RILUTEK（riluzole Tablets）利鲁唑片 ,リルゾール錠 - Japan[日本药品]

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RILUTEK（riluzole Tablets）利鲁唑片 ,リルゾール錠

2015-06-12 20:31:22 来源: 作者: 【大中小】浏览:480次评论:0条

RILUTEK（riluzole Tablets）利鲁唑片 ,リルゾール錠50mg「AA」

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利鲁唑(riluzole)属苯噻唑类化合物，l996年作为谷氨酸释放抑制剂被用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)。国外许多实验室从整体、离体和分子水平探讨了利鲁唑在麻醉、神经保护、抗惊厥、抗抑郁、镇痛和抗依赖等方面的药理作用及其作用机制。
研究表明，利鲁唑的作用机制可能与其影响多种受体和离子通道功能相关，至少通过4条途径产生作用：
(1)稳定电压依赖性钠通道；
(2)通过激活G蛋白而抑制ca2+内流；
(3)减少谷氨酸的释放；
(4)抑制Ⅳ-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。
神经元保护作用
在与兴奋性神经毒性相关的多种神经元损伤动物模型中，证实利鲁唑具有较强的神经元保护作用。利鲁唑的这些神经元保护作用与其抑制谷氨酸的释放相关。在自由落体致大鼠弥漫性脑损伤实验中发现，利鲁唑对脑创伤早期出现的脑组织水肿与谷氨酸释放量和对照组相比均明显降低。
抗惊厥作用
给予大脑皮层表面致惊剂、直接急性刺激皮层组织或是消除抑制性神经递质等造成的各种不同惊厥模型中，利鲁唑灌胃、静脉和腹腔给药均表现出广泛的抗惊厥作用。利鲁唑可能通过直接抑制兴奋性氨基酸的释放，并进一步抑制兴奋性氨基酸受体的功能及降低γ-GABA的重摄取而发挥其强大的抗惊厥特性。
镇痛和抗依赖作用
通过微透析法分析，无论是否存在疼痛刺激，利鲁唑均能抑制丘脑背外侧核多种氨基酸的释放，包括谷氨酸、天冬氨酸及精氨酸等。提示利鲁唑降低由角叉菜胶诱发的大鼠后爪炎症所致的痛觉过敏，可能是通过抑制丘脑背外侧核的谷氨酸释放实现的。
综上所述，尽管利鲁唑与谷氨酸系统相关，但是其作用机制与其他NNDA受体拮抗剂不同，它能稳定钠通道，抑制谷氨酸的释放。因此，它有强大的神经元保护功能及抗惊厥作用，在较高的剂量下显示出它的镇静作用，有抗依赖作用及抗痛觉过敏作用，在治疗运动神经退行性病变疾病方面有着深远的意义。

作成又は改訂年月

* 2014年12月改訂（第2版）

2013年12月作成

日本標準商品分類番号

87119

薬効分類名

筋萎縮性側索硬化症用剤

承認等

販売名
リルゾール錠50mg「AA」

販売名コード

1190011F1030

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01505000
商標名
RILUZOLE TABLETS

薬価基準収載年月

2013年12月

販売開始年月

* 2014年2月

貯法・使用期限等

貯法

遮光して室温保存

使用期限

外箱等に表示

規制区分

処方箋医薬品注）

注）注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

販売名

リルゾール錠50mg「AA」

成分・含量

1錠中リルゾール50mg

添加物

無水リン酸水素カルシウム，結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，マクロゴール6000，酸化チタン，黄色三二酸化鉄
性状

剤形

淡黄白色～淡黄色のフィルムコーティング錠

外形

　　

