福沙吡坦点滴静注用冻干粉PROEMEND ( Fosaprepitant )プロイメンド点滴静注用 - Japan[日本药品]

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福沙吡坦点滴静注用冻干粉PROEMEND ( Fosaprepitant )プロイメンド点滴静注用

2014-10-08 23:48:39 来源: 作者: 【大中小】浏览:1129次评论:0条

プロイメンド点滴静注用150mg

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作成又は改訂年月

福沙吡坦静脉注射剂
PROEMEND ( Fosaprepitant )
プロイメンド点滴静注用
有效成分：Fosaprepitant 福沙吡坦
生产厂家：小野药品
适合病症：化疗止吐剂
批准上市时间：2011年
商品条码：
药品形状：冻干粉
有效成分量：150mg / 支
最小包装单位容量：5支 / 盒

＊＊ 2012年8月改訂（第5版）

＊ 2012年6月改訂

日本標準商品分類番号

872391

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月: 2007年8月

薬効分類名

選択的NK₁受容体拮抗型制吐剤

承認等

販売名: プロイメンド点滴静注用150mg

販売名コード

2391405D1020

承認・許可番号

承認番号: 22300AMX01211
商標名: PROEMEND

薬価基準収載年月

2011年11月

販売開始年月

2011年12月

貯法・使用期限等

貯法

冷所(2～8℃)保存
＊＊使用期限: 外箱に表示（3年）

規制区分

処方せん医薬品^注）

注）処方せん医薬品：注意-医師等の処方せんにより使用すること

組成
成分・含量^注1)(1バイアル中)

ホスアプレピタントメグルミン245.3mg（ホスアプレピタントとして150mg）
注1)：本品は注射液吸引時の損失を考慮して、5%過量充填されているので、実充填量はホスアプレピタントメグルミン257.6mg（ホスアプレピタントとして157.5mg）である。
添加物^注2)(1バイアル中): エデト酸ナトリウム水和物　19.7mg
ポリソルベート80　78.8mg
無水乳糖　393.8mg
水酸化ナトリウム　適量
塩酸　適量
注2)：過量充填した実充填量を示している。

性状

剤形

注射剤（バイアル）
pH: 7.0～9.0(本品1バイアルを生理食塩液150mLに溶かした液)
浸透圧比: 約1.2(本品1バイアルを注射用水5mLに溶かした液)
性状: 白色～灰白色の塊又は粉末、凍結乾燥品

一般的名称

注射用ホスアプレピタントメグルミン

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分又はアプレピタントに対し過敏症の既往歴のある患者
2.: ピモジド投与中の患者(「相互作用」の項参照)

効能又は効果

抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）（遅発期を含む）

効能又は効果に関連する使用上の注意

本剤は強い悪心、嘔吐が生じる抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）の投与の場合に限り使用すること。（「臨床成績」の項参照）

用法及び用量

他の制吐剤との併用において、通常、成人にはホスアプレピタントとして150mgを抗悪性腫瘍剤投与1日目に1回、点滴静注する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤は、原則としてコルチコステロイド及び5-HT₃受容体拮抗型制吐剤と併用して使用すること。(「臨床成績」の項参照) なお、併用するコルチコステロイド及び5-HT₃受容体拮抗型制吐剤の用法・用量については、各々の薬剤の添付文書等、最新の情報を参考にし、投与すること。ただし、コルチコステロイドの用量については、本剤又は活性本体アプレピタントとコルチコステロイドの薬物相互作用を考慮して適宜減量すること。(「相互作用」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照)
2.: 本剤は、投与速度の増加及び投与濃度の上昇により、注射部位障害が発現しやすくなるため、本剤1バイアル（ホスアプレピタントとして150mg）を5mLの生理食塩液で溶解し、最終容量が100～250mLとなるように生理食塩液で希釈し、抗悪性腫瘍剤の投与1時間前に30分間かけて点滴静注すること。(「適用上の注意」の項参照)

使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

重度の肝障害患者〔本剤の活性本体アプレピタントは主として肝で代謝されるため、血中濃度が過度に上昇するおそれがある。また、重度肝機能不全(Child-Pughスコア＞9)患者での使用経験はない。(「薬物動態」の項参照)〕

