アロキシ静注0.75mg／アロキシ点滴静注バッグ0.75mg
Aloxi I. V. infusion bag(Palonosetron Hydrochloride)盐酸帕洛司琼注射剂,Aloxi I. V. infusion bag(Palonosetron Hydrochloride)盐酸帕洛司琼静脉滴注。
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作成又は改訂年月
**2014年7月改訂（第5版）
*2013年4月改訂
日本標準商品分類番号
87 2391
薬効分類名
5-HT3受容体拮抗型制吐剤
承認等
販売名
アロキシ静注0.75mg
販売名コード
2391404A1020
承認・許可番号
承認番号
22200AMX00247000
商標名
Aloxi I. V. injection 0.75mg
薬価基準収載年月
2010年4月
販売開始年月
2010年4月
貯法・使用期限等
貯法
室温保存
使用期限
3年（外箱及び容器に表示の使用期限を参照のこと。）
規制区分
劇薬
**処方箋医薬品
（注意－医師等の処方箋により使用すること）
組成
容量
1瓶5mL中
有効成分
パロノセトロン塩酸塩 0.84mg
（パロノセトロンとして) (0.75mg）
添加物
D-マンニトール 207.5mg
エデト酸ナトリウム水和物 2.5mg
クエン酸ナトリウム水和物 18.5mg
クエン酸水和物 7.8mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
性状
無色澄明の液
pH
4.5～5.5
浸透圧比（生理食塩液に対する比）
約1
販売名
アロキシ点滴静注バッグ0.75mg
販売名コード
2391404G1022
承認・許可番号
承認番号
22400AMX01368000
商標名
Aloxi I. V. infusion bag 0.75mg
薬価基準収載年月
2012年11月
販売開始年月
2012年12月
貯法・使用期限等
貯法
室温保存
*使用期限
3年（外箱及び容器に表示の使用期限を参照のこと。）
注意
「取扱い上の注意」の項参照。
規制区分
劇薬
**処方箋医薬品
（注意－医師等の処方箋により使用すること）
組成
容量
1袋50mL中
有効成分
パロノセトロン塩酸塩 0.84mg
（パロノセトロンとして) (0.75mg）
添加物
塩化ナトリウム 450.0mg
エデト酸ナトリウム水和物 2.5mg
クエン酸ナトリウム水和物 18.5mg
クエン酸水和物 7.8mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
性状
無色澄明の液
pH
4.3～5.3
浸透圧比（生理食塩液に対する比）
約1
一般的名称
パロノセトロン塩酸塩注射剤
禁忌
（次の患者には投与しないこと）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能又は効果
抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）
効能又は効果に関連する使用上の注意
本剤は強い悪心、嘔吐が生じる抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）の投与の場合に限り使用すること（「臨床成績」の項参照）。
用法及び用量
通常、成人にはパロノセトロンとして0.75mgを1日1回静注又は点滴静注する。
用法及び用量に関連する使用上の注意
1.
本剤は、30秒以上かけて緩徐に投与し、抗悪性腫瘍剤投与前に投与を終了すること。
2.
本剤の消失半減期は約40時間であり、短期間に反復投与を行うと過度に血中濃度が上昇するおそれがある（「薬物動態」の項参照）。1週間未満の間隔で本剤をがん患者へ反復投与した経験はないため、短期間での反復投与は避けること。
3.