長径約10.1mm　短径約5.1mm　厚さ約3.2mm　重量約185mg

識別コード

DK514

一般的名称

リルゾール製剤

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

重篤な肝機能障害のある患者（「慎重投与」，「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照）

本剤又は本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

妊娠又は妊娠している可能性のある患者（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病勢進展の抑制

用法及び用量

通常，成人には本剤を1回1錠，1日2回（朝及び夕食前），リルゾールとして1日量100mg（本剤2錠）を経口投与する．

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
肝機能異常の既往歴のある患者又は肝機能障害のある患者

［本剤は主として肝で代謝され，肝機能を悪化させるおそれがある．］

2.
発熱を有し，感染症が疑われる患者

［好中球減少があらわれることがある．］

3.
腎機能が低下している患者

［安全性が確立していない．］

重要な基本的注意

　（1）本剤を投与する場合はリルゾール製剤の有効性及び安全性にかかる以下の事項について，患者又は患者に十分な同意の能力がない場合は代諾者に説明し，本剤投与にあたっての同意を得ること．

1)リルゾール製剤の国内第三相二重盲検試験における安全性は18ヵ月の期間で確認された．

2)リルゾール製剤の国内第三相二重盲検試験において，プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」または「死亡」までの期間について，プラセボに対するリルゾール製剤の有効性は検証されなかった．また，観察期間18ヵ月の使用成績調査における生存率は，国内第三相二重盲検試験と同程度であった．

(2)本剤は肝疾患の既往歴のない患者でも血清トランスアミナーゼ等（AST（GOT），ALT（GPT），γ-GTP，ビリルビン等）を上昇させることがあるので，本剤の投与に際しては，適応患者の選択を適切に行うこと．なお，本剤投与前及び投与中はALT（GPT）を含むトランスアミナーゼを定期的に測定することが望ましく，また，ALT（GPT）の上昇がみられた場合には，より頻回にALT（GPT）を測定し，必要ならば，投与中止を検討すること．

　[リルゾール製剤の海外でのALS患者約800例を対象とした試験より，ALT（GPT）については約8%に正常値上限の3倍以上，約2%に正常値上限の5倍以上の上昇がみられた（「禁忌」「慎重投与」及び「副作用」の項参照）．]

(3)好中球減少があらわれることがあるので，発熱を有し，感染症が疑われる患者には慎重に投与し，本剤の投与により好中球数が減少した患者には投与を中止すること（「慎重投与」及び「副作用」の項参照）．
(4)赤血球数の減少がみられることがあるので，本剤投与前及び投与中は赤血球数を測定することが望ましい．
(5)増量しても効果の増強は期待できず，また副作用の頻度及び程度が増大するおそれがあるので，定められた用量をまもること．
　 (6）本剤の投与中に，めまい又は眠気が起こることがあるので，本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように注意すること．
　 (7)努力性肺活量が理論正常値の60%未満に低下している患者では効果が期待できないので，投与を行わないこと．
　（8）米国神経学会の勧告では，下記の1）～4）を満たす患者への適用を推奨するとされている．
1)World Federation of Neurology（WFN；世界神経学会）の基準（他の原因によって進行性筋萎縮となった場合は除く）でdefinite又はprobableであること

2)罹病期間が5年未満であること

3)努力性肺活量が理論正常値の60%以上であること

4)気管切開未実施例であること

相互作用

相互作用の概略

リルゾールと他剤との相互作用を評価する臨床試験は行われていない．
併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等

CYP1A2阻害剤
　テオフィリン，
カフェイン，
クロミプラミン，
アミトリプチリン，
イミプラミン，
ジクロフェナク，
ニューキノロン系薬剤のエノキサシン水和物等

臨床症状・措置方法
投与に慎重

機序・危険因子
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験においてチトクロームP-450の分子種であるCYP1A2はリルゾールの酸化的代謝を伴う主要な酵素であることが示唆されており，これらの薬剤は，本剤の排泄を遅延させる可能性がある．

副作用

副作用等発現状況の概要

本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない（再審査対象外）．
重大な副作用

アナフィラキシー様症状
（頻度不明）
アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので，観察を十分に行い，血管浮腫，呼吸困難，喘鳴，発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと．

2. 好中球減少
（頻度不明）
重篤な好中球減少の報告があるので，発熱が認められた場合には直ちに白血球数を測定し，好中球減少が認められた場合には投与を中止すること．

