BeneFIX Intravenous 重组人凝血因子IX ,ベネフィクス静注用500／ベネフィクス静注用1000／ベネフィクス静注用2000／ **ベネフィクス静注用3000
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** 2013年9月改訂（第4版）

* 2012年9月改訂

日本標準商品分類番号

876343

薬効分類名

遺伝子組換え血液凝固第IX因子製剤

承認等

販売名
ベネフィクス静注用500

販売名コード

6343438D1026

承認・許可番号

承認番号
22100AMX02270
商標名
BeneFIX Intravenous 500

薬価基準収載年月

2009年12月

販売開始年月

2010年1月

貯法・使用期限等

*貯法

凍結を避け、室温（1～30℃）で保存

使用期限

表示の使用期限内に使用すること。（表示の使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用すること。）

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品（注1）

（注1）注意─医師等の処方せんにより使用すること

組成

本製品は薬剤バイアル及び溶解液（0.234%塩化ナトリウム溶液プレフィルドシリンジ）からなる。

成分・含量（1バイアル中）（国際単位）

ノナコグアルファ（遺伝子組換え）　500

添加物（1バイアル中）

精製白糖　40.0mg
グリシン　78.1mg
L-ヒスチジン　6.20mg
ポリソルベート80　0.22mg
pH調節剤　適量

添付溶解液（1シリンジ5mL中）

塩化ナトリウム　11.7mg

性状

色・性状

本剤は白色の粉末又は塊である（凍結乾燥製剤）。添付の溶解液を加えて溶解するとき無色澄明の液となる。

pH

6.3～7.1（添付溶解液で溶解時）

浸透圧比（生理食塩液に対する比）

約1（添付溶解液で溶解時）

本剤は製造（培養）工程において、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を使用している。

販売名
ベネフィクス静注用1000

販売名コード

6343438D2022

承認・許可番号

承認番号
22100AMX02271
商標名
BeneFIX Intravenous 1000

薬価基準収載年月

2009年12月

販売開始年月

2010年1月

貯法・使用期限等

*貯法

凍結を避け、室温（1～30℃）で保存

使用期限

表示の使用期限内に使用すること。（表示の使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用すること。）

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品（注1）

（注1）注意─医師等の処方せんにより使用すること

組成

本製品は薬剤バイアル及び溶解液（0.234%塩化ナトリウム溶液プレフィルドシリンジ）からなる。

成分・含量（1バイアル中）（国際単位）

ノナコグアルファ（遺伝子組換え）　1000

添加物（1バイアル中）

精製白糖　40.0mg
グリシン　78.1mg
L-ヒスチジン　6.20mg
ポリソルベート80　0.22mg
pH調節剤　適量

添付溶解液（1シリンジ5mL中）

塩化ナトリウム　11.7mg

性状

色・性状

本剤は白色の粉末又は塊である（凍結乾燥製剤）。添付の溶解液を加えて溶解するとき無色澄明の液となる。

pH

6.3～7.1（添付溶解液で溶解時）

浸透圧比（生理食塩液に対する比）

約1（添付溶解液で溶解時）

本剤は製造（培養）工程において、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を使用している。

販売名
ベネフィクス静注用2000

販売名コード

6343438D3029

承認・許可番号

承認番号
22100AMX02272
商標名
BeneFIX Intravenous 2000

薬価基準収載年月

2009年12月

販売開始年月

2010年1月

貯法・使用期限等

*貯法

凍結を避け、室温（1～30℃）で保存

使用期限

表示の使用期限内に使用すること。（表示の使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用すること。）

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品（注1）

（注1）注意─医師等の処方せんにより使用すること

組成

本製品は薬剤バイアル及び溶解液（0.234%塩化ナトリウム溶液プレフィルドシリンジ）からなる。

成分・含量（1バイアル中）（国際単位）

ノナコグアルファ（遺伝子組換え）　2000

添加物（1バイアル中）

精製白糖　40.0mg
グリシン　78.1mg
L-ヒスチジン　6.20mg
ポリソルベート80　0.22mg
pH調節剤　適量

添付溶解液（1シリンジ5mL中）

塩化ナトリウム　11.7mg

性状

色・性状

本剤は白色の粉末又は塊である（凍結乾燥製剤）。添付の溶解液を加えて溶解するとき無色澄明の液となる。

pH
6.3～7.1（添付溶解液で溶解時）

浸透圧比（生理食塩液に対する比）

約1（添付溶解液で溶解時）

本剤は製造（培養）工程において、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を使用している。

販売名
**ベネフィクス静注用3000

販売名コード

6343438D4025

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01782
商標名
BeneFIX Intravenous 3000

薬価基準収載年月

2013年11月

販売開始年月

2013年12月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、室温（1～30℃）で保存

使用期限

表示の使用期限内に使用すること。（表示の使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用すること。）

