SOVALDI Tablets（sofosbuvir）索非布韦，ソバルディ錠400mg

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* 2015年5月改訂（第2版）

2015年3月作成

日本標準商品分類番号

87625

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2013年12月

薬効分類名

抗ウイルス剤

承認等

販売名
ソバルディ錠400mg

販売名コード

6250042F1020

承認・許可番号

承認番号
22700AMX00662000
商標名
SOVALDI Tablets 400mg

薬価基準収載年月

2015年5月

販売開始年月

2015年5月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱に使用期限を表示

規制区分

処方箋医薬品注）

注）注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

有効成分・含量
（1錠中）

ソホスブビル　400mg

添加物

軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、D-マンニトール、結晶セルロース、マクロゴール4000、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、タルク、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄
性状

色・剤形

黄色のカプセル形のフィルムコーティング錠

外形

 
大きさ

長径20mm、短径9mm、厚さ7mm、重さ1236mg

識別コード

GSI・7977

一般的名称

（ソホスブビル製剤）

警告

本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
重度の腎機能障害（eGFR＜30mL/分/1.73m2）又は透析を必要とする腎不全の患者（【薬物動態】の項参照）

3.
次の薬剤を投与中の患者：カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品（「相互作用」の項参照）

効能又は効果

セログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により非代償性肝硬変でないことを確認すること。

用法及び用量

リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

*本剤と併用するリバビリンの投与量は、リバビリンの添付文書に定められた用法・用量に従うこと。併用にあたっては、投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること。また、投与中にリバビリンの用量調節や投与中止を必要とする副作用が発現した場合には、リバビリンの添付文書を参照すること。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

使用上の注意

重要な基本的注意

本剤はリバビリンと併用投与するため、リバビリンの添付文書に記載されている警告、禁忌、慎重投与、重要な基本的注意、重大な副作用等の【使用上の注意】を必ず確認すること。

相互作用

ソホスブビルはトランスポーター（P糖蛋白（P-gp）、乳癌耐性蛋白（BCRP））の基質である（【薬物動態】の項参照）。

併用禁忌

（併用しないこと）

薬剤名等
*リファンピシン（リファジン）

臨床症状・措置方法
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤の強力なP-gpの誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。

薬剤名等
*カルバマゼピン（テグレトール）
フェニトイン（アレビアチン）

臨床症状・措置方法
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤の強力なP-gpの誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。

薬剤名等
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品

臨床症状・措置方法
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤の強力なP-gpの誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等
リファブチン

臨床症状・措置方法
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤のP-gpの誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。

薬剤名等
フェノバルビタール

臨床症状・措置方法
本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
これらの薬剤のP-gpの誘導作用により、本剤の血漿中濃度が低下するおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要

ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者を対象に本剤とリバビリンを併用した国内第3相臨床試験において、140例中61例（43.6％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、貧血又はヘモグロビン減少21例（15.0％）、頭痛7例（5.0％）、倦怠感6例（4.3％）、悪心6例（4.3％）、そう痒症6例（4.3％）等であった。（承認時）
本剤及びリバビリンの併用で認められた副作用は、以下のとおりである。

重大な副作用

貧血
（11.4％） 
貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認めた場合は、リバビリンの添付文書に従いリバビリンの用量を調節するなど、適切な処置を行うこと。なお、リバビリンの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止すること。

