Regnite Tablets(Gabapentin Enacarbil)加巴喷丁/丁恩那卡比缓释片，レグナイト錠300mg

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**2016年4月改訂（第6版）

*2015年6月改訂

日本標準商品分類番号

87119

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2011年4月

薬効分類名

レストレスレッグス症候群治療剤

承認等

販売名
レグナイト錠300mg

販売名コード

ＹＪ（医情研）コード
1190020F1020

承認・許可番号

承認番号
22400AMX00022
商標名
Regnite Tablets 300mg

薬価基準収載年月

2012年4月

販売開始年月

2012年7月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存〔開封後は高温・湿気を避けて保存すること。〕

使用期限

ケース等に表示（製造後3年）〔使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。〕

注意

【取扱い上の注意】の項参照

規制区分

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分（1錠中）

ガバペンチン　エナカルビル　300mg

添加物

グリセリン脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム水和物

性状

剤形

素錠（徐放錠）

色

白色

外形

表

外形

裏
 

外形

側面

大きさ

直径
長径
15.1mm

大きさ

直径
短径
8.0mm

大きさ

厚さ
5.7mm

重量

0.655g

識別コード

731

一般的名称

ガバペンチン　エナカルビル錠

Gabapentin　Enacarbil

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分又はガバペンチンに対し過敏症の既往歴のある患者

2.
高度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）［活性代謝物であるガバペンチンの排泄が遅延し、血漿中濃度が上昇するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］

効能又は効果

中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）

効能又は効果に関連する使用上の注意

レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）の診断は、国際レストレスレッグス症候群研究グループの診断基準及び重症度スケールに基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。

用法及び用量

通常、成人にはガバペンチン　エナカルビルとして1日1回600mgを夕食後に経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min以上60mL/min未満）には1日1回300mgを投与する。軽度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス60mL/min以上90mL/min未満）への投与は1日1回300mgとし、最大用量は1日1回 600mgとするが、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。（「慎重投与」、「薬物動態」の項参照）

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1.
軽度から中等度の腎機能障害患者（〈用法・用量に関連する使用上の注意〉及び「薬物動態」の項参照）

2.
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重要な基本的注意

1.
本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。特に、投与量の増加、あるいは長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施すること。

2.
眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

3.
本剤の投与により、霧視、調節障害等の眼障害が生じる可能性があるので、診察時に、眼障害について問診を行う等注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（「その他の注意」の項参照）

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等
モルヒネ

臨床症状・措置方法
本剤の活性代謝物であるガバペンチンの併用によりガバペンチンのCmaxが24％、AUCが44％それぞれ増加したとの報告がある。本剤併用時にもガバペンチンの血中濃度が上昇するおそれがあるので、傾眠等の中枢神経抑制症状に注意し、必要に応じて本剤又はモルヒネの用量を減量すること。

機序・危険因子
機序は不明だが、モルヒネにより消化管運動が抑制され、本剤の吸収が増加する可能性がある。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内臨床試験のうち、安全性評価症例数120例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は68例（56.7％）であり、主なものは浮動性めまい30例（25.0％）、傾眠23例（19.2％）、悪心6例（5.0％）であった。また、海外臨床試験のうち、安全性評価症例数736例中、臨床検査値異常を含む副作用発現症例は401例（54.5％）であり、主なものは傾眠142例（19.3％）、浮動性めまい81例（11.0％）であった。（承認時：2012年1月）

重大な副作用（類薬）

本剤の活性代謝物であるガバペンチンで以下の重大な副作用が報告されている。

1. 急性腎不全
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 薬剤性過敏症症候群
初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害等の臓器障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

4. 肝炎、肝機能障害、黄疸
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 横紋筋融解症
横紋筋融解症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎不全の発症に注意すること。

6. **アナフィラキシー
アナフィラキシー（血管性浮腫、呼吸困難等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