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品（注1）

（注1）注意─医師等の処方せんにより使用すること

組成

本製品は薬剤バイアル及び溶解液（0.234%塩化ナトリウム溶液プレフィルドシリンジ）からなる。

**成分・含量（1バイアル中）（国際単位）

ノナコグアルファ（遺伝子組換え）　3000

添加物（1バイアル中）

精製白糖　40.0mg
グリシン　78.1mg
L-ヒスチジン　6.20mg
ポリソルベート80　0.22mg
pH調節剤　適量

添付溶解液（1シリンジ5mL中）

塩化ナトリウム　11.7mg

性状

色・性状

本剤は白色の粉末又は塊である（凍結乾燥製剤）。添付の溶解液を加えて溶解するとき無色澄明の液となる。

pH

6.3～7.1（添付溶解液で溶解時）

浸透圧比（生理食塩液に対する比）

約1（添付溶解液で溶解時）

本剤は製造（培養）工程において、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株を使用している。

一般的名称

ノナコグアルファ（遺伝子組換え）

原則禁忌

（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）

本剤の成分又はハムスターたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

血友病B（先天性血液凝固第IX因子欠乏症）患者における出血傾向の抑制

用法及び用量

本剤は製剤に添付された溶解液を全量用いて溶解し、数分かけて緩徐に静脈内に注射する。初回用量は通常、本剤50国際単位/kgとするが、患者の状態に応じて適宜増減できる。また、次回以降は患者の状態、血液凝固第IX因子の上昇値［（国際単位/dL）/（国際単位/kg）］に応じて適宜増減する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
本剤を含む血液凝固第IX因子製剤の投与は、個々の患者に応じて用量調節が必要である。用量及び投与期間は、血液凝固第IX因子欠乏の程度、出血の部位と程度及び患者の臨床症状により決定すること。

2.
本剤の回収率はヒト血漿由来の血液凝固第IX因子製剤の回収率より低い可能性があるため、投与量の調節を考慮すること。［「薬物動態」の項参照］

3.
血液凝固第IX因子活性測定等によりモニタリングすること。特に外科的処置の場合は留意すること。臨床症状、血液凝固第IX因子活性、薬物動態パラメータ（血液凝固第IX因子の上昇値等）を考慮し、用量を調節すること。

4.
投与速度が速すぎると注射部位疼痛等が発現するおそれがあるので、患者の状態をみながら1分間に4mLを超えない速度でゆっくり注入すること。

用量は、以下に基づいて算出すること。

必要な第IX因子単位＝体重（kg）×血液凝固第IX因子の目標上昇値（%又は国際単位/dL）×血液凝固第IX因子の上昇値の逆数（国際単位/dLあたりの国際単位/kg）

血液凝固第IX因子の上昇値［（国際単位/dL）/（国際単位/kg）］：
本剤投与前から本剤投与30分後の第IX因子の増加量を体重あたりの投与量（国際単位/kg）で除した値として求める。

出血エピソード及び外科手術における用量：
出血エピソード及び外科手術における用量は、国内外の最新のガイドラインも参照のこと。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
ヒト血漿由来の血液凝固第IX因子製剤に過敏症の既往歴のある患者

2.
肝疾患の患者、術後の患者、新生児、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者［血栓塞栓性合併症のリスクがあるので、これらの患者への投与に際しては、本剤の治療上の有益性と合併症のリスクを勘案すること。］

重要な基本的注意

1.
本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。

2.
本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応があらわれることがあるので、患者に対しては、アレルギー反応の初期症状が認められた場合には、本剤の投与を中止し、症状や重症度に応じて、直ちに医師に連絡するよう、あらかじめ、説明すること。［「副作用」の項参照］

3.
患者の血中に血液凝固第IX因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行う等注意深く対応し、適切な処置を行うこと。

4.
血液凝固第IX因子に対するインヒビターが発生した患者では、血液凝固第IX因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性があるので、過敏症の既往のある患者には、血液凝固第IX因子に対するインヒビターの有無を確認すること。また、アレルギー反応の発現の可能性を考慮して、投与初期（約10～20実投与日）はアレルギー反応に対する適切な処置が可能な医師のもとで投与すること。

5.
本剤の持続注入に対する安全性と有効性は確立されていないため、持続注入の際は、血友病治療に十分な知識及び経験のある医師の下で行うこと。［「その他の注意」の項参照］

6.
薬効の減弱が認められた場合には、投与量の再検討や必要に応じて血液凝固第IX因子に対するインヒビターの測定を行うこと。

副作用

副作用等発現状況の概要

海外臨床試験を含む安全性評価対象213例（国内3例、海外210例）中43例（国内0例、海外43例）（20.2%）に副作用が認められた。
その主なものは、頭痛（5.2%）、注射部位反応（4.2%）、浮動性めまい、発疹、蕁麻疹（各3.3%）、注射部位疼痛、嘔気（各2.3%）であった。（承認時）
重大な副作用

