Nucala for s.c. injection（Mepolizumab （Genetical Recombination））ヌーカラ皮下注用100mg
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作成又は改訂年月

2016年3月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

87229

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2015年11月

薬効分類名

ヒト化抗IL-5モノクローナル抗体

承認等

販売名
ヌーカラ皮下注用100mg

販売名コード

2290401D1020
承認・許可番号

承認番号
22800AMX00404
商標名
Nucala for s.c. injection

薬価基準収載年月

2016年5月

販売開始年月

2016年6月

貯法・使用期限等

貯法　

凍結を避けて、遮光し、2～8℃で保存

使用期限

包装に表示

規制区分

生物由来製品

劇薬

処方箋医薬品

（注意－医師等の処方箋により使用すること）

組成

本剤は、1バイアル中に下記成分・分量を含有する凍結乾燥注射剤で、用時、日局注射用水で溶解して用いる。

有効成分

メポリズマブ（遺伝子組換え）　144mg
ただし、本剤の調製方法に基づき、日局注射用水1.2mLに溶解した溶液1mL中に含まれる量は100mgである。※

本剤は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。
メポリズマブ（遺伝子組換え）のセルバンクの培養に使用する培地成分の製造において、ブタ由来成分（カルボキシペプチダーゼB）及びウシの膵臓由来成分（トリプシン）を使用している。

※注射液吸引時の損失を考慮し、1バイアルから100mgを注射するに足る量を確保するために過量充てんされている。

性状

添加物

精製白糖　230.4mg
リン酸水素二ナトリウム七水和物　10.29mg
ポリソルベート80　0.96mg
その他添加物としてpH調節剤を含有する。

性状

白色の均一な塊で、溶解後は、無色～微黄色又は微褐色の澄明又は乳白光を呈する液

pH

6.5～7.5（溶解後）

浸透圧

575～900mOsm/kg（溶解後）

一般的名称

メポリズマブ（遺伝子組換え）

Mepolizumab（Genetical Recombination）

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）

効能又は効果に関連する使用上の注意

1.
高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。

2.
投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められている。また、データは限られているが、投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性がある。本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと（【臨床成績】の項参照）。

用法及び用量

通常、成人及び12歳以上の小児にはメポリズマブ（遺伝子組換え）として1回100mgを4週間ごとに皮下に注射する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1バイアルあたり1.2mLの日局注射用水で用時溶解して使用すること。（「適用上の注意」の項参照）
溶液1mLがメポリズマブ（遺伝子組換え）の投与量100mgに相当する。

使用上の注意

重要な基本的注意

1.
本剤の投与は、気管支喘息の治療に精通している医師のもとで行うこと。

2.
本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。

3.
本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化が現れることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、医師の診察を受けるよう患者に指導すること。

4.
長期ステロイド療法を受けている患者において、本剤投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと。ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと。

5.
本剤はヒトインターロイキン-5（IL-5）と結合し、IL-5の機能を阻害することにより血中好酸球数を減少させる。好酸球は一部の寄生虫（蠕虫）感染に対する免疫応答に関与している可能性がある。既に蠕虫類に感染している患者は本剤投与を開始前に蠕虫感染を治療すること。患者が本剤投与中に感染し、抗蠕虫薬による治療が無効な場合には、本剤投与の一時中止を考慮すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

重症喘息患者を対象とした国際共同第III相試験（MEA115588）及び海外臨床試験（MEA115575）において、本剤を投与された263例（32週間投与された194例（日本人17例含む）、24週間投与された69例（日本人含まず））中、60例（23%）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは注射部位反応21例（8%）、頭痛14例（5%）、過敏症6例（2%）であった。（承認時）

その他の副作用

1. 過敏症
1%以上5%未満 
過敏症反応（蕁麻疹、血管浮腫、発疹、気管支痙攣、低血圧）

2. 感染症
1%未満 
下気道感染症

3. 感染症
頻度不明注） 
咽頭炎、尿路感染

4. 精神神経系
5%以上 
頭痛

5. 呼吸器
1%未満 
鼻閉

6. 胃腸障害
1%未満 
上腹部痛

7. 皮膚
1%以上5%未満 
湿疹

8. 筋骨格系
頻度不明注） 
背部痛

9. 全身障害
1%未満 
発熱

10. 投与部位
5%以上 
注射部位反応（疼痛、紅斑、腫脹、そう痒、灼熱感）

注）MEA115588試験及びMEA115575試験の100mg皮下投与群で認められていない副作用については頻度不明とした。

高齢者への投与

高齢者では一般的に生理機能が低下しているので、慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［サルでメポリズマブは胎盤を通過することが報告されている。］

2.
本剤の授乳中の投与に関する安全性は確立していない。授乳中の婦人に対しては、患者に対する本剤の重要性を考慮した上で授乳の中止あるいは本剤の投与を中止すること。［サルではメポリズマブが乳汁中へわずかに移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は12歳未満の小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 投与経路
本剤の投与は、上腕部、大腿部又は腹部への皮下投与のみとすること。

2. 調製方法

(1)
本剤の溶解には日局注射用水を使用すること。

(2)
21ゲージ注射針を装着した2～3mLシリンジを用いて、1バイアルあたり注射用水を1.2mL採取し、バイアル内の粉末に注入し、溶解する。溶解後の本剤濃度は100mg/mLである。

