Vyndaqel（Tafamidis Meglumine ）ビンダケルカプセル20mg
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作成又は改訂年月

2013年9月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

87129

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2011年11月

薬効分類名

TTR型アミロイドーシス治療薬

承認等

販売名
ビンダケルカプセル20mg

販売名コード

1290001M1022

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01810
商標名
Vyndaqel capsules 20mg

薬価基準収載年月

2013年11月

販売開始年月

2013年11月

貯法・使用期限等

貯法

室温、遮光

使用期限

最終年月を外箱等に記載
（取扱い上の注意参照）

規制区分

劇薬

処方箋医薬品注）

注）注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

1カプセル中：
有効成分

タファミジスメグルミン　20.0mg
（タファミジスとして12.2mg）

添加物

マクロゴール400、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80
（カプセル本体）ゼラチン、グリセリン、D-ソルビトール・ソルビタン液、酸化チタン、中鎖脂肪酸トリグリセリド

性状

外形（mm）

長径

約21.5mm

短径

約8mm

識別コード

FX 6A

色調等

カプセル：白色～淡黄色の軟カプセル
内容物：白色～淡紅色の懸濁液

一般的名称

タファミジスメグルミンカプセル
禁忌

（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制

効能又は効果に関連する使用上の注意

1.
重症度の高い患者（歩行に介助が必要な患者等）における有効性及び安全性は確立していない。［臨床試験での使用経験が少ない］

2.
トランスサイレチンのV30M変異型以外の変異を有する患者における有効性及び安全性は確立していない。［臨床試験での使用経験が少ない］

3.
肝移植後の患者における有効性及び安全性は確立していない。［臨床試験での使用経験がない］

用法及び用量

通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回20mgを1日1回経口投与する。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

重度の肝機能障害のある患者［使用経験がない。（「薬物動態」の項参照）］

副作用

副作用等発現状況の概要

国内臨床試験における安全性評価対象例10例中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は1例（10.0％）、歯肉腫脹であった。
外国臨床試験における安全性評価対象例127例中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は67例（52.8％）であった。主な副作用は下痢、頭痛、尿路感染各10例（7.9％）、嘔吐8例（6.3％）、四肢痛7例（5.5％）であった。（承認時）

その他の副作用

1. 感覚器（1～5％未満）
回転性めまい、眼乾燥

2. 感覚器（1％未満）
眼痛、高眼圧症、上強膜炎、聴力低下、網脈絡膜症

3. 肝臓（1％未満）
肝酵素上昇、肝腫大

4. 筋・骨格系（5％以上）
四肢痛

5. 筋・骨格系（1～5％未満）
関節炎、関節痛、筋肉痛、筋肉疲労、筋力低下、骨折、背部痛

6. 筋・骨格系（1％未満）
筋攣縮、筋痙縮、頚部痛、腱痛

7. 血液（1％未満）
赤血球増加症、貧血

8. 呼吸器（1～5％未満）
口腔咽頭痛、鼻咽頭炎

9. 呼吸器（1％未満）
しゃっくり、咽頭炎、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎

10. 循環器（1～5％未満）
起立性低血圧、左脚ブロック、低血圧、房室ブロック

11. 循環器（1％未満）
高血圧、上室性期外収縮、心室性頻脈、心電図異常、頻脈、不整脈

12. 消化器（5％以上）
下痢、嘔吐

13. 消化器（1～5％未満）
悪心、消化不良、上腹部痛、早期満腹、腹痛、便秘

14. 消化器（1％未満）
胃炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、鼓腸、歯感染、歯肉腫脹、消化管運動障害、食道炎、食欲減退、肛門出血

15. 精神・神経系（5％以上）
頭痛

16. 精神・神経系（1～5％未満）
うつ病、感覚鈍麻、緊張性頭痛、錯感覚、失神、神経痛

17. 精神・神経系（1％未満）
異常感覚、一過性脳虚血発作、下肢静止不能症候群、感覚消失、気分変化、傾眠、不眠症、浮動性めまい、平衡障害

18. 泌尿器・生殖器（5％以上）
尿路感染

19. 泌尿器・生殖器（1～5％未満）
勃起不全

20. 泌尿器・生殖器（1％未満）
外陰部腟カンジダ症、血尿、尿閉、腟感染

21. 皮膚（1～5％未満）
脱毛症、発疹、皮膚病変

22. 皮膚（1％未満）
感染性皮膚潰瘍、四肢膿瘍、色素沈着障害、蕁麻疹

23. その他（1～5％未満）
インフルエンザ、発熱、無力症

24. その他（1％未満）
インフルエンザ様疾患、リンパ腫、血中コレステロール増加、血中テストステロン減少、倦怠感、髄膜炎、体重減少、末梢性浮腫

高齢者への投与

一般的に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら投与すること。［使用経験が少ない。（「薬物動態」の項参照）］

