DIQUAS ophthalmic solution 3%（Diquafosol Sodium）地夸磷索四钠 ジクアス点眼液3％ダウンロード
 

英文名称：Diquafosol Tetrasodium

商品名：Diquas

CAS.NO：211427-08-6

分子式：C18H22N4Na4O23P4

分子量：878.23

规格：滴眼液3%

注册类别：化3+3

适应症：治疗干眼病

3%地夸磷索四钠（diquafosol tetrasodium）滴眼液是参天和Inspire 两制药公司联合开发的产品（商品名： Diquas），用于治疗干眼病。2010年在日本上市。　
Diquas是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。Diquas 用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。
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作成又は改訂年月
＊＊ 2014年1月改訂（第5版、50本包装追加）
 

日本標準商品分類番号

871319

日本標準商品分類番号等

2010年4月

 

国際誕生年月

薬効分類名

ドライアイ治療剤
（ムチン/水分分泌促進点眼剤）

承認等

ジクアス点眼液3％

販売名

販売名コード

1319758Q1021

承認・許可番号

承認番号

22200AMX00300000

DIQUAS ophthalmic solution 3%

 

商標名

薬価基準収載年月

2010年12月

 

販売開始年月

2010年12月

 

貯法・使用期限等

貯法

気密容器、室温保存

 

 

外箱及びラベルに記載（３年）

 

使用期限

規制区分

（注意－医師等の処方せんにより使用すること）

 

処方せん医薬品

組成

有効成分

ジクアホソルナトリウム

 

 

含量（１ｍＬ中）

30ｍｇ

 

 

塩化カリウム、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、pH調節剤

 

添加物

性状

ｐＨ

7.2～7.8

 

 

浸透圧比

1.0～1.1

 

 

無色澄明、無菌水性点眼剤

 

性状

一般的名称

ジクアホソルナトリウム点眼液

 

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

ドライアイ

 

 

効能又は効果に関連する使用上の注意

用法及び用量

通常、１回１滴、１日６回点眼する。

 

使用上の注意

副作用

副作用等発現状況の概要

 

総症例655例中、副作用（臨床検査値異常変動を含む）が認められたのは155例（23.7％）であった。主な副作用は、眼刺激感44件（6.7％）、眼脂31件（4.7％）、結膜充血24件（3.7％）、眼痛18件（2.7％）、眼そう痒感16件（2.4％）、異物感14件（2.1％）、眼不快感７件（1.1％）等であった。（承認時）

 

 

 

その他の副作用

0.1～５％未満 

眼瞼炎

 

角膜上皮障害（糸状角膜炎、表層角膜炎、角膜びらん等）、結膜炎

 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

５％以上 

角膜上皮障害（糸状角膜炎、表層角膜炎、角膜びらん等）、結膜炎

 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

頻度不明 

眼瞼炎

 

角膜上皮障害（糸状角膜炎、表層角膜炎、角膜びらん等）、結膜炎

 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

５％以上 

角膜上皮障害（糸状角膜炎、表層角膜炎、角膜びらん等）、結膜炎

 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

刺激感

 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

0.1～５％未満 

眼脂、結膜充血、眼痛、そう痒感、異物感、不快感、結膜下出血、眼の異常感（乾燥感、違和感、ねばつき感）、霧視、羞明、流涙

 

頭痛、好酸球増加、ALT（GPT）上昇

 

副作用が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

 

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

 

 

 

適用上の注意

1. 投与経路

2. 投与時

点眼用にのみ使用すること。

 

 

(1)

薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意するよう指導すること。

 

(2)

他の点眼剤と併用する場合には、少なくとも５分間以上の間隔をあけて点眼するよう指導すること。

 

含水性ソフトコンタクトレンズ装用時の点眼は避けるよう指導すること。［本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがある。］

 

(3)

 

 

薬物動態

1. 血漿中濃度^1,2）

健康成人男性に0.3％、１％、３％、５％ジクアホソルナトリウム点眼液を両眼に１回１滴、１日１回１日間、１日６回１日間もしくは１日６回７日間点眼したときの血漿中未変化体及び代謝物濃度を測定した。その結果、血漿中未変化体濃度は、すべての被験者における全測定時点で定量下限値（２ng/mL）未満であった。代謝物（UTP、UDP、UMP、ウリジン）についても、内因性成分に由来する生理的濃度に影響を与えなかった。（本剤が承認されている濃度は３％である。）

 

2. 動物における眼組織移行^3）

（参考：ウサギ）
ウサギに３％¹⁴C-ジクアホソルナトリウム点眼液を単回点眼したとき、結膜、角膜などの外眼部組織に高い放射能が認められた。結膜及び角膜では、点眼後５分に最高放射能濃度を示し、点眼後24時間には最高放射能濃度の４～30％となった。

 

（参考：ヒト〈in vitro〉）
ヒト血漿及びヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝反応において、ジクアホソルナトリウムは速やかに代謝を受け、UMP、ウリジン及びウラシルの生成が認められた。
（参考：ウサギ）
ウサギに３％¹⁴C-ジクアホソルナトリウム点眼液を点眼後30分の眼組織にはジクアホソルナトリウムはほとんど認められず、UTP、UDP、UMP、ウリジン及びウラシル等が検出された。

 

3. 代謝^4,5,6）

臨床成績

1. 後期第II相試験（プラセボ点眼液対照無作為化二重盲検群間比較試験）^7）

ドライアイ患者を対象に実施した後期第II相試験において、本剤（シェーグレン症候群患者16例を含む93例）はプラセボ点眼液（対照薬、シェーグレン症候群患者23例を含む93例）に比較して、角膜におけるフルオレセイン染色スコア^※、並びに角膜および結膜におけるローズベンガル染色スコア^※を有意に低下させた。