重要な基本的注意

本剤の活性本体アプレピタントはCYP3A4に対する用量依存的阻害作用を有し、抗悪性腫瘍剤を含めて併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、十分注意して投与すること。(「相互作用」の項参照)
2.: 長期ワルファリン療法を施行している患者には、がん化学療法の各コースにおける本剤処方の開始から2週間、特に7日目から10日目には、患者の血液凝固状態に関して綿密なモニタリングを行うこと。(「相互作用」の項参照)
3.: 潮紅、紅斑、呼吸困難等のアナフィラキシー反応を起こすことがあるため、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「禁忌」及び「重大な副作用」の項参照）

相互作用

本剤の活性本体アプレピタントはCYP3A4の基質であり、軽度から中程度のCYP3A4阻害(用量依存的)及び誘導作用を有し、CYP2C9の誘導作用も有する。(「薬物動態」の項参照)

併用禁忌

（併用しないこと）

薬剤名等
ピモジド
オーラップ錠1mg、3mg、細粒1%
臨床症状・措置方法: 上記薬剤の血中濃度上昇により、QT延長、心室性不整脈等の重篤な副作用を起こすおそれがある。
機序・危険因子: 本剤の活性本体アプレピタントの用量依存的なCYP3A4阻害作用によって、上記薬剤の血中濃度上昇を来すことがあり、重篤又は生命を脅かす事象の原因となるおそれがある。

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等
CYP3A4を阻害する薬剤
(イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル等)
臨床症状・措置方法: 本剤と強力なCYP3A4阻害剤(例：ケトコナゾール)との併用は慎重に行うこと。(「薬物動態」の項参照)
機序・危険因子: 本剤の活性本体アプレピタントはCYP3A4の基質であるため、CYP3A4活性を阻害する薬剤と併用することによってアプレピタントの血中濃度が上昇する場合がある。
薬剤名等 ジルチアゼム
臨床症状・措置方法: 本剤とジルチアゼムとの併用投与によって、両薬剤への曝露が増大する可能性がある。(「薬物動態」の項参照)
機序・危険因子: 本剤の活性本体アプレピタント及びジルチアゼムの代謝が競合的に阻害される。
薬剤名等
CYP3A4を誘導する薬剤
(リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等)
臨床症状・措置方法: 本剤の作用が減弱するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)
機序・危険因子: 本剤の活性本体アプレピタントはCYP3A4の基質であるため、これらの薬剤によりアプレピタントの代謝が促進される場合がある。
薬剤名等
CYP3A4で代謝される薬剤
(デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ミダゾラム等)
臨床症状・措置方法: これらの薬剤の効果が増強されるおそれがある。なお、デキサメタゾンを併用する場合は、デキサメタゾンの用量を減量するなど用量に注意すること。(「薬物動態」の項参照)
機序・危険因子: 本剤の活性本体アプレピタントの用量依存的なCYP3A4阻害作用によって、これらの薬剤の代謝が阻害される場合がある。なお、その影響は静注剤よりも経口剤の方が大きい。
薬剤名等
CYP2C9で代謝される薬剤
(ワルファリン、トルブタミド、フェニトイン等)
臨床症状・措置方法: これらの薬剤の効果が減弱されるおそれがある。(「薬物動態」の項参照)
機序・危険因子: 本剤の活性本体アプレピタントのCYP2C9誘導作用により、これらの薬剤の代謝が促進される場合がある。
薬剤名等
ホルモン避妊法
(エチニルエストラジオール等)
臨床症状・措置方法: これらの薬剤の効果が減弱されるおそれがあるので、本剤の投与期間中及び最終投与から1ヵ月間は、代りの避妊法又は補助的避妊法を用いる必要がある。(「薬物動態」の項参照)
機序・危険因子: 機序は解明されていないが、本剤の活性本体アプレピタントとの併用によりこれらの薬剤の代謝が亢進することが報告されている。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内で実施された第III相二重盲検比較試験において、174例中46例（26.4%）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主なものは便秘16例（9.2%）、ALT(GPT)上昇12例（6.9%）、しゃっくり10例（5.7%）、注入部位疼痛・滴下投与部位痛9例（5.2%）、AST(GOT)上昇8例（4.6%）、γ-GTP上昇6例（3.4%）、尿蛋白5例（2.9%）及び注入部位紅斑4例（2.3%）等であった。（承認時）