その他の副作用

以下のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。

器官分類
感染
1％以上5％未満 
鼻咽頭炎

器官分類
血液・
リンパ系
1％以上5％未満 
ヘモグロビン減少

器官分類
精神系
1％以上5％未満 
うつ病、不眠症

器官分類
神経系
5％以上 
頭痛

器官分類
神経系
1％以上5％未満 
傾眠、めまい

器官分類
神経系
頻度不明注） 
注意力障害

器官分類
血管系
1％以上5％未満 
高血圧

器官分類
呼吸器
頻度不明注） 
呼吸困難、咳嗽

器官分類
消化器
1％以上5％未満 
悪心、便秘、口内炎、腹部不快感、下痢、口唇炎

器官分類
消化器
頻度不明注） 
消化不良

器官分類
肝臓
1％以上5％未満 
高ビリルビン血症

器官分類
皮膚
1％以上5％未満 
そう痒症、発疹、脱毛症

器官分類
皮膚
頻度不明注） 
皮膚乾燥

器官分類
筋・骨格
1％以上5％未満 
筋肉痛

器官分類
筋・骨格
1％未満 
関節痛

器官分類
筋・骨格
頻度不明注） 
背部痛、筋痙縮

器官分類
その他
1％以上5％未満 
倦怠感、疲労

器官分類
その他
1％未満 
易刺激性、発熱

器官分類
その他
頻度不明注） 
無力症

注）発現頻度は、国内臨床試験成績に基づき算出した。海外の臨床試験においてのみ報告された副作用は頻度不明とした。（承認時までのデータ）

高齢者への投与

国内第3相臨床試験では、本剤とリバビリンを併用したときに貧血、一過性の高ビリルビン血症等の発現率が非高齢者に比べ高い傾向であった。一般に高齢者では生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多いので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
本剤はリバビリンと併用するため、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、投与しないこと。また、妊娠していないことを確認するため、治療開始に先立ち、リバビリンの添付文書を参照し、妊娠検査を実施すること。［ソホスブビルの動物実験（ラット及びウサギ）において胚・胎児発生に対する影響は見られていないが1）、本剤と併用投与するリバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎児致死作用が認められている。］

2.
授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で、主要代謝物であるGS-331007の乳汁中への移行が認められている2）。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

徴候、症状：
健康成人59例に本剤1200mgを単回投与したときの有害事象の発現頻度、重症度は、本剤400mg又はプラセボ投与時に報告されたものと同様であり、本剤の過量投与による有害事象は確認されていない3）。

処置：
本剤の過量投与に対する特別な解毒剤はない。過量投与の場合には、バイタルサインのモニタリングや患者の臨床状態の観察等の一般的な支持療法も考慮すること。なお、循環血液中の主要代謝物であるGS-331007は、血液透析により53％が除去されるとの報告がある（4時間の血液透析により投与量換算で約18％）4）。（【薬物動態】の項参照）

薬物動態

In vitro試験において、ヌクレオチドプロドラッグであるソホスブビルは肝細胞内で活性代謝物に代謝されることが示されており、ヒトの血中からは活性代謝物は検出されていない。本剤を経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに代謝を受け、その大部分（90％超）は主要代謝物GS-331007として血中に存在し、未変化体の占める割合は約4％であった。本剤の薬物動態解析では、ソホスブビル及びGS-331007を主に用いて評価した。

1. 血中濃度

(1) 健康成人における薬物動態5）
日本人健康成人被験者8例に、本剤400mgを空腹時に単回経口投与したときのソホスブビル及びGS-331007の薬物動態パラメータを表1に示す。

(2) C型慢性肝炎患者における母集団薬物動態解析6）
ジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者140例を対象に本剤とリバビリンを併用した国内第3相臨床試験で母集団薬物動態解析を実施した結果、定常状態におけるAUCtau及びCmaxの平均値（変動係数）は、ソホスブビル（35例）でそれぞれ953（27.8）ng・h/mL、529（34.2）ng/mL、GS-331007（140例）でそれぞれ10,491（26.9）ng・h/mL、824（26.5）ng/mLであった。ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態に対する年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無、前治療又は治療効果の影響は認められなかった。

(3) 食事の影響（外国人のデータ）7）
外国人健康成人被験者39例に、本剤400mgを空腹時及び食後に単回経口投与したときの、ソホスブビル及びGS-331007の薬物動態パラメータを表2に示す。