血液及びリンパ系障害
1％未満 
好酸球数増加、血小板数増加

心臓障害
1％未満 
動悸

耳及び迷路障害
1～5％未満 
回転性めまい

眼障害
1％未満 
霧視

胃腸障害
1～5％未満 
悪心、口内乾燥、下痢、便秘

胃腸障害
1％未満 
鼓腸、消化不良、腹部不快感、嘔吐、上腹部痛、腹痛、胃食道逆流性疾患

全身障害及び投与局所様態
1～5％未満 
疲労、易刺激性、体重増加

全身障害及び投与局所様態
1％未満 
異常感、酩酊感、末梢性浮腫、倦怠感、無力症、体重減少

肝胆道系障害
1％未満 
ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇、AST（GOT）上昇

代謝及び栄養障害
1～5％未満 
CK（CPK）上昇

代謝及び栄養障害
1％未満 
食欲亢進、尿酸上昇

筋骨格系及び結合組織障害
1％未満 
四肢痛、筋肉痛、筋痙縮、関節痛、背部痛

神経系障害
5％以上 
傾眠（19.3％）、浮動性めまい（13.0％）

神経系障害
1～5％未満 
頭痛、鎮静、平衡障害

神経系障害
1％未満 
注意力障害、錯感覚、振戦、嗜眠、味覚異常、構語障害、運動失調

精神障害
1～5％未満 
失見当識、うつ病、不眠症、不安、リビドー減退

精神障害
1％未満 
異常な夢

腎及び尿路障害
1％未満 
BUN上昇

皮膚及び皮下組織障害
1％未満 
発疹、そう痒症

血管障害
1％未満 
高血圧

高齢者への投与

高齢者では腎機能が低下していることが多いため、クレアチニンクリアランス値を参考に投与量を調節するなど慎重に投与すること。（〈用法・用量に関連する使用上の注意〉の項参照）

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦等：
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠ラットで胎盤及び胎児へ移行することが報告されている。さらに、妊娠ラット及び妊娠ウサギに投与した際に母動物に体重減少等がみられ、非妊娠動物に投与した場合と比較して毒性が増強する可能性が報告されている。また、早産あるいは流産（ウサギ）、胎児の低体重（ラット及びウサギ）、新生児の生存率低下及び低体重（ラット）が認められている。］

2. 授乳婦：
授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（使用経験がない。）

過量投与

症状：
外国において本剤を6gまで投与した例が報告されている。過量投与後にみられた主な症状は、精神運動制止遅滞、回転性めまい、鎮静及び傾眠である。

処置：
対症療法を行う。本剤の活性代謝物であるガバペンチンは血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること。（「薬物動態」の項参照）

適用上の注意

1. 薬剤交付時：
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

2. 服用時：

(1)
本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。［割ったり、砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われるおそれがある。］

(2)
アルコールとの同時服用により本剤の徐放性が失われるおそれがあるため、本剤服用中は飲酒を避けるよう指導すること。［in vitro の溶出試験において、アルコール存在下で徐放錠から成分が急速に溶出したとの報告がある。］

3. 保存時：
本品の品質は熱・湿気の影響を受けるので、高温での保存を避け、涼しい場所で保存すること。また、内袋開封後は乾燥剤が封入された専用の保管袋に入れ、高温・湿気を避け、涼しい場所で保存すること。

その他の注意

1.
海外で実施された本剤の活性代謝物であるガバペンチンを含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1,000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6-3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算されている（注）。
（注）本剤の効能・効果は「中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）」である。

