SAVENE injectable(Dexrazoaxne)サビーン点滴静注用500mg
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作成又は改訂年月

*2014年5月改訂（第2版）

2014年4月作成

日本標準商品分類番号

87392

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2006年7月

薬効分類名

アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出治療剤

承認等

販売名
サビーン点滴静注用500mg

販売名コード

3929410D1022

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00006000
商標名
SAVENE injectable 500mg

薬価基準収載年月

*2014年4月

販売開始年月

*2014年4月

貯法・使用期限等

貯法

遮光，室温保存

使用期限

3年（外装容器に表示）

規制区分

劇薬

処方せん医薬品注）

注）注意―医師等の処方せんにより使用すること。

組成

販売名

サビーン点滴静注用500mg

成分・含量（1バイアル中）

デクスラゾキサン500mg

添加物（1バイアル中）

塩酸

性状

販売名

サビーン点滴静注用500mg

性状

白色～帯黄白色の塊又は粉末（凍結乾燥製剤）

剤形

凍結乾燥注射剤（バイアル）

pH

1.4～1.8（注射用水溶解後）

溶状

微黄色澄明（注射用水溶解後）

一般的名称

注射用デクスラゾキサン

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出

用法及び用量

　通常，成人には，デクスラゾキサンとして，1日1回，投与1日目及び2日目は1000mg/m2（体表面積），3日目は500mg/m2を1～2時間かけて3日間連続で静脈内投与する。なお，血管外漏出後6時間以内に可能な限り速やかに投与を開始し，投与2日目及び3日目は投与1日目と同時刻に投与を開始する。また，用量は，投与1日目及び2日目は各2000mg，3日目は1000mgを上限とする。
　中等度及び高度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス：40mL/min未満）では投与量を通常の半量とする。

用法及び用量に関連する使用上の注意

　本剤1バイアルあたり注射用水25mLを加え，20mg/mL溶液とし，身長，体重より求めた体表面積より投与量を算出すること。本剤の投与時には，必要量を注射筒で抜き取り，500mLの日局生理食塩液，乳酸リンゲル液又は5％ブドウ糖注射液で希釈すること。
使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
腎機能障害のある患者[デクスラゾキサンは大部分が腎排泄されることが知られており，腎機能障害を有する患者では，副作用が強くあらわれるおそれがある。]

2.
肝機能障害のある患者[肝機能障害の副作用がおこることがある。］

3.
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重要な基本的注意

1.
本剤は必ずアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤が投与された患者に対して使用されるため，緊急時に十分対応できる医療施設において，がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで使用すること。

2.
投与後は血管外漏出の症状が軽快するまで，定期的に漏出部位の状態を観察すること。

3.
本剤は投与中及び投与終了後に骨髄抑制をおこすことがあるため，定期的に血液検査を行うなど，患者の状態を十分観察し，異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（「重大な副作用」の項参照）

4.
腎機能障害のある患者では，本剤の排泄率が低下し，全身への曝露時間が延長する可能性があるため，血液毒性の発現に注意して観察すること。

5.
生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には，性腺に対する影響を考慮すること。（「その他の注意」の項参照）

6.
妊娠する可能性がある女性患者及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場合には，本剤の妊娠に及ぼす危険性について患者に説明した上で，本剤投与中及び少なくとも投与終了後３ヵ月を経過するまでは避妊するよう指導すること。（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」及び「その他の注意」の項参照）

7.
本剤の投与により免疫機能が低下している患者に，生ワクチン又は弱毒生ワクチンを接種すると，ワクチン由来の感染を増強又は持続させるおそれがあるので，本剤投与中にこれらのワクチンを接種しないこと。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等
フェニトイン

臨床症状・措置方法
痙攣の悪化を誘発するおそれがある。

機序・危険因子
細胞毒性を有する薬剤と併用することによりフェニトインの吸収作用を減退させるおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要
 