重大な副作用

1. 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）

皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群、頻度不明^※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2. 穿孔性十二指腸潰瘍: 穿孔性十二指腸潰瘍（頻度不明^※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
3. アナフィラキシー反応: アナフィラキシー反応（頻度不明^※）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、全身発疹、潮紅、血管浮腫、紅斑、呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（「禁忌」の項参照）

その他の副作用

＊以下の副作用があらわれた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

1. 皮膚: 5%未満; 発疹
2. 皮膚: 頻度不明^※; そう痒、紅斑、皮膚病変、光線過敏症、ざ瘡、多汗症、脂性肌、蕁麻疹
3. 精神神経系: 5%未満; 頭痛
4. 精神神経系: 頻度不明^※; めまい、眠気、不眠症、不安、多幸症、異常な夢、認知障害、失見当識
5. 循環器: 5%未満; 潮紅
6. 循環器: 頻度不明^※; 徐脈、動悸、頻脈、不整脈、ほてり、血圧上昇
7. 消化器: 5～10%未満; 便秘
8. 消化器: 5%未満; 下痢、腹痛、腹部不快感、口内炎
9. 消化器: 頻度不明^※; 悪心、嘔吐、鼓腸、消化不良、おくび、胃炎、腸炎、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、食欲不振、腹部膨満
10. 呼吸器: 5～10%未満; しゃっくり
11. 呼吸器: 5%未満; 咳嗽
12. 呼吸器: 頻度不明^※; 咽頭炎、後鼻漏、くしゃみ、咽喉刺激感
13. 肝臓: 5～10%未満; ALT(GPT) の上昇
14. 肝臓: 5%未満; AST(GOT)、アルカリホスファターゼ、γ-GTP、ビリルビンの上昇
15. 腎臓: 5%未満; 蛋白尿、尿糖
16. 腎臓: 頻度不明^※; BUN上昇、クレアチニン上昇、頻尿、多尿、排尿困難、血尿
17. ＊血液: 頻度不明^※; 貧血、好中球数減少、白血球数減少、リンパ球数減少、血小板数減少、単球数減少
18. 筋骨格系: 頻度不明^※; 筋痙攣、筋痛、四肢痛
19. 注射部: 5～10%未満; 疼痛
20. 注射部: 5%未満; そう痒感、紅斑、硬結、腫脹
21. 注射部: 頻度不明^※; 血栓性静脈炎
22. その他: 5%未満; 倦怠感、浮腫、味覚異常、低ナトリウム血症
23. その他: 頻度不明^※; 胸部不快感、疲労、無力症、嗜眠、発熱、耳鳴、疼痛、粘膜の炎症、体重増加、体重減少、多飲症、高血糖、口渇、脱水、アルブミン減少、低カリウム血症、低クロール血症、結膜炎、ブドウ球菌感染症、カンジダ症

※：頻度不明はアプレピタントでの報告、本剤の自発報告又は海外の臨床試験での報告による。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので慎重に投与すること。なお、健康な高齢者は本剤の活性本体アプレピタントの血漿中濃度(AUC、Cmax)が非高齢者に比べて若干高くなるとの報告(「薬物動態」の項参照)がある。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。なお、本剤の活性本体アプレピタントはラット、ウサギにおいて胎盤を通過することが報告されている。〕
2.: 授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を中止させること。〔ラットにおいて本剤の活性本体アプレピタントは乳汁中に移行することが報告されている。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 投与経路

本剤は静脈内投与にのみ使用し、筋肉内投与又は皮下投与しないこと。

(1): 本剤1バイアル（ホスアプレピタントとして150mg）を5mLの生理食塩液で溶解すること。溶解時は、泡立つため2～3回静かに転倒混和すること。
(2): 本剤は非臨床試験（in vitro）において1.5mg/mLを超える濃度で溶血が報告されているので、最終容量が100～250mLとなるよう生理食塩液で調製すること。調製した輸液は2～3回静かに転倒混和すること。
(3): 乳酸リンゲル液等、2価陽イオン（Ca²⁺、Mg²⁺等）を含む溶液との配合変化を起こすことが確認されているので、混合しないこと。