1. ショック、アナフィラキシー様症状（頻度不明）
ショック、アナフィラキシー様症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、悪寒、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「重要な基本的注意」の項参照］

2. 血栓症（頻度不明）
血栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 眼（1%未満）
霧視

2. 消化管（2%以上）
嘔気

3. 消化管（1%未満）
嘔吐

4. 投与部位（2%以上）
注射部位反応、注射部位疼痛

5. 精神神経系（2%以上）
頭痛、浮動性めまい

6. 精神神経系（1～2%未満）
味覚異常

7. 精神神経系（1%未満）
振戦

8. 呼吸器（1%未満）
呼吸困難、咳嗽、低酸素症、胸部不快感

9. 皮膚（2%以上）
発疹、蕁麻疹

10. 皮膚（1%未満）
蜂巣炎

11. その他（1～2%未満）
潮紅

12. その他（1%未満）
発熱、悪寒、静脈炎

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。なお、生殖発生毒性試験は実施していない。］

2.
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合は授乳を中止させること。［授乳中の投与に関する安全性は確立していない。なお、動物における乳汁移行試験は実施していない。］

過量投与

過量投与における症状は報告されていない。

適用上の注意

1. 調製時

(1)
調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと。本剤は、添付溶解液（0.234%塩化ナトリウム液、5mL）全量で溶解する。全量の溶解液をフィルター付バイアルアダプターでバイアルから抜き取ること。

(2)
本剤は保存剤を含有していないので、溶解後3時間以内に使用すること。

(3)
他剤と同じチューブを使用しないこと。また、同じ容器で混合しないこと。

(4)
可塑剤としてDEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate；フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含むポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、DEHPが製剤中に溶出するので、DEHPを含む輸液セット等の使用を避けること。

2. 投与時

(1)
使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

(2)
本剤投与においてチューブ又はシリンジ中に赤血球凝集が起きたとの報告がある。これに関連する有害事象の報告はない。赤血球凝集の可能性を最小限に抑えるため、シリンジに血液を入れないようにすること。チューブ又はシリンジに赤血球凝集が認められた場合には全て（チューブ、シリンジ及び本剤溶液）を廃棄し、新しい製品を用いて再投与すること。

3. *家庭療法時

(1)
子供の手の届かないところに保管すること。

(2)
使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。

その他の注意

1.
本剤による免疫寛容導入療法の安全性と有効性は確立されていない。なお、海外において、血液凝固第IX因子に対するインヒビターを有し、かつ血液凝固第IX因子に過敏症の既往のある血友病B患者では、血液凝固第IX因子製剤に伴う免疫寛容導入療法後に、ネフローゼ症候群を発現したとの報告がある1）。

2.
海外において、中心静脈カテーテルにより、本剤を持続注入された患者では、血栓塞栓性事象が報告されている。また、重症の疾患のある新生児において、生命を脅かす上大静脈症候群が発現したとの報告もある2）。

薬物動態

日本人血友病B患者3例において本剤50国際単位/kgを10分間以上かけて単回投与した結果、回収率は23.3～32.7%であった。本剤は1国際単位/kgあたり血液凝固第IX因子の上昇値を0.52～0.73国際単位/dL上昇させた。消失半減期の範囲（補足）は13.6～27.1時間であった。本剤50国際単位/kgの6カ月間の治療後の薬物動態は初回投与時と同様であり、本剤の薬物動態に繰り返し投与による変化はみられなかった。血友病B患者を対象とし海外で実施された臨床試験での本剤75国際単位/kg単回投与時の薬物動態パラメータは、年齢層の同じ日本人のデータと同様の値を示していた。主な薬物動態パラメータを以下に示す3）。
（表1参照）
本剤の回収率はヒト血漿由来の血液凝固第IX因子よりも28%低かった（海外データ）。この回収率の違いはヒト血漿由来血液凝固第IX因子と遺伝子組換え血液凝固第IX因子の分子構造上の違いが関係していると考えられる。

薬物動態の表

表1 日本人及び外国人血友病B患者における本剤初回投与後の薬物動態パラメータ
 
 