　本剤の海外臨床試験における副作用は80例中57例（71.3％）に認められた。主な副作用は，悪心（27.5％），発熱（13.8％），注射部位疼痛（13.8％），嘔吐（12.5％）などであった。また，主な臨床検査値異常は，白血球数減少（72.5％），好中球数減少（60.8％），ヘモグロビン減少（42.5％），AST(GOT)上昇（27.6％），血小板数減少（26.3％），ALT（GPT）上昇（21.8％），クレアチニン上昇（14.0％），ビリルビン上昇（10.5％）などであった。
　本剤の国内臨床試験2例における副作用は，悪心，発熱性好中球減少症，胸膜炎，けん怠感，貧血，肺炎，注入部位反応，紫斑，頭痛，白血球数減少，リンパ球数減少，血小板数減少，好中球数減少，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，血中尿素増加，血中クレアチニン増加であった。

重大な副作用

骨髄抑制（白血球減少，好中球減少，血小板減少，ヘモグロビン減少）
 
白血球減少，好中球減少，血小板減少，ヘモグロビン減少があらわれることがある。また，重篤な血球減少があらわれることがあり，投与後10日以上経過して発現する例が報告されているので，本剤の投与中及び投与終了後は定期的に血液検査を行うなど，患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合は適切な処置を行うこと。

その他の副作用

消化器
10％以上 
悪心，嘔吐

消化器
10％未満 
下痢，口内炎，口内乾燥，口渇，食欲減退，腹痛，胃炎

皮膚
10％未満 
脱毛，点状出血，そう痒

肝臓
10％以上 
AST（GOT)上昇，ALT(GPT)上昇，総ビリルビン上昇

肝臓
10％未満 
Aｌ-P上昇

腎臓
10％以上 
クレアチニン上昇

精神神経系
10％未満 
浮動性めまい，頭痛，感覚消失，傾眠，失神，振戦，うつ病，不眠症

呼吸器
10％未満 
呼吸困難，咳，肺炎

循環器
10％未満 
高血圧，深部静脈血栓症，ほてり，心房細動

注射部位
10％以上 
注射部位反応（注射部位の疼痛，紅斑，腫脹，肥厚，硬結，注射部位静脈炎，血管穿刺部位血栓，血栓性静脈炎等）

その他
10％以上 
発熱

その他
10％未満 
感染（創傷感染，丹毒，ヘルペスウイルス感染，好中球減少性感染等），創部痛，疲労，関節痛，浮腫，顔面浮腫，衰弱，腹水，脱水，骨盤痛，腟出血，貧血，かすみ目，体重減少，カルシウム上昇，カルシウム低下，ナトリウム低下，カリウム上昇，カリウム低下

　上記のような副作用があらわれた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

高齢者への投与
　本剤は，主として腎臓から排泄されるが，一般に高齢者では腎機能が低下していることが多いため，患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。[動物実験注1）において胎児毒性（マウス，ラット及びウサギ），催奇形性（マウス及びラット）が報告されている1）。]

注1）ラゾキサン（本薬を含むラセミ体）の試験成績である。

2.
授乳中の婦人には授乳を中止させること。[投与後の授乳による乳児への安全性は確立していない。]

小児等への投与

　小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 調製時

(1)
本剤は用時調製すること。

(2)
注射用水で溶解後は，速やかに日局生理食塩液，乳酸リンゲル液又は5％ブドウ糖注射液で希釈すること。

(3)
調製した溶液は速やかに使用し，残液は廃棄すること。

2. 投与経路
　必ず静脈内投与とし，皮下，筋肉内には投与しないこと。血管外漏出部位に十分な血流を確保するため，氷嚢などで冷却している場合は投与15分以上前に血管外漏出部位から取り外すこと。

3. 投与時

(1)
他の薬剤との混注はしないこと。

(2)
調製した溶液は，投与する直前まで室温で管理し，調製後150分以内に投与を完了すること。

(3)
薬剤が皮膚・粘膜に付着しないよう注意すること。また，本剤に接触した場合には，直ちに水でよく洗い流すこと。

その他の注意
1.
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤による心筋症注2）において，18歳未満の患者では，本剤の投与により，急性骨髄性白血病と骨髄異形成症候群の発現リスクが増加することが海外で実施された臨床試験により報告されている2～5）。