その他の注意

本剤の活性本体アプレピタントを用いたラットの2年間投与がん原性試験において、雌雄ラットの125mg/kg1日2回投与群以上で甲状腺濾胞細胞腺腫の発生率の増加、雄ラットの125mg/kg1日2回投与群以上で甲状腺濾胞細胞腺癌の発生率の増加、雄ラットの125mg/kg1日2回投与群及び雌ラットの5mg/kg1日2回投与群以上で肝細胞腺腫の発生率の増加、雌ラットの125mg/kg1日2回投与群以上で肝細胞癌の発生率の増加が認められたとの報告がある。
また、マウスの2年間投与がん原性試験において、雌マウスの500mg/kg/日群以上で肝細胞腺腫の発生率の増加、雄マウスの1,000mg/kg/日群以上及び雌マウスの500mg/kg/日群以上で肝細胞癌の発生率の増加が認められたとの報告がある。

薬物動態

(1) 健康成人

健康成人男女15例に本剤150mgを30分間かけて静脈内投与した時、ホスアプレピタントは活性本体であるアプレピタントに速やかに代謝され、アプレピタントのCmax、AUC_0-∞及び消失半減期（T_1/2）はそれぞれ5,440ng/mL、59,600ng・hr/mL及び14時間であった。¹⁾

ホスアプレピタント: AUC_0-∞(ng・hr/mL)：3260±520
T_1/2(hr)：0.036±0.006
アプレピタント: Cmax(ng/mL)：5440±2200
AUC_0-∞(ng・hr/mL)：59600±22900
T_1/2(hr)：14±6
: 平均値±標準偏差

(2) 高齢者（参考：外国人でのデータ）: 健康な高齢者（65歳以上）16例にアプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与した時、AUCは非高齢者に比べて1日目に1.21倍、5日目に1.36倍に上昇した。
(3) 腎障害患者（参考：外国人でのデータ）: 健康成人16例及び腎障害患者16例（重度腎障害者8例、血液透析を必要とする末期腎疾患患者8例）にアプレピタント240mgを経口投与した時、健康成人に比べて重度腎障害者及び末期腎疾患患者のAUCは、それぞれ0.79倍及び0.58倍に低下したが、血漿蛋白非結合型未変化体のAUCは腎障害患者と健康成人で同程度であった。また、血液透析はアプレピタントのAUCに影響を及ぼさなかった。²⁾
(4) 肝障害患者（参考：外国人でのデータ）: 健康成人20例及び肝障害患者20例（軽度肝障害者10例、中等度肝障害者10例）にアプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与した時、健康成人に比べて軽度肝障害者及び中等度肝障害者のAUCは、1日目に0.89倍及び1.10倍、3日目に0.64倍及び1.18倍であった。

(1) 蛋白結合率: ホスアプレピタントの血漿蛋白結合率は、99.6～99.8%であった(in vitro、平衡透析法)。また、アプレピタントの血漿蛋白結合率は、99.6～99.7%であった(in vitro、限外ろ過法)。
(2) P-糖蛋白質: アプレピタントはP-糖蛋白質の基質である。また、アプレピタントは10μmol/Lの濃度において、P-糖蛋白質の基質であるビンブラスチンの輸送を36%阻害した(in vitro)。

3. 代謝（参考：外国人でのデータ）

ホスアプレピタントは、体内で速やかに活性本体であるアプレピタントに代謝される。
健康成人男性に [¹⁴C]ホスアプレピタント100mgを15分間かけて静脈内投与した時、投与72時間までの血漿中放射能の約19%がアプレピタントであり、ヒト血漿中には12種類の代謝物が同定されている。なお、アプレピタントはモルホリン環及びその側鎖の酸化によって大部分が代謝される。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験では、アプレピタントは主としてCYP3A4によって代謝され、一部はCYP1A2及びCYP2C19によっても代謝されるが、CYP2D6、CYP2C9、又はCYP2E1の代謝を受けない。³⁾
また、アプレピタントはCYP3A4の阻害・誘導作用及びCYP2C9の誘導作用を有する。