平均値±標準偏差
（注2）n=10
AUC：血漿中血液凝固第IX因子濃度－時間推移曲線下面積

臨床成績

国内臨床試験の評価対象3例において、6カ月間の治療期間中に認められた合計49件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計49件の出血エピソードのうち、46件（93.9%）では、本剤の1回又は2回の投与で止血し得た（それぞれ73.5%及び20.4%）。治療的投与（合計66回）の有効性（止血に要した2回目以降の投与回数も対象）は、関節内出血の92.6%及び軟部組織/筋肉内出血の77.5%で「著効」又は「有効」と判定された。「無効」と判定された投与はなかった。
同様に、海外臨床試験において、49例に認められた合計244件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計244件の出血エピソードのうち、212件（86.9%）では、本剤の1回又は2回の投与で止血し得た（それぞれ66.8%及び20.1%）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の85.9%及び軟部組織/筋肉内出血の85.3%で「著効」又は「有効」と判定された。また3件（1.2%）の投与が「無効」と判定された4）。
（表2参照）

臨床成績の表

表2 日本人及び外国人血友病B患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（%）
 

薬効薬理

本剤は、遺伝子組換え血液凝固第IX因子を有効成分とし、その構造及び機能的特性は内因性血液凝固第IX因子と類似している。血液凝固第IX因子は内因性凝固系で血液凝固第XIa因子により活性化されるのと同時に、外因性凝固系で血液凝固第VII因子/組織因子複合体によって活性化される。活性化された血液凝固第IX因子は、活性化血液凝固第VIII因子と共に血液凝固第X因子を活性化する。この結果、最終的にプロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、血餅が生じる。本剤による補充療法により血液凝固第IX因子の血漿中レベルを増加し、その結果、血液凝固第IX因子欠乏状態を一時的に矯正し、出血のコントロールを可能とする。

 

作用機序

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ノナコグアルファ（遺伝子組換え）
Nonacog Alfa（Genetical Recombination）〔JAN〕

 

ヒト血液凝固第IX因子のAla 148対立遺伝子をコードするcDNAとPACEプロテアーゼcDNAの2種の発現プラスミドを組み込んだチャイニーズハムスターの卵巣細胞で産生される415個のアミノ酸残基（C₂₀₅₃H₃₁₁₄N₅₅₈O₆₆₅S₂₅，分子量：47,053.70）からなる糖たん白質（分子量：約55,000）

 

本質

取扱い上の注意

本剤は特定生物由来製品ではないが、血液製剤代替医薬品であることから、本剤を投与又は処方した場合は、医薬品名（販売名）、その製造番号、投与又は処方年月日、投与又は処方を受けた患者の氏名、住所等を記録し、少なくとも20年間保存すること。

 

記録の保存

承認条件

国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、本剤を使用した全症例を対象とした使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

 

包装

500国際単位×1バイアル〔プレフィルドシリンジ（0.234%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き〕

 

1000国際単位×1バイアル〔プレフィルドシリンジ（0.234%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き〕

 

2000国際単位×1バイアル〔プレフィルドシリンジ（0.234%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き〕

 

**3000国際単位×1バイアル〔プレフィルドシリンジ（0.234%塩化ナトリウム溶液5mL）×1シリンジ付き〕

 

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

Ewenstein, B. M. et al.：Blood 89（3）：1115, 1997 ［L70010001801］

 

2)

Gregory, M. G. et al.：J Pediatr Hematol Oncol 26（4）：258, 2004 ［L70010001802］

 

3)

社内資料：薬物動態のまとめ ［L70010001809］

 

4)

社内資料：臨床成績のまとめ ［L70010001807］

 

Roberts, H. R. et al.：Hematol Oncol Clin North Am 7（6）：1269, 1993 ［L70010001803］

 

5)

文献請求先

「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
ファイザー株式会社　製品情報センター

 

〒151-8589　東京都渋谷区代々木3-22-7

 

学術情報ダイヤル　0120-664-467

 

FAX　03-3379-3053

 

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

ファイザー株式会社

 

東京都渋谷区代々木3-22-7

 

大阪市中央区道修町四丁目1番1号

 

武田薬品工業株式会社

 

東京都渋谷区代々木3-22-7

 

大阪市中央区道修町四丁目1番1号

 

その他の説明（付属機器の取り扱い等）

（参考）
海外における出血エピソード及び外科手術における用量は以下のとおりである^5）。

 

出血の種類：軽度
合併症のない関節内出血、表在性の筋肉内又は軟組織内出血
　必要な循環血中血液凝固第IX因子活性値（%又は国際単位/dL）：20～30
　投与間隔（時間）：12～24
　治療期間（日）：1～2

 

出血の種類：中等度
筋肉内又は軟組織内の深部出血、粘膜出血、抜歯又は血尿
　必要な循環血中血液凝固第IX因子活性値（%又は国際単位/dL）：25～50
　投与間隔（時間）：12～24
　治療期間（日）：出血が止まり、治癒が始まるまで：約2～7日

 

出血の種類：重度
咽頭、後咽頭、後腹膜、中枢神経系の出血、外科治療
　必要な循環血中血液凝固第IX因子活性値（%又は国際単位/dL）：50～100
　投与間隔（時間）：12～24
　治療期間（日）：7～10