注2）

インフルエンザ

感染症及び寄生虫症

注2）国内臨床試験では認められなかったものの、海外臨床試験で認められた副作用は頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているため、副作用の発現に注意すること。

本剤はHMG-CoA還元酵素阻害剤と併用するため、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦には投与しないこと。［HMG-CoA還元酵素阻害剤において、動物実験で出生児数の減少、生存・発育に対する影響、胎児の生存率の低下と発育抑制及び胎児の骨格奇形が報告され、ヒトでは胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある。また、HMG-CoA還元酵素阻害剤においてラットで乳汁中への移行が確認されている。］

 小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体、高コレステロール血症：使用経験がない。家族性高コレステロール血症ホモ接合体：国内での使用経験はない。海外において12歳未満の小児等に対する使用経験はない。］

 適用上の注意

皮下にのみ投与すること。

1. 投与経路

投与前30分程度、遮光した状態で室温に戻してから投与すること
(1)

激しく振とうしないこと。

(2)

内容物を目視により確認し、変色、にごり、浮遊物が認められる場合は使用しないこと。

(3)

注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一部位への反復投与は行わないこと。皮膚が敏感なところ、挫傷、発赤又は硬結している部位への注射は避けること。

(1)

本剤のシリンジ注射針カバーは、アレルギー反応を起こす可能性がある天然ゴム（ラテックス）が含有されている。

(2)

その他の注意

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者に対する国内で実施した臨床試験において、抗エボロクマブ抗体の検査を実施し、555例中2例（0.4％）に本剤に対する抗エボロクマブ抗体が認められた。家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者に対する臨床試験99例（日本人7例を含む）において、抗エボロクマブ抗体は認められなかった。中和抗体の産生はいずれの試験においても認められなかった^1）。

薬物動態
健康成人にエボロクマブ70mgから420mgを単回皮下投与^注3）したときの血清中エボロクマブの濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1にそれぞれ示す^2）。健康成人に単回皮下投与したときのエボロクマブのC_max及びAUCは、210mgから420mgの間で用量にほぼ比例して増加した。
（表1参照）

図1 健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの血清中エボロクマブの濃度時間推移

外国人健康成人にエボロクマブ420mgを単回静脈内投与^注3）したとき、定常状態の分布容積［平均値（標準偏差）］は3.3（0.5）L、全身クリアランス［平均値（標準偏差）］は11.6（2.26）mL/hrであった^3）。
注3）本剤の承認用法・用量は140mgを2週間に1回皮下投与、あるいは420mgを4週間に1回皮下投与である。
(1) 単回投与
高コレステロール血症患者にエボロクマブを2週間に1回140mg、あるいは4週間に1回420mgを反復皮下投与したとき、エボロクマブの薬物動態パラメータは表2のとおりであった。また、定常状態におけるエボロクマブの血清中トラフ濃度（C_min）は初回投与時の約2～3倍であった。
（表2参照）
(2) 反復投与^4）

エボロクマブの母集団薬物動態解析で得られた絶対バイオアベイラビリティは、約72％であった^5）。

2. 吸収

軽度肝機能障害患者、中等度肝機能障害患者、健康成人各8例にエボロクマブを140mg単回皮下投与したとき、軽度

るいは中等度肝機能障害患者におけるエボロクマブのC_maxは、健康成人と比べてそれぞれ21％あるいは34％低下し、AUCはそれぞれ39％あるいは47％低下したが、LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった。

3. 肝機能障害患者（外国人）^6）

エボロクマブの臨床試験で得られた血清中濃度を用いた母集団薬物動態解析により、軽度あるいは中等度腎機能障害患者におけるエボロクマブの薬物動態は、健康成人と比較して大きな違いはなかった^5）。重度腎機能障害患者、透析患者、健康成人各6例にエボロクマブを140mg単回皮下投与したとき、重度腎機能障害患者あるいは透析患者におけるエボロクマブのC_maxは、健康成人と比べてそれぞれ35％あるいは63％低下し、AUCはそれぞれ37％あるいは67％低下したが、LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった^7）。

4. 腎機能障害患者（外国人）

薬物動態の表

表1　健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

表2　高コレステロール血症患者にエボロクマブを反復皮下投与したときの薬物動態パラメータ

AUC_last及びC_max：平均値（標準偏差）
t_max：中央値（最小値-最大値）

平均値（標準偏差）
注4）AUC_week8-12：投与8週から12週の血清中濃度-時間曲線下面積
臨床成績

 HMG-CoA還元酵素阻害剤で治療を受けている^注5）心血管イベントの発現リスクが高い^注6）高コレステロール血症患者404例（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験^8）において、アトルバスタチン5mg又は20mgとの併用にて、本剤140mgを2週間に1回又は本剤420mgを4週間に1回、プラセボを2週間に1回又は4週間に1回投与した結果、投与10週後と12週後のベースラインからの平均LDL-コレステロール変化率の差は表3のとおりであった。
（表3参照）
非盲検長期継続投与試験^9,10）において、本剤140mgを2週間に1回又は本剤420mgを4週間に1回投与した結果、1年後のベースラインからの平均LDL-コレステロール変化率（平均値）は-65～-70％で推移した。
注5）同一の用法・用量で4週間以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤による治療を受けており、かつLDL-コレステロールが100mg/dL以上の患者
注6）心血管イベントの発現リスクに関する主な選択基準は以下のとおりであった。
以下のいずれかに該当する患者