注2）これらの患者への投与は承認外である。
2.
遺伝毒性については，in vitro又はin vivo試験（マウスリンフォーマTK試験，ほ乳類培養細胞を用いた小核試験，マウスを用いた小核試験）成績において，陽性を示したとする報告がある。

3.
反復投与毒性試験で精巣重量の低値（ラット）又は精巣萎縮（ラット，ウサギ）が認められたとの報告がある。
4.
がん原性試験注3）で造血系腫瘍[組織球性及びリンパ球性の悪性リンパ腫又はリンパ性白血病］（雌マウス）又は子宮腺癌（雌ラット）の発現頻度の増加が認められたとの報告がある。

注3）ラゾキサン（本薬を含むラセミ体）の試験成績である。

薬物動態

1. 海外市販後臨床試験6）
　アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者6例を対象として，投与1日目及び2日目はデクスラゾキサン1000mg/m2を，3日目は500mg/m2を1日1回1～2時間かけて，3日間連日静脈内投与したときの全身クリアランスは，投与1日目及び2日目でそれぞれ9.9±3.1及び11.1±4.5L/hr，定常状態分布容積は，それぞれ30.5±11.1及び35.8±19.7L（平均値±標準偏差）であった。消失半減期は，投与1～3日目を通して2.1～2.2時間（平均値）とほぼ同様であった。24時間血中濃度-時間曲線下面積は，投与1日目及び2日目でそれぞれ187455及び170305ng・hr/mL（平均値）であり，反復投与による蓄積は認められなかった（外国人データ）。

2. 国内臨床試験7）
　アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者2例に対して，本剤を1日1回90分かけて，3日間連日静脈内投与したときの血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

薬物動態の表
 

a)投与終了直後
b)投与1～3日目の各投与における投与開始時から血漿中薬物濃度定量可能最終時点（投与1日目及び2日目：次投与直前，投与3日目：投与終了4時間後）までのＡＵＣ
ｃ）腎機能障害のある患者であったため，通常の半量が投与された
ｄ）投与終了直後の1ポイントのみの測定であった

臨床成績

1. 海外第II相臨床試験8）
　アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者23例に本剤を投与したところ，血管外漏出に対して外科的処置が必要な患者は認められなかった。また，いずれの患者においても，血管外漏出による壊死は発現せず，本剤投与後に新たな水疱の発現も認められなかった。

2. 海外第II/III相臨床試験8）
　アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者57例に本剤を投与したところ，血管外漏出に対する外科的処置が行われた患者は36例中1例（2.8％）であった。また，最終評価時において血管外漏出による壊死が確認された患者は36例中1例（2.8％）であり，外科的処置を行った患者と同一症例であった。

3. 国内臨床試験7）
　アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤の血管外漏出患者2例に本剤を投与したところ，血管外漏出に対する外科的処置は実施されず，血管外漏出による壊死も確認されなかった。

薬効薬理

　ダウノルビシン誘発皮膚潰瘍モデルにおいて，デクスラゾキサンは単回腹腔内投与により潰瘍発現を用量依存的に抑制し，1日1回3日間の反復腹腔内投与では潰瘍面積を著しく減少させた。また，ダウノルビシン及びドキソルビシン誘発皮膚潰瘍モデルにおいて，デクスラゾキサンは静脈内投与においても潰瘍抑制作用を示し，静脈内と腹腔内の投与経路の違いによる効果の差異は認められなかった。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

デクスラゾキサン（Dexrazoxane)　(JAN)

化学名

(2S)-4,4'-(Propane-1,2-diyl)bis(piperazine-2,6-dione)

分子式

Ｃ11H16N4O4

分子量

268.27

構造  式

 
性状

白色の結晶性の粉末。水にやや溶けにくい。

承認条件

　国内での治験症例が極めて限られていることから，製造販売後に本剤が投与された全症例を対象に使用成績調査を実施し，本剤使用患者の背景情報を把握するとともに，本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し，本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

サビーン点滴静注用500mg：1バイアル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Duke DI：Teratology. 11, 119, 1975.

2)
Tebbi CK, et al.：J Clin Oncol. 25, 493, 2007.

3)
Salzer WL, et al.：Leukemia. 24, 355, 2010.