2.
非臨床薬物動態試験において、本薬はラットの眼球に投与後24時間以上にわたって分布したが、投与後72時間に眼球から消失することが確認された。また、マウス3カ月間、ラット6カ月間及びサル9カ月間反復投与毒性試験において眼球の変化は認められなかった。眼に関する副作用の発現率は、12週間投与の国内臨床試験ではプラセボ群3.4％に対し、本剤600mg/日群では認められず、900mg/日群で1.7％、1,200mg/日群で1.8％、長期投与では3.3％であり、12週間投与の海外臨床試験では、プラセボ群で認められなかったのに対し、本剤600mg/日群で0.6％、1,200mg/日群で4.1％、1,800mg/日群で2.6％、2,400mg/日群で8.9％、長期投与では1.4％であった。
（注）本剤の承認された1日用量は600mgである。

3.
ラットのがん原性試験（2年間強制経口投与）において発がん性が認められている。5,000mg/kg/day（本剤の1日臨床用量600mgにおけるヒト全身曝露量の90倍相当）の用量で膵臓腺房細胞腫瘍（腺腫あるいは腺癌）の発生が雌雄ともに増加し、その数は雌よりも雄に多かった。2,000mg/kg/day（本剤の1日臨床用量600mgにおけるヒト全身曝露量の40倍相当）の用量では雄においてこの膵臓腺房細胞腫瘍が増加していた。500mg/kg/day（本剤の1日臨床用量600mgにおけるヒト全身曝露量の10倍相当）では影響は認められなかった。マウスでは雌雄ともに発がん性は認められなかった。本剤の活性代謝物であるガバペンチンでも雄ラットに2,000mg/kg/day（本剤の1日臨床用量600mgにおけるヒト全身曝露量の40倍相当）を投与した際に同様の膵臓腺房細胞腫瘍の発生が報告されている。1,000mg/kg/day（本剤の1日臨床用量600mgにおけるヒト全身曝露量の30倍相当）ではこの腫瘍の増加は報告されていない。

4.
臨床試験において、本剤の依存性の可能性は評価されていない。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与1）
健康成人（各投与量6例）に本剤600、1,200あるいは1,800mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤の活性代謝物であるガバペンチンの全血中濃度は投与後4～6時間で最高値に達し、消失半減期は4～6時間であった。ガバペンチンのCmax及びAUCは用量の増加に伴って上昇した。なお、未変化体としては全血中にほとんど存在しなかった。（「薬物動態の表」表1参照）

(2) 反復投与2）（外国人データ）
健康成人10例に本剤1,200mgを1日1回、食後に5日間反復経口投与したときの最終投与時では、本剤の活性代謝物であるガバペンチンの全血中濃度は投与後5.2時間で最高値に達し、消失半減期は5.6時間であった。（「薬物動態の表」表2参照）

(3) レストレスレッグス症候群患者3）（外国人データ）
レストレスレッグス症候群患者に本剤600、1,200、1,800あるいは2,400mgを1日1回、食後に反復経口投与したときの血漿中ガバペンチン濃度は、投与4週目及び12週目で明らかな変化は認められず、投与後6～9時間の間に最高値を示し、消失半減期は5～7時間であった。ガバペンチンのCmax及びAUCは用量にほぼ比例して上昇した。（「薬物動態の表」表3参照）

(4) 食事の影響4）
健康成人18例において、食後（高脂肪食）に本剤1,200mgを単回経口投与したときのCmax及びAUCは空腹時に比べ約40％上昇した。（「薬物動態の表」表4参照）

2. 吸収1）
健康成人6例に本剤1,800mgを食後に単回経口投与したときのガバペンチンとしての平均累積尿中排泄率は73％であり、本剤経口投与時の吸収率は良好であると考えられた。

3. 分布
健康成人（各投与量12例）に用量を漸増して本剤1,200あるいは1,800mgを1日2回、食後に反復経口投与したときの定常状態でのガバペンチンの全血中濃度に対する血漿中濃度の比は1.09であった5）。また、ガバペンチンの血漿蛋白との結合率は3％未満と低いことが報告されている6）。