 

 

 

 

 

 

 

2. 第III相試験（0.1％精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液対照無作為化二重盲検群間比較試験）^8）

ドライアイ患者を対象に、0.1％精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を対照薬として実施した第III相試験において、本剤（シェーグレン症候群患者36例を含む144例）は対照薬（シェーグレン症候群患者32例を含む142例）に比較して、同等の角膜フルオレセイン染色スコア^※の低下が認められた。さらに、本剤は対照薬に比較して、角膜および結膜ローズベンガル染色スコア^※を有意に低下させた。

 

 

 

 

 

 

 

3. 長期点眼試験（第III相試験）^9）

ドライアイ患者（シェーグレン症候群患者９例、スティーブンス・ジョンソン症候群患者２例を含む244例）を対象に実施した長期点眼試験において、本剤投与群の角膜におけるフルオレセイン染色スコア^※、並びに角膜および結膜におけるローズベンガル染色スコア^※は52週を通して投与開始前に比較し低下を示し、その効果は維持された。

 

フルオレセイン染色では角膜を上中下に３分割し、それぞれ０点から３点で障害の程度をスコア化し、合計９点満点として評価した。ローズベンガル染色では３分割した角膜の評価に加えて鼻側結膜及び耳側結膜をそれぞれ０点から３点で障害の程度をスコア化し、合計15点満点として評価した。

 

^※臨床試験でのスコアリング方法

薬効薬理

1. 作用機序^{10,11,12,13）}

3. 角膜上皮障害改善^18,19）

2. ムチンを含む涙液分泌促進作用^{13,14,15,16,17）}

ラットドライアイモデルにおける角膜上皮障害は、ジクアホソルナトリウムの１日６回、４週間反復点眼で濃度依存的に改善され、１％以上で最大効果を示した。また、１％の２週間反復点眼において、１日６回以上で最大改善効果を示した。

 

1. 作用機序^{10,11,12,13）}

3. 角膜上皮障害改善^18,19）

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ジクアホソルナトリウム（Diquafosol Sodium）

 

化学名

Tetrasodium P ¹, P ⁴-bis（5'-uridyl）tetraphosphate

 

構造式

 

分子式

C₁₈H₂₂N₄Na₄O₂₃P₄

 

分子量

878.23

 

本品は白色の結晶性の粉末である。水に極めて溶けやすく、ホルムアミドに溶けやすく、メタノールに極めて溶けにくく、エタノールにほとんど溶けない。

 

性状

包装

＊＊プラスチック点眼容器　５ｍＬ×10本、５ｍＬ×50本

 

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)

DE-089点眼液の第I相単回・１日頻回点眼試験，参天製薬(株)社内資料　〔62135〕

 

2)

DE-089点眼液の第I相連続点眼試験，参天製薬(株)社内資料　〔62136〕

 

3)

白色ウサギにおける３％¹⁴C-INS365点眼液単回点眼時の眼内動態，参天製薬(株)社内資料　〔62137〕

 

4)

ラット、ウサギ、イヌおよびヒト血漿における¹⁴C-DE-089のin vitro代謝物プロファイリング，参天製薬(株)社内資料　〔62176〕

 

5)

ヒト肝ミクロソームにおける¹⁴C-DE-089のin vitro代謝物プロファイリング，参天製薬(株)社内資料　〔62177〕

 

6)

¹⁴C-DE-089の白色ウサギにおける点眼投与後の眼組織中代謝物プロファイリング，参天製薬(株)社内資料　〔62178〕

 

7)

Matsumoto Y et al.：Ophthalmology，119，1954（2012）　〔62179〕

 

8)

Takamura E et al.：Br. J. Ophthalmol.，96，1310（2012）　〔62181〕

 

9)

山口昌彦他：あたらしい眼科29，527（2012）　〔63045〕

 

10)

Cowlen MS et al.：Exp. Eye Res.，77，77（2003）　〔61701〕

 

11)

Pendergast W et al.：Bioorg. Med. Chem. Lett.，11，157（2001）　〔61691〕

 

12)

七條優子他：あたらしい眼科28，543（2011）　〔62642〕

 

13)

七條優子他：あたらしい眼科28，1029（2011）　〔62766〕

 

14)

正常ラットにおけるINS365点眼による涙液分泌促進効果－用量依存性－，参天製薬(株)社内資料　〔62202〕

 

15)

Fujihara T et al.：J. Ocul. Pharmacol. Ther.，18，363（2002）　〔61630〕

 

16)

眼窩外涙腺摘出ラットに対するINS365点眼による涙液分泌促進効果，参天製薬(株)社内資料　〔62203〕

 

17)

ラット眼窩外涙腺摘出ドライアイモデルにおける結膜杯細胞中ムチン様糖タンパク質に対するDE-089点眼液反復点眼の効果，参天製薬(株)社内資料　〔62204〕

 

18)

眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルに対するINS365点眼の効果－用量設定試験－，参天製薬(株)社内資料　〔62205〕

 

眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルに対するINS365点眼の効果－用法設定試験－，参天製薬(株)社内資料　〔62206〕

 

19)

文献請求先

文献請求先・製品に関するお問い合わせ先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。
参天製薬株式会社　医薬事業部　医薬情報室

 

〒533-8651（個別郵便番号）　大阪市東淀川区下新庄3-9-19

 

TEL　0120-921-839　06-6321-7056
受付時間　9:00～17:00（土・日・祝日を除く）

 

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

参天製薬株式会社

 

＊大阪市北区大深町4-20