4)
Schwartz CL, et al.：Blood. 114, 2051, 2009.

5)
Swain SM, et al.：J Clin Oncol. 15, 1318, 1997.

6)
海外市販後臨床試験（ＴＴ04）　（社内資料）

7)
国内臨床試験（ＫＤＸ1101）　（社内資料）

8)
Mouridsen HT, et al.：Ann Oncol. 18, 546, 2007.

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

キッセイ薬品工業株式会社　くすり相談センター

〒103-0022　東京都中央区日本橋室町1丁目8番9号

TEL.　03-3279-2304　フリーダイヤル　0120-858-801

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
キッセイ薬品工業株式会社

松本市芳野19番48号
 右雷佐生(Dexrazoxane)”- 心脏保护剂
右雷佐生由美国Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准。后陆续在欧洲、亚洲、非洲等多国上市。右雷佐生临床适用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。上市剂型为注射剂，规格为250mg和500mg两种，稀释液分别为0.167mol/l乳酸钠25ml，50ml。
右雷佐生（dexrazoxane）是消旋雷佐生（razoxane）的d-异构体，也是螯合剂乙二胺四乙酸（EDTA）的亲脂性衍生物，能迅速透过细胞膜，降低多柔比星等蒽环类抗肿瘤抗生素的心脏毒性，右雷佐生在细胞内水解为TCRE-198，再与细胞内的铁螯合，使三价铁离子与多柔比星等蒽环类抗肿瘤药物的复合物减少，防止自由基的形成而起效的。右雷佐生还能抑制拓朴异构酶II产生的细胞毒性作用，在动物模型中对某些抗肿瘤药物的细胞毒性有增强或拮抗作用。右雷佐生是目前临床上认可的唯一用于预防蒽环类药心脏毒性的药物，目前在欧美国家的临床试验表明，该药有望成为蒽环类抗肿瘤药物的标准配伍用药。尽管目前右雷佐生主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性，但该药在调节拓朴异构酶II的活性和细胞铁代谢等方面的潜力，未来在癌症治疗、免疫学、感染性疾病等方面的应用将可能成为重点。      
大量临床试验已证实，对于蒽环类药物引起的心肌损害，右雷佐生能提供有效的预防作用，不仅不影响化疗药物的抗癌活性，而且允许化疗药物给予较高的累积剂量。右雷佐生在许多国家已得到批准，用于降低蒽环类药物引发的心脏毒性。采用超声波心动描记法或左心室射血分数（LVEF）及心肌内膜活检作为心脏毒性的参数。当本品与多柔比星的比率为20:1或10：1时，本品能降低多柔比星引起的心脏毒性。本品组病人心脏事件的危险率比对照组低50%～67%，充血性心衰的危险率比对照组低87.5%～90%。本品组病人能耐受较高累积剂量的多柔比星，多柔比星从300mg/m2之后开始用药时仍有心脏保护作用，发生心脏事件的危险性下降77.80%。与高剂量表柔比星联合治疗时，右雷佐生与表柔比星的剂量比为10：1时具有心脏保护作用。右雷佐生对接受含阿霉素化疗方案治疗的儿童患者亦是有益的。上述数据表明本品是一安全、有效的心脏保护剂。
近年来DOX与PAC联用也是治疗晚期乳腺癌的一个有效方案，客观有效率可达50%～90%。紫杉醇也具有心脏毒性，可导致心动过缓等，已有建议将右雷佐生加入到这一方案中。动物实验显示，紫杉醇不加剧DOX诱发的慢性心肌病变，右雷佐生加入到DOX和紫杉醇联合方案中，对DOX诱发的心脏毒性仍具有预防作用，且不增加非心脏毒性。为了降低蒽环类药与紫杉烷类药联用的心脏毒性，目前提出了多种方案（包括使用右雷佐生），有关右雷佐生在上述联用方案中的实际效果尚需在临床试验中进行评价。
研究表明，接受过蒽环类药物治疗有可能长期存活的癌症者，有发生进行性心脏毒性的危险。早期就开始使用心脏保护剂是否能降低这种危险，有待进一步研究。     
综上所述，本项目的开发将有广阔的市场前景及良好的社会效益。