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1. 妊婦1,2）
妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤の消失半減期を考慮し、本剤の投与期間中及び最終投与後1ヵ月間は、妊娠する可能性のある患者には適切な避妊法を用いるように指導すること。［妊娠ウサギを用いた実験において、臨床曝露量の2.9倍の曝露により胎児の骨格奇形及び変異の発生頻度の軽度増加が認められ、胎児の生存率及び体重の減少も報告されている。また、妊娠及び授乳期ラットに臨床投与量の12倍以上に相当する用量の投与により、出生児の生存率及び体重の減少、性成熟の遅延、学習・記憶障害が認められた。］

2. 授乳婦3）
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない］

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

服用時
本剤は噛まずに服用させること。

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与4）
日本人及び外国人健康成人に、タファミジスメグルミン20及び40mg注）を空腹時に単回投与した後の平均薬物動態パラメータを表1に、血漿中濃度推移を図1に示す。
タファミジスは速やかに吸収され、最高血漿中濃度到達時間（tmax）は投与量によらず、投与後0.5～4時間であった。最高血漿中濃度（Cmax）及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-∞）の平均値は40mgまでの投与量でほぼ用量に比例して増加した。
注：本剤の承認用法用量は1回20mgを1日1回経口投与である。
（表1参照）

 

図1.タファミジスメグルミンを単回投与後の血漿中濃度推移
（平均値±標準偏差、右図は投与後12時間までの拡大図）
(2) 反復投与5）
日本人患者に、タファミジスメグルミン20mgを1日1回52週間反復経口投与すると、2週目までに定常状態に達した。主に日本人被験者で実施した母集団薬物動態解析の結果から、定常状態時のCmax及びAUC0-24は、それぞれ2.61μg/mL及び53.3μg・h/mLであった。

2. 食事の影響（外国人データ）6）
健康成人にタファミジスメグルミン20mgを空腹時又は食後に単回投与したところ、食事によりCmaxは約23％低下したが、AUC0-lastには影響を及ぼさなかった。

3. 分布7）
In vitro試験の結果、タファミジスの血漿蛋白結合率は約99.5％であった。

4. 代謝・排泄8,9）

(1)
In vitro試験において、タファミジスメグルミンはチトクロームP450代謝酵素であるCYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6を顕著に阻害しなかった。
In vitro試験において、タファミジスメグルミンのCYP1A2活性に対する誘導作用はわずかであったが、CYP3A4活性に対しては誘導作用が示唆された。健康成人にタファミジスメグルミンを投与したとき、CYP3A4の誘導作用は認められなかった。［「相互作用」の項参照］

(2)
外国人健康成人に14C-タファミジスメグルミン20mgを単回経口投与した時、血中には主に未変化体が存在した。また、血漿、尿及び糞中には未変化体とタファミジスのグルクロン酸抱合体が存在した。14C-タファミジスメグルミンを投与後、最大23日目までの試料を用いた結果、タファミジスは主に糞を介して排泄され、平均総回収率は総投与量の58.5％であった。一方、尿の平均総回収率は22.4％であった。

5. 相互作用

ミダゾラム（外国人データ）10）
健康成人にタファミジスメグルミン20mgを1日1回14日間反復経口投与時の前日及び最終日にミダゾラム7.5mgを投与し、ミダゾラムとその活性代謝物の濃度を測定したとき、タファミジスメグルミンの併用により、ミダゾラムのCmaxは約11％減少したが、AUC0-∞及びクリアランスは変化しなかった。

6. 特殊集団における薬物動態

(1) 高齢者（外国人データ）11）
母集団薬物動態解析の結果によると、60歳を超える患者は60歳以下の患者と比較して、定常状態でのクリアランスの推定値が平均19％低く、Cmaxの推定値は21％高かった。

(2) 肝機能障害患者（外国人データ）12）
健康被験者又は軽度及び中等度の肝機能障害を有する被験者にタファミジスメグルミンを単回投与した後の平均薬物動態パラメータを表2に示す。
軽度（Child-Pughスコア5～6）の肝機能障害を有する被験者と健康被験者でPKを比較した結果、Cmax及びAUC0-∞は健康被験者に比べてそれぞれ平均6％及び17％低値を示した。
中等度（Child-Pughスコア7～9）の肝機能障害を有する被験者と健康被験者でPKを比較した結果、Cmaxは平均3％の変化で類似していたがAUC0-∞は健康被験者に比べて平均41％低値を示した。
（表2参照）
表1.タファミジスメグルミンを単回投与後の薬物動態パラメータ
 

