KINEDAK(Epalrestat)キネダック錠50mg - Japan[日本药品]

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KINEDAK(Epalrestat)キネダック錠50mg

2015-11-17 02:44:08 来源: 作者: 【大中小】浏览:555次评论:0条

KINEDAK(Epalrestat)キネダック錠50mg
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作成又は改訂年月

＊＊ 2013年11月改訂（第13版）

＊ 2011年11月改訂

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）
2004年9月

（キネダック錠）

国際誕生年月
1992年1月

薬効分類名

アルドース還元酵素阻害剤

承認等

販売名
キネダック錠50mg

販売名コード

3999013F1231

承認・許可番号

承認番号
21700AMZ00653
商標名
KINEDAK

薬価基準収載年月

2005年12月

販売開始年月

2006年1月

貯法・使用期限等

＊＊貯法

気密容器、室温保存

使用期限

外箱に表示（3年）

基準名

＊＊日本薬局方

エパルレスタット錠

規制区分

処方せん医薬品注）

注）処方せん医薬品：注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

成分・含量（1錠中）

エパルレスタット・50mg

添加物

D-マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール

性状

剤形

フィルムコーティング錠

外形（表面）

外形（裏面）

外形（側面）

直径（mm）

6.7

厚さ（mm）

3.9

質量（mg）

約120

色調

白色

識別コード

ono 601

効能又は効果

糖尿病性末梢神経障害に伴う自覚症状（しびれ感、疼痛）、振動覚異常、心拍変動異常の改善
（糖化ヘモグロビンが高値を示す場合）

用法及び用量

通常、成人にはエパルレスタットとして1回50mgを1日3回毎食前に経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

使用上の注意

重要な基本的注意
1.
糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法、経口血糖降下剤、インスリン等の治療を行った上でなお、糖化ヘモグロビンが高値を示す患者に対して適用を考慮する。

2.
＊＊本剤の投与の対象となる患者の糖化ヘモグロビンは、HbA1c（NGSP値）7.0％以上（JDS値6.6％以上）を目安とする。

3.
不可逆的な器質的変化を伴う糖尿病性末梢神経障害の患者では効果が確立されていない。

4.
投与中は経過を十分に観察し、12週間投与して効果が認められない場合には他の適切な治療に切り換えること。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時の臨床試験及び市販後調査において副作用集計の対象となった8,498例中119例（1.4%）に149件の副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主なものはAST（GOT）・ALT（GPT）の上昇等の肝機能異常32例（0.4%）、腹痛9件（0.1%）、嘔気9件（0.1%）、けん怠感6件（0.07%）等であった。（再審査終了時）

重大な副作用

1. 血小板減少
血小板減少（頻度不明※）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止すること。

2. 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸、肝不全
劇症肝炎（頻度不明※）、著しいAST（GOT）・ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能障害（0.04%）、黄疸（頻度不明※）、肝不全（頻度不明※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。
その他の副作用

1. 過敏症注）
0.1%未満
発疹、そう痒、紅斑、水疱等

2. 肝臓
0.1～0.5%未満
AST（GOT）・ALT（GPT）・γ-GTPの上昇等

3. 肝臓
0.1%未満
ビリルビン上昇

4. 消化器
0.1～0.5%未満
腹痛、嘔気

5. 消化器
0.1%未満
嘔吐、下痢、食欲不振、腹部膨満感、便秘

6. 消化器
頻度不明※
胸やけ

7. 腎臓
0.1%未満
BUN上昇、クレアチニン上昇

8. 腎臓
頻度不明※
尿量減少、頻尿

9. 血液
0.1%未満
貧血、白血球減少

10. その他
0.1%未満
けん怠感、めまい、頭痛、こわばり、脱力感、四肢疼痛、胸部不快感、動悸、浮腫、ほてり

11. その他
頻度不明※
しびれ、脱毛、紫斑、CK（CPK）上昇、発熱

その他の副作用の注意

※：頻度不明は自発報告による。

注）：発現した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。〕

2.
本剤投与中は授乳を避けさせること。〔動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。1）〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の投与により尿は黄褐色又は赤色を呈するため、ビリルビン及びケトン体の尿定性試験に影響することがある。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
（PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。）

その他の注意

本剤の投与により、黄褐色又は赤色の着色尿があらわれることがある。〔本剤及び代謝物の影響による。〕

薬物動態

1. 血中濃度
健康成人10例に50mgを食前30分に単回経口投与すると、血漿中濃度は1時間後に最高に達し、その濃度は3.9μg/mLである。血漿中半減期は1.8時間で、血漿中濃度は4時間後に0.37μg/mLとなる。2）

Tmax（hr）：1.05±0.16
Cmax（ng/mL）：3896±1132
AUC0-∞（ng・hr/mL）：6435±1018
T1/2（hr）：1.844±0.387