4. 排泄（参考：外国人でのデータ）

健康成人男性に[¹⁴C]ホスアプレピタント100mgを15分間かけて静脈内投与した時、投与後28日間で投与量の57.0%及び45.0%がそれぞれ尿及び糞中に排泄された。

(1) ケトコナゾール（参考：外国人でのデータ）

健康成人11例に対して、ケトコナゾール400mgを1日1回10日間反復投与し、投与5日目にアプレピタント125mgを経口投与した時、アプレピタントのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、それぞれ4.78倍及び1.52倍に上昇した。

(2) リファンピシン（参考：外国人でのデータ）

健康成人11例に対して、リファンピシン600mgを1日1回14日間反復投与し、投与9日目にアプレピタント375mgを経口投与した時、アプレピタントのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、それぞれ0.09倍及び0.38倍に低下した。

(3) ミダゾラム（参考：外国人でのデータ）

健康成人10例に対して、本剤150mgを1日目に静脈内投与し、ミダゾラム2mgを1日目及び4日目に経口投与した時、ミダゾラムのAUCは本剤非併用時に比べて1日目に1.77倍に上昇し、4日目に1.02倍であった。⁴⁾
健康成人男性8例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与し、ミダゾラム2mgをアプレピタント投与前、1日目及び5日目に経口投与した時、ミダゾラムのAUCは1日目に2.27倍、5日目に3.30倍に上昇した。⁵⁾
また、健康成人12例に対して、アプレピタント125mgを経口投与し、ミダゾラム2mgを静脈内投与した時、ミダゾラムのAUCは単独投与時に比べて1.47倍に上昇した。⁶⁾
健康成人12例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、ミダゾラム2mgをアプレピタント投与前、4日目、8日目及び15日目に静脈内投与した時、ミダゾラムのAUCは4日目に1.25倍、8日目に0.81倍、15日目に0.96倍であった。⁷⁾

(4) ジルチアゼム（参考：外国人でのデータ）

軽度から中等度の高血圧症患者9例に対して、ジルチアゼム120mgを反復投与時に、ホスアプレピタント100mgを静脈内投与した時、アプレピタントのAUCは単独投与時に比べて1.45倍に、ジルチアゼムのAUCはジルチアゼム単独投与時に比べて1.40倍に上昇した。同様に、アプレピタントの錠剤300mg（アプレピタントカプセル230mgと同程度のAUCが得られる）を経口投与した時、アプレピタントのAUCは単独投与時に比べて2.00倍に、ジルチアゼムのAUCはジルチアゼム単独投与時に比べて1.66倍に上昇した。

・参考：外国人でのデータ: 健康成人11例に対して、本剤150mgを1日目に静脈内投与し、デキサメタゾン8mgを1～3日目に経口投与した時、デキサメタゾンのAUCは本剤非併用時に比べて1日目に2.01倍、2日目に1.86倍に上昇し、3日目に1.18倍であった。⁴⁾
健康成人12例に対して、オンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを1日目に125mg、2～5日目に80mg経口投与し、デキサメタゾンを1日目に20mg、2～5日目に8mg経口投与した時、デキサメタゾンのAUCはアプレピタント非併用時に比べて1日目に2.17倍、5日目に2.20倍に上昇した。⁸⁾
・母集団薬物動態(PPK)解析: 日本人の悪性腫瘍患者440例から得られた一人あたり約2点の血漿中濃度データ（計847点）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、抗悪性腫瘍剤及びグラニセトロンの投与に加え、アプレピタント125mgを経口投与し、デキサメタゾンリン酸エステル6mgを静脈内投与した時のデキサメタゾンのクリアランスは、アプレピタント非併用時に比べて0.53倍に低下した。⁹⁾

(6) メチルプレドニゾロン（参考：外国人でのデータ）

健康成人10例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、メチルプレドニゾロンを1日目に125mg静脈内投与、2～3日目に40mg経口投与した時、メチルプレドニゾロンのAUCは単独投与時に比べて静脈内投与で1.34倍、経口投与で2.46倍に上昇した。⁸⁾