(4) 腎機能障害患者における薬物動態（外国人のデータ）4）
HCV感染を伴わない外国人腎機能障害のある被験者に本剤400 mgを投与したとき、腎機能正常被験者（eGFR＞80mL/分/1.73 m2）に比して、軽度（eGFR≧50かつ≦80mL/分/1.73m2）、中等度（eGFR≧30かつ＜50mL/分/1.73m2）又は重度（eGFR＜30mL/分/1.73m2）の腎機能障害の被験者では、ソホスブビルのAUC0-infはそれぞれ61％、107％、171％高く、GS-331007のAUC0-infはそれぞれ55％、88％、451％高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者におけるソホスブビルのAUC0-infは、腎機能正常被験者に比して、透析前投与で28％、透析後投与で60％高かったのに対し、GS-331007のAUC0-infは、透析前投与で1280％、透析後投与で2070％高い値を示した。末期腎不全の被験者ではGS-331007の除去には血液透析が必要であり、4時間の血液透析で投与量の約18％のGS-331007が除去された。

(5) 肝機能障害患者における薬物動態（外国人のデータ）8）
中等度又は重度（Child-Pugh分類B又はC）の肝機能障害を有するHCV感染症患者に対し、本剤400mgを7日間投与したとき、肝機能正常患者に比し、ソホスブビルのAUCtauはそれぞれ126％、143％高く、GS-331007のAUCtauはそれぞれ18％、9％高かった。

2. 分布、代謝、排泄（外国人のデータ）9）
14C標識ソホスブビル400mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、GS-331007（ヌクレオシド誘導体）として主に尿中に排泄された。ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は約61～65％、GS-331007のヒト血漿蛋白結合率は3.1～7.2％であり、0.1μg/mLから20μg/mLの範囲で血漿中濃度の影響は受けなかった10）。総放射能の全血／血漿中濃度比は約0.7であり、ソホスブビル及びその代謝物は、血球成分より主として血漿中に分布することが示唆された。血漿中総放射能の大部分は主要代謝物であるGS-331007が占めていた。平均総回収率は92％を上回り、尿、糞便、呼気中にそれぞれ80％、14％、2.5％が排泄された。

3. 薬物相互作用

(1) In vitro試験成績11）
ソホスブビルはP-gp及びBCRPの基質であるが、GS-331007はこれらの基質ではない。腸管内のP-gpを誘導する薬剤との併用により、ソホスブビルの血漿中濃度が減少するおそれがある。本剤をP-gp又はBCRPの阻害剤と併用したとき、GS-331007の血漿中濃度の上昇は認められないが、ソホスブビルの濃度が上昇するおそれがある。本剤はP-gp又はBCRPの阻害剤と併用される可能性があるが、ソホスブビル及びGS-331007はP-gp及びBCRPの阻害剤ではないことが示されている。

(2) 臨床成績（外国人のデータ）
表3、表4参照

4. 心電図に対する影響3）
外国人健康成人被験者59例を対象に本剤400mg及び1200mg単回投与により心電図に対する影響を評価したとき、本剤はQTc間隔の延長を示さなかった。

（注）本剤の承認された用法・用量は1日1回400mg投与である。

表1　健康成人に本剤400mgを空腹時単回投与したときの薬物動態パラメータ 

 

 NA：該当なし
a：薬物相互作用試験は健康被験者で実施、b：配合剤（国内未承認）として投与
臨床成績
日本人における試験成績（第3相試験）6）
未治療又は前治療のあるジェノタイプ2のC型慢性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者140例を対象として、本剤とリバビリンの併用（12週間投与）による第3相臨床試験（非盲検非対照試験）を実施した。主要評価項目は、投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満の割合（SVR12率）で、SVR12率は96.4％（135/140例）であり、未治療の患者のSVR12率は97.6％（81/83例）、前治療のある患者のSVR12率は94.7％（54/57例）であった。部分集団におけるSVR12率を表5に示す。
表5　部分集団における投与終了後12週のSVR（SVR12率） 

薬効薬理

1. 作用機序
ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス（HCV）の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B（NS5B）RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50％阻害濃度（IC50値）は0.36～3.3μmol/Lであった17）。活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず18）、ミトコンドリアの発現も阻害しない19）。