2. 外国臨床試験14～16）
V30M変異を有するトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者128例を対象とし、Neuropathy Impairment Score-Lower Limb（NIS-LL）反応率注1）及びNorfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy質問票により評価するTotal Quality of Life（TQOL）スコアの変化量を主要評価項目として、二重盲検比較試験を実施した。本剤20mg又はプラセボを1 日1回18ヵ月間経口投与したとき、NIS-LL反応率注1）は本剤群で45.3％（29/64例）、プラセボ群で29.5％（18/61例）であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤群で反応率が高かった（p＝0.0682、カイ二乗検定）。また、TQOLスコアの変化量（平均値±標準誤差）は本剤群で2.0±2.3、プラセボ群で7.2±2.4であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤群でQOL 低下が抑制される傾向が認められた（p＝0.1157、共分散分析）。
（下表参照）

V30M以外の変異を有する患者21例8変異を対象として本剤20mgを1日1回経口投与した非盲検試験において主要評価項目であるTTRの安定化率（％）注2）は、6週時には19例中18例（94.7％）、6ヵ月時には18例全例、12ヵ月時には17例全例で32％以上注3）であり、本剤の継続投与による治療効果の持続がみられた。
注1：NIS-LLスコアのベースラインからの増加が2未満
注2：TTR安定化率（％）＝［（本剤投与後の平均FOI－ベースラインの平均FOI）／ベースラインの平均FOI］×100
FOI＝尿素添加後のTTR4量体濃度／尿素添加前のTTR4量体濃度
注3：TTR安定化率が32％以上をTTRが安定化したと定義
表.V30M変異を有する患者におけるタファミジスメグルミンの有効性（18ヵ月時） 

薬効薬理
作用機序17）
タファミジスはTTRの天然構造である4量体の2つのサイロキシン結合部位のうち1つに結合することで4量体を安定化させ、その解離及び変性を抑制する。

(1)
In vitro試験において、TTRとの結合に関する解離定数は2～3nmol/L（Kd1）及び154～278nmol/L（Kd2）であった。

(2)
In vitro試験において、野生型、V30M及びV122I変異型TTR（3.6μmol/L）の酸性条件下における線維形成を抑制し、それぞれに対するEC50値は、2.7、3.2及び4.1μmol/Lであった。

(3)
In vitro試験において、野生型、V30M、V122I変異型TTRを有するヒト血漿に本薬3.6又は7.2μmol/Lを添加することにより、尿素による4量体の解離を濃度依存的に抑制した。

(4)
V30M以外の変異を有する被験者から採取した血漿に本薬7.2μmol/Lを添加したところ、25種の変異型で尿素による解離が抑制された。

有効成分に関する理化学的知見
一般名
タファミジスメグルミン（Tafamidis Meglumine）

化学名
2-（3,5-Dichlorophenyl）-1,3-benzoxazole-6-carboxylic acid mono（1-deoxy-1-methylamino-D-glucitol）

分子式
C14H7Cl2NO3・C7H17NO5

分子量
503.33

構造式
   

性状
本品は、白色～淡紅色の粉末である。本品は、水及びメタノールに溶けにくく、エタノール（95）に極めて溶けにくい。

取扱い上の注意

高温を避けて保存すること。

承認条件

国内での治験症例が極めて限られていることから、再審査期間中は、全症例を対象とした使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

ビンダケルカプセル20mg：14カプセル（PTP）

主要文献及び文献請求先
主要文献

1)
社内資料：胚・胎児発生に関する試験 ［L20130719165］

2)
社内資料：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 ［L20130719166］

3)
社内資料：反復投与時の乳汁排泄試験 ［L20130719167］

4)
社内資料：単回投与時の薬物動態 ［L20130719171］

5)
社内資料：日本人患者における反復投与時の薬物動態 ［L20130719172］

6)
社内資料：食事の影響試験 ［L20130719173］

7)
社内資料：ヒト血漿蛋白への結合試験 ［L20130719175］

8)
社内資料：酵素阻害及び誘導 ［L20130719182］

9)
社内資料：吸収、分布、代謝及び排泄を検討する試験 ［L20130719187］

10)
社内資料：ミダゾラムとの薬物相互作用試験 ［L20130719185］

11)
社内資料：母集団PK解析 ［L20130719188］

12)
社内資料：肝機能障害患者における薬物動態 ［L20130719186］

13)
社内資料：国内第3相非盲検試験（中間報告） ［L20130719170］

14)
Coelho, T., et al.：Neurology. 79：785, 2012 ［L20121227201］

15)
社内資料：外国第2/3相二重盲検比較試験（V30M変異を有する患者） ［L20130805008］

16)
社内資料：外国非盲検試験（V30M以外の変異を有する患者） ［L20130719169］

17)
社内資料：効力を裏付ける試験 ［L20130805009］

文献請求先

「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
ファイザー株式会社　製品情報センター

〒151-8589　東京都渋谷区代々木3-22-7

学術情報ダイヤル　0120-664-467

FAX　03-3379-3053

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売
ファイザー株式会社

東京都渋谷区代々木3-22-7