(7) オンダンセトロン（参考：外国人でのデータ）

健康成人15例に対して、デキサメタゾンの投与に加え、アプレピタントを1日目に375mg、2～5日目に250mg経口投与し、オンダンセトロン32mgを1日目に静脈内投与した時、オンダンセトロンのAUCはアプレピタント非併用時に比べて1.15倍であった。¹⁰⁾

(8) グラニセトロン（参考：外国人でのデータ）

健康成人17例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、グラニセトロン2mgを1日目に経口投与した時、グラニセトロンのAUCは単独投与時に比べて1.10倍であった。¹⁰⁾

(9) ワルファリン（参考：外国人でのデータ）

健康成人11例に対して、ワルファリンを反復投与時に、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与した時、8日目に、S(-)-ワルファリンの血漿中濃度のトラフ値は0.66倍に低下し、INRは0.86倍に低下した。¹¹⁾

(10) トルブタミド（参考：外国人でのデータ）

健康成人12例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、トルブタミド500mgをアプレピタント投与前、4日目、8日目及び15日目に経口投与した時、トルブタミドのAUCは4日目に0.77倍、8日目に0.72倍、15日目に0.85倍に低下した。⁷⁾

(11) パロキセチン（参考：外国人でのデータ）

健康成人18例に対して、アプレピタントの錠剤100mg（アプレピタントカプセル85mgと同程度のAUCが得られる）を1日1回4日間、5日目から錠剤200mg（アプレピタントカプセル170mgと同程度のAUCが得られる）を1日1回10日間とパロキセチン（20mgを1日1回14日間）を併用投与した時、アプレピタントのAUCは単独投与時に比べて0.73倍に、パロキセチンのAUCはパロキセチン単独投与時に比べて0.74倍に低下した。

(12) ジゴキシン（参考：外国人でのデータ）

健康成人11例に対して、ジゴキシン0.25mgを1日1回13日間反復投与時に、アプレピタントを7日目に125mg、8～11日目に80mg経口投与した時、ジゴキシンのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、7日目に0.99倍及び1.04倍、11日目に0.93倍及び1.02倍であり、尿中排泄量は併用投与時と単独投与時で同様であった。¹²⁾

(13) エチニルエストラジオール・ノルエチステロン（参考：外国人でのデータ）

健康成人女性19例に対して、経口避妊剤（エチニルエストラジオール・ノルエチステロン）を21日間反復投与時に、8日目からのデキサメタゾン及びオンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを8日目に125mg、9～10日目に80mg経口投与した時、経口避妊剤単独投与時に比べて、10日目にエチニルエストラジオールのAUCは0.81倍に低下し、ノルエチステロンのAUCは1.05倍であった。また、併用投与時には9日目から21日目にかけて、エチニルエストラジオール及びノルエチステロンの血漿中濃度のトラフ値が、最大でそれぞれ0.36倍及び0.40倍に低下した。

(14) ドセタキセル（参考：外国人でのデータ）

悪性腫瘍患者10例に対して、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、ドセタキセル60～100mg/m²を1日目に静脈内投与した時、ドセタキセルのAUC及びCmaxは単独投与時に比べて、それぞれ0.96倍及び0.95倍であった。¹³⁾

(15) ビノレルビン（参考：外国人でのデータ）

悪性腫瘍患者12例に対して、デキサメタゾン及びオンダンセトロンの投与に加え、アプレピタントを1日目に125mg、2～3日目に80mg経口投与し、ビノレルビン25～30mg/m²を1日目、8日目及び15日目に静脈内投与した時、ビノレルビンのAUC及び投与終了時の血漿中濃度はビノレルビン単独投与時に比べて、1日目に1.01倍及び1.16倍、8日目に1.00倍及び1.18倍であった。¹⁴⁾