4. 代謝7）～9）
本剤は消化管上皮細胞内あるいは肝臓等に存在しているカルボキシルエステラーゼにより速やかに加水分解され、活性代謝物であるガバペンチンとなる。本剤の未変化体はCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4のいずれによっても代謝を受けず、また阻害活性を示さなかった（in vitro 試験）。本剤の未変化体あるいはガバペンチンは、CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4に対して誘導作用を示さなかった（in vitro 試験）。

5. 排泄10）（外国人データ）
健康成人6例に本剤の14C-標識体600mgを食後に単回経口投与したとき、投与した総放射能の94.1％が尿中へ、5.2％が糞中へ排泄された。血液及び尿中総放射能の大部分は本剤の活性代謝物であるガバペンチンであり、本剤の主な排泄経路はガバペンチンとしての腎臓からの尿中排泄であると考えられた。

6. 相互作用（外国人データ）

(1) ナプロキセン2）
健康成人10例を対象に、ナプロキセン（1回500mg、1日2回投与）と本剤（1回1,200mg、1日1回食後投与）を5日間反復経口投与したとき、本剤はナプロキセンの薬物動態に影響を及ぼさず、またナプロキセンも本剤投与時のガバペンチンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

(2) シメチジン11）
健康成人12例を対象に、シメチジン（1回400mg、1日4回投与）と本剤（1回1,200mg、1日1回食後投与）を反復経口投与したとき、本剤単独投与時と比較してガバペンチンの AUCτは 24％増加したが、 Cmaxは変化しなかった。また、本剤の投与はシメチジンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

7. 腎機能障害患者12）
腎機能の異なる被験者（12例）に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、腎機能の低下に伴って血漿中ガバペンチンの消失半減期が延長し、Cmax及びAUCが増加した。また、各被験者の経口クリアランス（CL/F）及び腎クリアランス（CLr）と腎機能の指標であるクレアチニンクリアランス（Ccr）の間には相関関係が認められ、Ccrの低下に伴ってCL/F及びCLrが低下した。（「薬物動態の表」表5参照）

8. 血液透析患者12）
血液透析患者（6例）に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中ガバペンチン濃度は12時間で最高値に達し、Cmaxは9.47μg/mLであった。3～4時間の血液透析により投与量の44.9％が透析液中に排泄された。透析中の血漿中ガバペンチンの消失半減期は3.7時間、透析クリアランスは167.7mL/minであり、ガバペンチンは血液透析により除去された。
（注）本剤の承認用法・用量は1日1回600mgである。

薬物動態の表

表1　単回投与時の全血中ガバペンチンの薬物動態パラメータ

 

（平均値±標準偏差）
血漿中濃度を基に算出した薬物動態パラメータ
※腎機能正常者と高度障害患者は1例のみであるため要約統計量を算出せず

臨床成績

1. 国内試験13）
レストレスレッグス症候群患者469例を対象とした12週間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果、主要評価項目である最終観察時の IRLS（International Restless Legs Syndrome Rating Scale）合計スコアの変化量は、プラセボ群-8.96±7.286、本剤600mg群-11.10±7.921であり、プラセボ群との差とその95％信頼区間は-2.14［-4.097，-0.189］であった。

2. 外国試験

(1) 第III相試験14）
レストレスレッグス症候群患者322例を対象とした12週間のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果、主要評価項目である最終評価時のIRLS合計スコアの変化量はプラセボ群-9.8±7.69、本剤600mg群-13.8±8.09であり、プラセボ群と本剤600mg群の対比較において、統計学的な有意差が認められた（p<0.0001、施設及びベースライン値で調整した共分散分析）。また、最終評価時におけるICGIスケールでのレスポンダー率は、プラセボ群で44.8％（43/96例）、600mg群で72.8％（83/114例）、オッズ比とその95％信頼区間は3.322［1.841，5.992］であり、プラセボ群と本剤600mg群の対比較において、統計学的な有意差が認められた（p<0.0001、投与群及びプールした施設を説明変数としたロジスティック回帰モデル）。