バッグ製剤は静脈内に点滴注射すること。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
バッグ製剤（生理食塩液に関する注意）：
(1)
心臓、循環器系機能障害のある患者［循環血液量を増すことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。］
(2)
腎障害のある患者［水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。］
重要な基本的注意
本剤の投与により消化管運動の低下があらわれることがあるので、消化管通過障害の症状のある患者は、本剤投与後観察を十分に行うこと。
副作用
副作用等発現状況の概要
国内で実施された臨床試験（治験）において、安全性の評価対象となった総症例数1343症例中、460例（34.3％）に副作用が報告されている。主な副作用は便秘222例（16.5％）、頭痛52例（3.9％）、血管痛42例（3.1％）等であった。また、主な臨床検査値の異常については、ALT（GPT）上昇73例（5.4％）、QT延長58例（4.3％）、AST（GOT）上昇49例（3.6％）、血中ビリルビン増加31例（2.3％）及びγ-GTP上昇28例（2.1％）等であった（承認時）。
重大な副作用
ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：
ショック、アナフィラキシー（そう痒感、発赤、胸部苦悶感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
その他の副作用
次の副作用があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
（国内臨床試験）
1. 精神神経系
1～10％未満
頭痛
2. 精神神経系
1％未満
めまい、不眠症
3. 代謝
1％未満
糖尿、食欲不振、高血糖、高カリウム血症
4. 心臓・循環器
1～10％未満
QT延長
5. 心臓・循環器
1％未満
上室性期外収縮、高血圧、低血圧
6. 消化器
10％以上
便秘
7. 消化器
1％未満
下痢、口内乾燥、上腹部痛、腹部膨満、腹痛
8. 肝臓
1～10％未満
高ビリルビン血症
9. 肝臓
1％未満
肝機能検査値異常
10. 皮膚
1～10％未満
発疹
11. 呼吸器
1～10％未満
しゃっくり
12. 耳
1％未満
耳鳴
13. 臨床検査
1～10％未満
AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、γ-GTP上昇
14. 臨床検査
1％未満
LDH上昇、ALP上昇
15. その他
1～10％未満
血管痛
16. その他
1％未満
倦怠感、疲労、注射部位反応（疼痛、紅斑）、潮紅、静脈炎、発熱、悪寒
（海外臨床試験）
1. 精神神経系
1％未満
不安、多幸感、傾眠、過眠症、末梢感覚性ニューロパシー、異常感覚
2. 代謝
1％未満
低カリウム血症、電解質変動、低カルシウム血症、食欲減退
3. 心臓・循環器
1％未満
頻脈、徐脈、心筋虚血、洞性頻脈、洞性不整脈、静脈退色、静脈拡張
4. 消化器
1％未満
消化不良
5. 腎臓・泌尿器
1％未満
尿閉
6. 皮膚
1％未満
アレルギー性皮膚炎
7. 耳
1％未満
乗り物酔い
8. 眼
1％未満
眼刺激、弱視
9. その他
1％未満
関節痛、インフルエンザ様症状、熱感、無力症
注）国内臨床試験と重複する副作用は国内臨床試験に記載
高齢者への投与
一般に高齢者では生理機能が低下しているため、慎重に投与すること。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。］
2.
授乳婦に投与する場合は授乳を中止させること。［動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている。］
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。
適用上の注意
保存時
(1) バイアル製剤：
紙箱から取り出して長期間保存した場合は、光によりわずかに分解することがあるため、紙箱から取り出した後は速やかに使用するか又は遮光を考慮すること。
(2) バッグ製剤：
外袋から取り出して長期間保存した場合は、光によりわずかに分解することがあるため、外袋から取り出した後は速やかに使用すること。
薬物動態
1. 血漿中濃度
(1)
日本人健康成人に静脈内投与したときのパロノセトロンの薬物動態は3～90μg/kgの用量範囲で線形性を示した。
（表1）