2. In vitro抗HCV活性
ソホスブビルは、HCVジェノタイプ1～6のレプリコン細胞におけるRNA複製を阻害した。HCVジェノタイプ1a、1b、2a、2b、3a、4a、5a及び6aのレプリコン細胞に対するソホスブビルの50％有効濃度（EC50値）はそれぞれ0.040、0.11、0.050、0.015、0.050、0.040、0.015及び0.014μmol/Lであった20）。また、HCVジェノタイプ1a（67例）、1b（29例）、2（15例）及び3a（106例）臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値（中央値）は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081μmol/Lであった21）。ソホスブビルとリバビリン、インターフェロンα、NS5A阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、又は非核酸型NS5B阻害剤との併用により、相加又は相乗的な抗ウイルス活性が認められた22）。

3. 薬剤耐性
HCVジェノタイプ1～6のレプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた23）。S282T変異を導入したすべてのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC50値は2.4～18.1倍増加した24）。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された24）, 25）。本剤とリバビリンの併用により有効性及び安全性を評価した国内第3相臨床試験では140例中5例にウイルス学的再燃を認めたが、投与期間中のブレイクスルーは認めなかった。再燃した5例の患者では、NS5B領域のS282T耐性変異及びソホスブビルに対する感受性低下を伴う変異株は認められなかった6）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ソホスブビル
Sofosbuvir（JAN）

化学名
1-Methylethyl N-［（S）-｛［（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1（2H）-yl）-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl］methoxy｝phenoxyphosphoryl］-L-alaninate

分子式
C22H29FN3O9P

分子量
529.45

構造式
  

性　状
白色から微黄白色の粉末

溶解性
メタノール、アセトン、アセトニトリル又はエタノール（99.5）に溶けやすく、2-プロパノールにやや溶けやすく、酢酸エチルにやや溶けにくく、トルエン、ジクロロメタン又はヘプタンにほとんど溶けない。

融　点
約125℃

分配係数
log P＝1.62（1-オクタノール/0.15mol/L 塩化カリウム溶液）

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
包装

ソバルディ錠400mg：28錠瓶

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料：ラット及びウサギの生殖発生毒性試験（SA-PSI-7977-10-0008、SA-PSI-7977-11-0006）

2)
社内資料：ラット乳汁移行性に関する試験（SA-PSI-7977-11-0009）

3)
社内資料：QT/QTc間隔への影響に関する試験（P7977-0613）

4)
社内資料：腎機能障害患者における薬物動態試験（P7977-0915）

5)
社内資料：健康成人における薬物動態試験（GS-US-334-0111）

6)
社内資料：国内第3相臨床試験（GS-US-334-0118）

7)
社内資料：食事の影響に関する試験（P7977-1318）

8)
社内資料：肝機能障害患者における薬物動態試験（P2938-0515）

9)
社内資料：マスバランス試験（P7977-0312）

10)
社内資料：血漿蛋白結合に関する試験（PC-PSI-7977-11-0001）

11)
社内資料：トランスポーターに関する試験（8215026、AD-334-2002、PC-PSI-7977-11-0006）

12)
社内資料：シクロスポリン及びタクロリムスとの薬物相互作用試験（P7977-1819）

13)
社内資料：抗レトロウイルス薬との薬物相互作用試験（GS-US-334-0131）

14)
社内資料：メサドンとの薬物相互作用試験（P7977-0814）

15)
社内資料：リファンピシンとの薬物相互作用試験（GS-US-334-1344）

16)
社内資料：経口避妊薬との薬物相互作用試験（GS-US-334-0146）

17)
社内資料：NS5Bポリメラーゼ活性阻害に関する試験（PC-334-2010）

18)
社内資料：ヒトポリメラーゼに対する作用の検討（PC-334-2013）

19)
社内資料：ミトコンドリアに対する作用の検討（PC-334-2012、PC-334-2015）

20)
社内資料：抗HCV活性に関する試験（PC-334-2005）

21)
社内資料：臨床分離株での抗HCV活性に関する試験（PC-334-2016）

22)
社内資料：抗HCV薬との薬物相互作用試験（PC-334-2004、PC-334-2018）

23)
社内資料：耐性発現に関する試験（PC-334-2010）

24)
社内資料：NS5B領域のS282T変異及び交差耐性に関する検討（PC-334-2006）

25)
社内資料：交差耐性に関する検討（PC-334-2017、PC-334-2020）

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
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