臨床成績

主要評価項目：全期間(0～120時間): 本剤群^注2）：64.2%^※(111/173例)
標準治療群^注3）：47.3%(79/167例)
副次評価項目：急性期(0～24時間): 本剤群^注2）：93.6%^※(162/173例)
標準治療群^注3）：80.8%(135/167例)
副次評価項目：遅発期(24<～120時間): 本剤群^注2）：64.7%^※(112/173例)
標準治療群^注3）：48.8%(81/166例)
: ※：p<0.05
: 注1)：抗悪性腫瘍剤として、シスプラチンが投与される患者を対象とした。
: 注2)：本剤を1日目に150mg/日(iv)投与した。
また、グラニセトロンは1日目40μg/kg/日(iv)、デキサメタゾンリン酸エステルは1日目10mg/日(iv)、2日目4mg/日(iv)、3日目8mg/日(iv)を併用投与した。
: 注3)：グラニセトロンは1日目40μg/kg/日(iv)、デキサメタゾンリン酸エステルは1日目20mg/日(iv)、2～3日目8 mg/日(iv)を併用投与した。

主要評価項目：全期間(0～120時間): 本剤群^注2)：71.9%(795/1106例)
アプレピタント群^注3)：72.3%(820/1134例)
副次評価項目：急性期(0～24時間): 本剤群^注2)：89.0%(963/1082例)
アプレピタント群^注3)：88.0%(974/1107例)
副次評価項目：遅発期(24<～120時間): 本剤群^注2)：74.3%(822/1106例)
アプレピタント群^注3)：74.2%(841/1133例)
: 注1)：抗悪性腫瘍剤として、シスプラチンが投与される患者を対象とした。
: 注2)：本剤を1日目に150mg/日(iv)投与した。
また、オンダンセトロンは1日目32mg/日(iv)、デキサメタゾンは1日目12mg/日(po)、2日目8mg/日(po)、3～4日目16mg/日(po)を併用投与した。
: 注3)：アプレピタントを1日目125mg/日(po)、2～3日目80mg/日(po)投与した。
また、オンダンセトロンは1日目32mg/日(iv)、デキサメタゾンは1日目12mg/日(po)、2～4日目8mg/日(po)を併用投与した。

1. 国内臨床試験

国内で実施された第III相二重盲検比較試験において、抗悪性腫瘍剤投与からの各期間における嘔吐なし、かつ救済治療なしの症例を有効とした有効率は以下のとおりである。¹⁵⁾

2. 海外臨床試験

海外で実施された第III相二重盲検比較試験において、抗悪性腫瘍剤投与からの各期間における嘔吐なし、かつ救済治療なしの症例を有効とした有効率は以下のとおりである。¹⁶⁾薬効薬理

ニューロキニン1（NK₁）受容体に対する結合阻害活性（in vitro）

ホスアプレピタントはチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトNK₁受容体に対する¹²⁵I-サブスタンスPの結合を阻害し、そのIC₅₀値は2.1nmol/Lであった。¹⁷⁾

3) アポモルヒネ及びモルヒネ誘発嘔吐抑制作用: フェレットにおけるアポモルヒネあるいはモルヒネ皮下投与誘発の中枢性嘔吐反応を、アプレピタントは3mg/kg単回経口投与で抑制した。²⁰⁾

ニューロキニン1（NK₁）受容体に対する結合阻害活性（in vitro）: ホスアプレピタントはチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株に発現させたヒトNK₁受容体に対する¹²⁵I-サブスタンスPの結合を阻害し、そのIC₅₀値は2.1nmol/Lであった。¹⁷⁾

3) アポモルヒネ及びモルヒネ誘発嘔吐抑制作用: フェレットにおけるアポモルヒネあるいはモルヒネ皮下投与誘発の中枢性嘔吐反応を、アプレピタントは3mg/kg単回経口投与で抑制した。²⁰⁾

有効成分に関する理化学的知見

一般名

ホスアプレピタントメグルミン（Fosaprepitant Meglumine）
化学名: Bis[1-deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol](3-{[(2R,3S)-2-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phosphonate
構造式
分子式: C₂₃H₂₂F₇N₄O₆P・2C₇H₁₇NO₅
分子量: 1004.83
性状: 本品は白色～灰白色の粉末であり、メタノール、ジメチルスルホキシドに溶けやすく、水にやや溶けやすく、エタノール(99.5)に極めて溶けにくく、アセトニトリルにほとんど溶けない。