(3)
注射用水は粉末の中心に向けて垂直に注ぐこと。溶解中はバイアルを室温に置き、粉末が溶解するまでに15秒おきに10秒間バイアルを円を描くように静かに回転させる。泡立ちや沈殿が生じるおそれがあるため、操作中に薬液を振らないこと。通常は、注射用水を加え5分以内に溶解するが、追加時間を要する場合もある。

(4)
溶解装置を用いて本剤を溶解する場合は、450rpm、10分以内の撹拌、あるいは1000rpm、5分以内の撹拌で溶解すること。

(5)
溶解後、ただちに使用しない場合には、30℃以下で保存し、8時間以内に使用すること。8時間以内に使用しない場合は廃棄すること。また、凍結させないこと。

3. 投与時

(1)
溶解後の注射液を他の医薬品と混合しないこと。

(2)
使用前に目視検査を行い、粒子状物質がなく透明であることを確認する。

(3)
21～27ゲージの注射針を装着したシリンジを用いて、投与直前に溶解した薬液を1mL採取すること。泡立ちや沈殿が生じるおそれがあるため、操作中に薬液を振らないこと。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 健康成人

1) 外国人健康成人
外国人健康成人にメポリズマブ250mgを単回皮下投与したときの血漿中濃度推移を以下に示す（図-1）。メポリズマブを上腕部に単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは75%であった（表-1）。上腕部、大腿部又は腹部に皮下投与したとき、投与部位間の絶対的バイオアベイラビリティの差は小さかった。

図-1　外国人健康成人にメポリズマブ250mgを上腕部に単回皮下投与したときの血漿中メポリズマブ濃度推移（平均値＋SD、12例）

2) 日本人健康成人1）
日本人健康成人35例を対象にメポリズマブ10、75、250及び、750mgを単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す（表-2）。

(2) 重症喘息患者
重症喘息患者にメポリズマブ100mgを4週間ごとに皮下投与したときの定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表-3に示す。

2. 代謝
メポリズマブはヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、体内に広く分布する蛋白質分解酵素で分解されると推定される。
 

表-3　重症喘息患者にメポリズマブ100mgを皮下投与したときの定常状態での薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）
 

臨床成績

国際共同第III相試験（日本人を含む）2）
12歳以上の重症喘息患者（高用量の吸入ステロイド薬及びその他の長期管理薬を併用しているが喘息増悪をきたす患者で、血中好酸球数が試験開始時に150/μL以上の患者、又は過去12ヵ月間に300/μL以上が認められた患者）576例（日本人患者50例を含む）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、既存治療に上乗せして本剤100mgを4週間ごとに皮下投与した時の32週間の投与期間における喘息増悪（全身性ステロイド薬による治療、入院、又は救急外来受診を必要とする喘息症状の悪化）の頻度を評価した。その結果、喘息増悪の頻度は本剤群において0.83回/年、プラセボ群において1.74回/年であり、本剤群はプラセボ群に比し有意に増悪頻度が少なかった（表-4）。また、組入れ時及び投与開始時における血中好酸球数別の部分集団解析結果は表-5及び表-6の通りであった。

表-4　喘息増悪の頻度
 

注1）投与期間の対数をオフセット変数、投与群、地理的地域、ベースライン時のFEV1の予測値に対する割合、経口ステロイド薬の併用の有無及び治験開始前1年間における喘息増悪の頻度を共変量とし、負の2項確率分布を仮定した一般化線形モデル
注2）本剤群/プラセボ群

表-6　投与開始時における血中好酸球数別の喘息増悪の頻度 

薬効薬理

1. 作用機序
本剤はヒトインターロイキン-5（IL-5）に対して特異的に結合し、好酸球の細胞表面に発現しているIL-5受容体α鎖へのIL-5結合を阻害することにより、IL-5の好酸球増殖作用を抑制する。

2. 好酸球に対する作用2）, 3）, 4）, 5）
本剤の投与により、カニクイザルのアスカリス抗原誘発喘息モデルにおいて血中及び気管支肺胞洗浄液中の好酸球数が減少した。また、本剤の投与により、重症喘息患者において血中好酸球数及び誘発喀痰中好酸球比率が減少した。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
メポリズマブ（遺伝子組換え）
Mepolizumab （Genetical Recombination）

本質
メポリズマブは、遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり、マウス抗ヒトインターロイキン-5抗体の相補性決定部、並びにヒトIgG1のフレームワーク部及び定常部からなる。メポリズマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。メポリズマブは、449個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2本及び220個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約149,000）である。

分子式
C6476H10084N1732O2028S46（糖鎖部分を含まない）

分子量
約149,000

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

ヌーカラ皮下注用100mg：1バイアル
主要文献及び文献請求先
主要文献

1)
Tsukamoto N, et al.：Clin Pharmacology in Drug Development, 5（2）：102-108（2016）

2)
Ortega H, et al.：N Engl J Med, 371（13）：1198-207（2014）

3)
Bel E, et al.：N Engl J Med, 371（13）：1189-97（2014）

4)
Hart TK, et al.：J Allergy Clin Immunol, 108, 250-7（2001）

5)
Pavord ID, et al.：Lancet, 380：651-9（2012）

文献請求先

グラクソ・スミスクライン株式会社

〒151-8566　東京都渋谷区千駄ヶ谷4-6-15
カスタマー・ケア・センター

TEL：0120-561-007（9：00～18：00／土日祝日及び当社休業日を除く）

FAX：0120-561-047（24時間受付）

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

グラクソ・スミスクライン株式会社

〒151-8566 東京都渋谷区千駄ヶ谷4-6-15 GSKビル
http://jp.gsk.com