3. 間質性肺炎
（頻度不明）
間質性肺炎があらわれることがあるので，発熱，咳嗽，呼吸苦等の呼吸器症状があらわれた場合には，速やかに胸部X線等の検査を実施し適切な処置を行うこと．

4. 肝機能障害，黄疸
（頻度不明）
AST(GOT)，ALT（GPT），γ-GTP，ALPの著しい上昇等を伴う肝機能障害，黄疸があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと．

その他の副作用

肝臓注1）
（頻度不明）
AST(GOT)上昇，ALT（GPT）上昇，γ-GTP上昇，ALP上昇，総ビリルビン上昇

消化器注2）
（頻度不明）
悪心・嘔吐，食欲不振，便秘，下痢，腹痛，味覚障害，膵炎注3），アミラーゼ上昇

精神神経系注2）
（頻度不明）
めまい，口内・舌のしびれ感，傾眠，不眠症，うつ，口周囲感覚異常，筋緊張亢進，不安

血液
（頻度不明）
赤血球減少，ヘモグロビン減少，ヘマトクリット値減少

腎臓
（頻度不明）
BUN上昇，尿蛋白上昇

皮膚
（頻度不明）
発疹，?痒

循環器
（頻度不明）
頻脈

筋・骨格系
（頻度不明）
関節炎，筋痙攣，背部痛

その他
（頻度不明）
体重減少，無力感，頭痛，倦怠感，発熱，浮腫，疼痛，頭重

注1）本剤投与中は肝機能検査を行い，異常が認められた場合には休薬，投与中止等の適切な処置をとること．

注2）症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと．

注3）膵炎があらわれたとの報告があるので，突然の激しい腹痛があらわれた場合には膵酵素値の上昇に注意し，休薬，投与中止等の適切な処置を行うこと．

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能（肝機能等）が低下していることが多いので，副作用の発現に注意すること．副作用があらわれた場合には休薬，投薬中止等の適切な処置を行うこと（「副作用」の項参照）．

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので，妊娠又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと．

［ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験において，高用量投与時（15mg/kg/日）に胎児の骨化遅延が，また，ラット及びウサギの器官形成期投与試験において，胎児に軽度の外表及び内臓異常が用量非依存的に認められたとの報告がある．］

2.
動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されているので，授乳中の女性には投与することを避け，やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること．

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．
過量投与

過量投与時に，急性中毒性脳症による昏迷，昏睡，その他の神経系及び精神系の症状，メトヘモグロビン血症が発現したとの報告がある．

適用上の注意

1.
薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること（PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）．

その他の注意

リルゾール製剤の臨床試験において，術後大腸癌に対しカルモフールを併用していた例で死亡例が1例報告されている．

リルゾール製剤の海外の臨床試験において，ヘモグロビン及びヘマトクリット値の減少はリルゾール投与群で多く見られた．また動物実験（イヌ）においても溶血性貧血が報告されている．

多くの遺伝毒性試験が行われており，ほとんどの試験で陰性の結果が得られている．ただし，マウスリンパ腫細胞を用いた一部の試験で陽性の結果が得られている．

薬物動態

生物学的同等性試験1）

健康成人男性にリルゾール錠50mg「AA」と標準製剤それぞれ1錠(リルゾールとして50mg)をクロスオーバー法により絶食単回経口投与して血漿中リルゾール濃度を測定し，得られた薬物動態パラメータ(AUC，Cmax)について統計解析を行った結果，両剤の生物学的同等性が確認された．

血漿中濃度並びにＡＵＣ，Ｃmax等のパラメータは，被験者の選択，体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある．

薬物動態の表

判定パラメータ	判定パラメータ	参考パラメータ	参考パラメータ
	AUC_0-24 (ng・hr/mL)	Cmax （ng/mL)	Tmax (hr)	T_1/2 (hr)
リルゾール錠50mg「AA」	1035±461	334±204	0.8±0.5	7.5±1.2
標準製剤（錠剤、50mg）	1098±464	342±180	0.9±0.6	7.8±1.7