○冠動脈性疾患の既往

○閉塞性動脈硬化症／末梢動脈疾患
○非心原性脳梗塞の既往

○家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体

○慢性腎疾患

○2型糖尿病

○下記の危険因子のうち3項目以上が認められる患者
・男性で年齢45歳以上、女性で年齢55歳以上

・過去に高血圧との診断、又はスクリーニング時に血圧高値（少なくとも3回の測定において収縮期血圧（SBP）140mmHg超又は拡張期血圧（DBP）90mmHg超）

・空腹時血糖110mg/dL超

・喫煙歴

・第1度近親者に冠動脈疾患の早期発症の病歴のある患者がいる（早期発症とは男性で55歳以下、女性で65歳以下の発症）

・HDL-コレステロール40mg/dL未満

家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者67例（日本人5例を含む）に本剤420mgを2週間に1回又は4週間に1回投与（登録時又は登録前8週間以内にアフェレーシスを受けていなかった患者は4週間に1回で投与を開始し、受けていた患者は2週間に1回で投与を開始）した非盲検試験^11）の結果、24週後のLDL-コレステロールはベースラインと比較して23.4±28.8％（平均値±標準偏差、以下同様）低下した（日本人患者では46.5±31.3％低下した）。外国人家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者49例に本剤420mgを4週間に1回投与したプラセボ対照二重盲検比較試験^12）の結果、12週時点のベースラインからのLDL-コレステロールの変化率（平均値）は本剤群で-26.1±23.2％及びプラセボ群で6.1±18.3％であった。

2. 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした試験（国際共同試験）

臨床成績の表

表3　高コレステロール血症患者（家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者を含む）を対象とした二重盲検試験の結果
－アトルバスタチン5mg併用－

－アトルバスタチン20mg併用－

太字：主要評価項目
#：p＜0.001（投与群、層別因子、来院時期、投与群と来院時期の交互作用を固定効果とした反復測定混合効果モデル）
注7）プラセボ群と本剤群との差については最小二乗平均値（95％信頼区間）、それ以外の箇所には平均値（最小値, 最大値）を示した。

薬効薬理

エボロクマブはLDL受容体分解促進タンパク質であるPCSK9に高い親和性を示し^13）、PCSK9のLDL受容体への結合を阻害した^14）。また、培養ヒト肝細胞系において、PCSK9刺激によって低下したLDL取り込みを増加させた^15）。

1. 作用機序（in vitro試験）

ハムスターにおいて、エボロクマブは肝臓のLDL受容体タンパク量を上昇させ、非HDL-コレステロールを低下させた^16）。サルにおいて、LDL-コレステロールを低下させた^17）。

2. 血中コレステロールに対する作用（in vivo試験）

有効成分に関する理化学的知見

 エボロクマブ（遺伝子組換え）

一般名

Evolocumab（Genetical Recombination）

 

エボロクマブは、ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型（PCSK9）に対する遺伝子組換えヒトIgG2モノクローナル抗体である。エボロクマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。エボロクマブは、441個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ2鎖）2本及び215個のアミノ酸残基からなるL鎖（λ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約144,000）である。

本質

 承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

 包装

 レパーサ皮下注140mgシリンジ：シリンジ1本

**レパーサ皮下注140mgペン：ペン1本

 主要文献及び文献請求先 

主要文献

  1)

社内資料：Integrated Immunogenicity Report

2)

社内資料：試験20110121 日本人第Ｉ相試験

3)

社内資料：試験20080397 海外第I相試験

4)

社内資料：試験20110231 日本人第II相試験

5)

社内資料：ポピュレーションPK試験報告書

6)

社内資料：試験20120341 肝機能障害患者における薬物動態

7)

社内資料：試験20140213 腎機能障害患者における薬物動態

8)

社内資料：試験20120122 日本人第III相試験

9)

社内資料：試験20110110 国際共同長期投与試験

10)

社内資料：試験20120138 国際共同長期投与試験

11)

社内資料：試験20110271 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした国際共同長期試験

12)

社内資料：試験20110233 家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者を対象とした海外第II/III相試験

13)

社内資料：R20080178 ヒトPCSK9に対する結合親和性試験

14)

社内資料：R20080177 PCSK9とLDL受容体の結合に対する影響試験

15)

社内資料：R20080176 肝細胞へのLDLの取り込み試験

16)

社内資料：R20080179 ハムスターにおける血清コレステロールと肝臓LDL受容体に対する作用

17)

社内資料：R20090025 カニクイザルの血清脂質に対する作用

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

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0120-189-371

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

 製造販売（輸入）

アステラス・アムジェン・バイオファーマ株式会社

東京都千代田区丸の内1丁目7番12号

発売

アステラス製薬株式会社

東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号