なお、パロノセトロンの承認用量は0.75mgである。
(2)
日本人患者にシスプラチン及びデキサメタゾンの併用下でパロノセトロンを0.75mgの用量で30秒間かけて静脈内投与したとき、血漿中未変化体濃度はほぼ2相性で消失し、最終相の消失半減期は約40時間であった。2)
図1 日本人患者における静脈内投与後の血漿中パロノセトロン濃度推移
（平均値±標準偏差）
（表2）
(3)
外国人健康成人にパロノセトロン0.25mgを15分間かけて点滴静注したとき、同用量を30秒間かけて静注したときと比べて、Cmaxは約60％に低下したが、AUC0-infは同等であった。3） なお、本邦でのパロノセトロンの承認用量は0.75mgである。
図2 外国人健康成人に0.25mgの用量で点滴静注又は静注したときの血漿中パロノセトロン濃度推移
（平均値±標準偏差）
（表3）
(4)
外国人健康成人にパロノセトロン0.25mgを3日間連日で静脈内投与したとき、投与3日目のAUC0-24hrは投与初日に比べて約2.1倍上昇した。4） なお、本邦でのパロノセトロンの承認用量は0.75mgである。
(5)
外国の臨床試験において、パロノセトロン0.75mgを静脈内投与したとき、軽度、中等度の腎機能障害では薬物動態への明らかな影響は認められなかったが、重度の腎機能障害者では腎機能正常者に比べAUC0-infが1.3倍程度増加した。また、パロノセトロン0.75mgを静脈内投与したとき、肝機能障害はパロノセトロンのAUCに顕著な影響を及ぼさなかった。
2. 分布
パロノセトロンの血漿蛋白結合率は約62％（in vitro）であった。
有色ラットにおいてパロノセトロン又は代謝物のメラニン含有組織（眼球・皮膚有色部）への高い親和性が認められた。
3. 代謝
外国の臨床試験において、投与されたパロノセトロンの50％程度は代謝を受け、主代謝物としてN-オキシド体と6-S-ヒドロキシ体を生成した。5）これらの代謝物の5-HT3受容体拮抗作用はパロノセトロンの1％未満であった。この代謝には主にCYP2D6が関与しており、一部はCYP3A4及びCYP1A2も関与していることが示された。外国人健康成人においてCYP2D6活性が欠損又は低い者（PM）と正常な者（EM）との間でパロノセトロンの薬物動態に顕著な違いは見られなかった。
4. 排泄5）
外国人健康成人に10μg/kgの14C標識パロノセトロンを静脈内投与したとき、投与後144時間までに投与放射能の約80％が尿中に排泄され、未変化体としての尿中排泄率は約40％であった。また、全身クリアランス160mL/hr/kgに対し、腎クリアランスは66.5mL/hr/kgであった。
薬物動態の表
表1 日本人健康成人におけるパロノセトロンの薬物動態パラメータ1)
|
用量 |
AUC0-inf(ng・hr/mL) |
t1/2（hr） |
CLtot（mL/min） |
Vdβ（L） |
|
10μg/kg |
51.2±9.4 |
34.1±3.8 |
214±56 |
621±126 |
（平均値±標準偏差, n=6）
表2 日本人患者におけるパロノセトロンの薬物動態パラメータ2)
|
用量 |
AUC0-inf(ng・hr/mL) |
t1/2（hr） |
CLtot（mL/min） |
Vdβ（L） |
|
0.75mg |
66.4±19.3 |
41.6±13.1 |
203±56 |
695±191 |
（平均値±標準偏差, n=9）
表3 外国人健康成人に0.25mgの用量で点滴静注又は静注したときのパロノセトロンの薬物動態パラメータ3)
|
投与 |
Tmax※1
(min) |
Cmax※2
(ng/mL) |
AUC0-inf※2
(ng・hr/mL) |
t1/2※3
(hr) |
CLtot※3
(mL/min) |
Vdss※3
(L) |
点滴静注
(15分間) |
15 |
0.851
(44％) |
20.1
(25％) |
37.0
(24％) |
214
(26％) |
611
(24％) |
静注
(30秒間) |
3 |
1.38
(60％) |
20.3
(21％) |
33.3
(30％) |
209
(21％) |
554
(30％) |
（※1中央値、※2幾何平均値又は※3平均値（変動係数）、n=11）
臨床成績
第III相盲検化比較試験1114例の臨床試験成績は次のとおりである。6)
臨床成績の表
|
投与群※3 |
急性期※4※6 |
遅発期※5※6 |
催吐性抗悪性腫瘍剤※1
投与後の嘔吐完全抑制率※2 |
パロノセトロン
555症例 |
75.3％
（418症例） |
56.8％
（315症例） |
催吐性抗悪性腫瘍剤※1