(2) 長期投与試験15）
レストレスレッグス症候群患者を対象として本剤600～1,800mgを52週間投与した結果、IRLS合計スコアの推移は下表のとおりであった。（「臨床成績の表」表6参照）
（注）本剤の承認用法・用量は1日1回600mgである。

臨床成績の表

表6　IRLS合計スコアの推移（安全性解析対象集団） 

（平均値±標準偏差）
a）先行試験におけるベースライン値
b）本試験におけるベースライン値

薬効薬理

ガバペンチン　エナカルビルはプロドラッグであり、体内で速やかに加水分解され、活性代謝物のガバペンチンを生成する。ガバペンチンのレストレスレッグス症候群に対する作用機序の詳細は不明であるが、電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに結合すること16）により、前シナプスでカルシウムイオンの流入を抑制して興奮性神経伝達物質の遊離を抑制する17）という作用機序が寄与しているものと推察される。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ガバペンチン　エナカルビル（Gabapentin Enacarbil）

化学名
（1-｛［（｛（1RS）-1-［（2-Methylpropanoyl）oxy］ethoxy｝carbonyl）amino］methyl｝cyclohexyl）acetic acid

構造式

分子式
C16H27NO6

分子量
329.39

融点
約67℃

性状
ガバペンチン　エナカルビルは白色の結晶又は粉末である。アセトニトリル、N,N -ジメチルホルムアミド、メタノール又はエタノール（99.5）に極めて溶けやすく、水に極めて溶けにくい。また、吸湿性を認めない。

取扱い上の注意

注意：

1.
本品は熱により黄変することがあるので、高温での保存を避け、涼しい場所で保存すること。

2.
内袋開封後は乾燥剤が封入された専用の保管袋で高温・湿気を避けて保存し、なるべく速やかに使用すること。

3.
PTP包装から取り出し無包装状態で高温・多湿下の条件に放置すると、品質の低下が認められるため、分包しないこと。

包装

56錠（14錠×4）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内報告書（健康成人・単回投与試験）（DIR120002）

2)
社内報告書（健康成人・薬物相互作用検討試験）（DIR120003）

3)
社内報告書（レストレスレッグス症候群患者（外国人）・第II相二重盲検比較試験）（DIR120004）

4)
社内報告書（健康成人・食事の影響検討試験）（DIR120005）

5)
社内報告書（健康成人・反復投与試験）（DIR120006）

6)
Radulovic, L. L. et al.：Drug Metab. Dispos. 23（4）：441, 1995［REG-00003］

7)
Cundy, C. K. et al.：J. Pharmacol. Exp. Ther. 311（1）：315, 2004［REG-00001］

8)
社内報告書（In vitro 代謝及び蛋白結合率検討試験）（DIR120007）

9)
社内報告書（In vitro 酵素誘導検討試験）（DIR120008）

10)
社内報告書（健康成人・マスバランス試験）（DIR120009）

11)
社内報告書（健康成人・薬物相互作用検討試験）（DIR120010）

12)
社内報告書（腎機能障害患者・薬物動態検討試験）（DIR120011）

13)
社内報告書（レストレスレッグス症候群患者・第II/III相二重盲検比較試験）（DIR120012）

14)
社内報告書（レストレスレッグス症候群患者（外国人）・第III相二重盲検比較試験）（DIR120013）

15)
社内報告書（レストレスレッグス症候群患者（外国人）・長期投与試験）（DIR120014）

16)
Marais, E. et al.：Mol. Pharmacol. 59（5）：1243, 2001［REG-00004］

17)
Fink, K. et al.：Br. J. Pharmacol. 130（4）：900, 2000 ［REG-00005］

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内報告書につきましても下記にご請求下さい。

*アステラス製薬株式会社　メディカルインフォメーションセンター

〒103-8411　東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号

 0120-189-371

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
アステラス製薬株式会社

東京都中央区日本橋本町2丁目5番1号

提携
Xeno Port