平均値±標準偏差

2. 排泄
尿中主要代謝物はベンゼン環が水酸化を受けた一水酸化体及び二水酸化体の硫酸抱合体である。3）

3. 蛋白結合率
ヒト血清に対する蛋白結合率は90.1%である（in vitro、平衡透析法）。3）

臨床成績

1.
二重盲検比較試験において本剤の有用性が認められている。また、糖尿病性末梢神経障害に伴う自覚症状及び神経機能の改善度について対照群との間に有意の差が認められている。4）

2.
二重盲検比較試験を含む臨床試験において、自覚症状の改善率は39.4%（100/254例）、機能試験改善率は27.5%（64/233例）、全般改善率は39.0%（98/251例）である。5）
薬効薬理
1. 作用機序
本剤はアルドース還元酵素を特異的に阻害し、神経内ソルビトールの蓄積を抑制することにより、糖尿病性末梢神経障害における自覚症状及び神経機能異常を改善する。

2. 薬理作用

(1) アルドース還元酵素阻害作用

1)
ラットの坐骨神経、水晶体、網膜、ウサギ水晶体及びヒト胎盤より抽出したアルドース還元酵素に対して強い阻害作用が認められている。50%阻害濃度は1.0～3.9×10－8Mである（in vitro）。6～8）

2)
アルドース還元酵素以外の糖代謝系酵素に対しては10－5Mでほとんど阻害作用を示さない（in vitro）。7）

3)
本剤の酵素阻害様式は偏拮抗阻害であり、また、その作用は可逆的である。6,7）

(2) ソルビトール蓄積抑制作用

1)
糖尿病性神経障害患者にエパルレスタット150mg/日を4週間経口投与すると、赤血球内ソルビトール値の有意な低下が認められている。9）

2)
高濃度グルコース存在下で、ラットの坐骨神経、赤血球、水晶体及びヒト赤血球内ソルビトールの蓄積を抑制する。50%抑制濃度は1.5～5×10－6Mである（in vitro）。6,7）

3)
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経内ソルビトールの蓄積を抑制する。10,11）また、高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経、網膜及び赤血球内ソルビトール蓄積を抑制する。12）
(3) 運動神経伝導速度改善作用

1)
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度の低下を抑制10）あるいは改善11）する。また、高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度を改善する。12）

2)
自然発症糖尿病ラットの尾部神経の運動神経伝導速度を改善する。13）

(4) 自律神経機能に対する作用

1)
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの副交感神経機能の指標である心電図R－R間隔変動の異常を抑制する。14）

2)
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの交感神経機能の指標である心臓のノルエピネフリンのturn-overの低下を改善する。15）

(5) 神経の形態学的変化に対する作用

1)
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経の総有髄神経線維密度の低下を抑制する。14）また、腓腹神経の髄鞘の厚さ、軸索面積及び軸索真円率の低下を抑制する。16）

2)
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの軸索流の異常を改善する。17）

(6) 神経血流に対する作用
ストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経血管の血流を有意に改善し、虚血状態をあらわす坐骨神経内の乳酸含量の上昇を有意に抑制する。18）

(7) 神経ミオイノシトール含量に対する作用
高フルクトース食を負荷したストレプトゾトシン糖尿病ラットの坐骨神経ミオイノシトール含量の低下を抑制する。16,18）

有効成分に関する理化学的知見

一般名
エパルレスタット（Epalrestat）

＊＊化学名
2-{(5Z)-5-[(2E)-2-Methyl-3-phenylprop-2-en-1-ylidene]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl}acetic acid

＊＊構造式

分子式
C15H13NO3S2
分子量
319.40
＊＊性状
本品は黄色～だいだい色の結晶又は結晶性の粉末である。
本品はN,N-ジメチルホルムアミドにやや溶けやすく、メタノール又はエタノール（99.5）に溶けにくく、水にほとんど溶けない。
本品は光により徐々に退色し、分解する。
本品は結晶多形が認められる。

融点
222～227℃

分配係数
2200（pH4、n-オクタノール／緩衝液）
50（pH6、n-オクタノール／緩衝液）
11（pH8、n-オクタノール／緩衝液）

包装

キネダック錠50mg：100錠（PTP）、420錠（PTP）、500錠（PTP）、1,000錠（PTP）、1,050錠（PTP）

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
宮本茂敏ほか：現代医療,18（増III）：40,1986

2)
町井浩司ほか：現代医療,28：1273,1996

3)
宮本茂敏ほか：現代医療,18（増III）：82,1986

4)
後藤由夫ほか：医学のあゆみ,152：405,1990

5)
小野薬品工業：〈糖尿病性末梢神経障害〉臨床成績集計（社内資料）

6)
寺島　宏ほか:J.Pharmacol.Exp.Ther.229：226,1984