投与後の嘔吐完全抑制率※2 |
グラニセトロン
559症例 |
73.3％
（410症例） |
44.5％
（249症例） |
※1：シスプラチン（≧50mg/m2）、ドキソルビシンとシクロホスファミドとの併用療法、又はエピルビシンとシクロホスファミドとの併用療法
※2：嘔吐性事象（嘔吐、空嘔吐）なし、かつ制吐処置なしの症例数の割合。
※3：催吐性抗悪性腫瘍剤投与前に、パロノセトロン0.75mg又はグラニセトロン40μg/kgを単回静脈内投与した。全例にデキサメタゾンが3日間併用投与された。
※4：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後0～24時間
※5：高度催吐性抗悪性腫瘍剤投与後24～120時間
※6：急性期の嘔吐完全抑制率において、グラニセトロン群に対しパロノセトロン群の非劣性（95％信頼区間 -2.70％～7.27％）が認められ、遅発期の嘔吐完全抑制率において、グラニセトロン群に対しパロノセトロン群の優越性（p＜0.0001）が認められた。
薬効薬理
1. 各種受容体との親和性7)
ヒト5-HT3受容体に対するパロノセトロンのpKi値は10.01であった。（in vitro）
2. 制吐作用8)
(1)
パロノセトロン0.01mg/kgを静脈内投与すると、ダカルバジン、アクチノマイシンD又はメクロレタミン投与により誘発されたイヌの嘔吐を抑制した。また、イヌのシスプラチン誘発性嘔吐を抑制した。その最小有効用量は、0.001mg/kgであった。
(2)
シスプラチンが誘発するフェレットの嘔吐を、0.001mg/kgから有意に抑制し、0.003mg/kg以上の静脈内投与においてほぼ完全に抑制した。
有効成分に関する理化学的知見
構造式
一般名
パロノセトロン塩酸塩（Palonosetron Hydrochloride）
化学名
（3aS）-2-（[3S-Quinuclidin-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro- 1H-benzo[de]isoquinolin-1-one monohydrochloride
分子式
C19H24N2O・HCl
分子量
332.87
性状
白色～灰白色の結晶性の粉末である。水に極めて溶けやすく、メタノール及びクロロホルムにやや溶けやすく、エタノール（99.5）に溶けにくい。
取扱い上の注意
バッグ製剤：
(1)
製品の品質を保持するため、本剤を包んでいる外袋は使用時まで開封しないこと。また、開封後は速やかに使用すること。
(2)
次の場合には使用しないこと。
1)
外袋が破損している時や内側に液滴が認められる時
2)
内容液が着色又は混濁している時
(3)
容器の液目盛りはおよその目安として使用すること。
(4)
注射針はゴム栓の○印にまっすぐ刺すこと。斜めに刺すと注射針が容器頸部を貫通し、液漏れの原因となることがある。
(5)
原則として連結管を用いたタンデム方式による投与はできない。
包装
アロキシ静注0.75mg：5mL×5瓶
アロキシ点滴静注バッグ0.75mg：50mL×5袋
主要文献及び文献請求先
主要文献
1)
Stoltz, R. et al.：J. Clin. Pharmacol., 44, 520（2004）
2)
Maemondo, M. et al.：Ann. Oncol., 20, 1860（2009）
3)
Shah, A. et al.：J. Clin. Pharmacol., 46, 1139（2006）
4)
Hunt, T. L. et al.：J. Clin. Pharmacol., 45, 589（2005）
5)
Stoltz, R. et al.：Biopharm. Drug Dispos., 25, 329（2004）
6)
Saito, M. et al.：Lancet Oncol., 10, 115（2009）
7)
Wong, E.H.F. et al.：Br. J. Pharmacol., 114, 851（1995）
8)
Eglen, R.M. et al.：Br. J. Pharmacol., 114, 860（1995）
文献請求先
大鵬薬品工業株式会社
メディカルアフェアーズ本部 MA部 医薬品情報課
〒101-8444 東京都千代田区神田錦町1-27
TEL 0120-20-4527
FAX 03-3293-2451
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所
製造販売元
大鵬薬品工業株式会社
東京都千代田区神田錦町1-27
提携先
HELSINN
スイス
