REMITCH CAPSULES(Nalfurafine hydrochloride)レミッチカプセル2.5μg
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作成又は改訂年月

**2013年6月改訂（第7版）

*2012年2月改訂

日本標準商品分類番号

87119

薬効分類名

経口そう痒症改善剤

承認等

販売名
レミッチカプセル2.5μg

販売名コード

1190015M1029

承認・許可番号

承認番号
22100AMX00392000
商標名
REMITCH CAPSULES 2.5μg

薬価基準収載年月

2009年3月

販売開始年月

2009年3月

貯法・使用期限等

貯法

気密容器、遮光、室温保存

使用期限

外箱に表示

注意

「適用上の注意」（2）の項参照

規制区分

劇薬

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分・含量（1カプセル中）

ナルフラフィン塩酸塩2.5μg

添加物

内容物：マクロゴール400、チオ硫酸ナトリウム水和物
カプセル本体：コハク化ゼラチン、ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン

性状

性状・剤形

ごくうすい黄色～うすい黄色のだ円球形の軟カプセル剤

外形

サイズ

長径 約9.7mm、短径 約6.6mm、
重量 約277mg

識別コード

TR11（PTPシートに表示）

一般的名称

ナルフラフィン塩酸塩（Nalfurafine Hydrochloride）製剤

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

用法及び用量

通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを限度とする。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「薬物動態」の項参照）］

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

2.
中等度から重度の肝障害のある患者［血中濃度が上昇するおそれがある。（「薬物動態」の項参照）］

重要な基本的注意

1.
眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。

2.
本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

3.
本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。

相互作用

相互作用の概略

本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝される。（「薬物動態」の項参照）

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等
CYP3A4阻害作用のある薬剤等
　アゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール※等）、ミデカマイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュース等

臨床症状・措置方法
本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。

機序・危険因子
本剤は、主としてCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用のある薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある。（「薬物動態」の項参照）

※国内では外用剤のみ発売

2. 薬剤名等
睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬

臨床症状・措置方法
**本剤との併用により、不眠、幻覚、眠気、浮動性めまい、振戦、せん妄等が認められる可能性があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること。

機序・危険因子
本剤による中枢性の副作用が増強される可能性がある。

3. 薬剤名等
オピオイド系薬剤

臨床症状・措置方法
本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある。

機序・危険因子
両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる。

副作用

副作用等発現状況の概要

国内臨床試験における安全性解析対象609例中242例（39.7%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主なものは、不眠96例（15.8%）、便秘29例（4.8%）、眠気19例（3.1%）、プロラクチン上昇19例（3.1%）等であった。（承認時）

重大な副作用

肝機能障害（頻度不明注））、黄疸（頻度不明注））
AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。特に、不眠、便秘、眠気は、投与開始後2週間以内にあらわれることが多いので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量するなど適切な処置を行うこと。

1. 精神・神経系
5%以上 
不眠

2. 精神・神経系
1～5%未満 
眠気、浮動性めまい

3. **精神・神経系
1%未満 
いらいら感、頭痛、幻覚、構語障害、レストレスレッグス症候群の悪化、振戦、しびれ

4. **,*精神・神経系
頻度不明注） 
不穏、せん妄

5. 消化器系
1～5%未満 
便秘、嘔吐

6. 消化器系
1%未満 
悪心、下痢、食欲不振、腹部不快感、口渇

7. 皮膚
1～5%未満 
そう痒の悪化

8. 皮膚
1%未満 
発疹、湿疹

9. 皮膚
頻度不明注） 
蕁麻疹、紅斑、色素沈着、丘疹

10. 肝臓
1%未満 
AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、Al-P上昇、γ-GTP上昇

11. 肝臓
頻度不明注） 
ビリルビン上昇、LDH上昇

12. 循環器系
1%未満 
動悸、ほてり

13. **内分泌系
1～5%未満 
プロラクチン上昇、テストステロン低下、甲状腺刺激ホルモン低下、甲状腺刺激ホルモン上昇

14. **内分泌系
1%未満 
女性化乳房

15. **血液
1%未満 
好酸球増多

16. その他
1～5%未満 
倦怠感

17. **,*その他
1%未満 
胸部不快感、脱力感、回転性めまい

注）自発報告によるものについては頻度不明。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。［動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。］

2.
授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児への投与に関する安全性は確立されていない。（使用経験がない）

過量投与

徴候、症状
過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、不眠等があらわれるおそれがある。

処置　
投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと。なお、本剤は透析により除去されることが示されている。（「薬物動態」の項参照）

適用上の注意

1. 薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

2. 保存時
未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存し、開封後は遮光保存すること。また、服用時にPTPシートから取り出すこと。

その他の注意

1.
動物実験（イヌ静脈内投与、0.1μg/kg以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。

2.
動物実験（ラット筋肉内投与、40μg/kg/day以上）において受胎率の低下が報告されている。

薬物動態

1. 血漿中濃度

血液透析患者（16例）に本剤2.5又は5μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった^1）。



表1「薬物動態パラメータ」参照。

 

血液透析患者（14～16例）に本剤2.5又は5μgを経口反復投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった^1）。



表2「薬物動態パラメータ」参照。

また、透析時では非透析時と比較しt_1/2が短縮しており、透析時及び非透析時のt_1/2はそれぞれ、7.60±2.02（hr）、32.06±15.50（hr）であった。  

2. 食事の影響
健康成人男子（12例）を対象に、本剤10μgを食後に経口単回投与した時のAUC0－48hr及びCmaxは空腹時投与の場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった2）。

（注1）通常、本剤の1回投与量は2.5μgである。

（注2）開発段階の製剤での試験成績であるが、当該製剤はレミッチカプセルと溶出挙動の類似性から同等であると考えられている。

表3「薬物動態パラメータに対する食事の影響」参照。

3. 分布

（in vitroタンパク結合率）
ヒト血漿タンパク結合率は、73.3～76.3%であり、性差は認められなかった3）。

（動物試験）
ラットに経口単回投与した後の全身オートラジオグラム及び組織中放射能濃度測定結果から、投与後15分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後168時間では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に放射能が認められた3）。

4. 代謝及び排泄

（外国人のデータ）
健康成人男子（6例）を対象に、トリチウムで標識した本剤を静脈内単回投与した時の薬物動態を検討したところ、投与後14日間での糞中排泄率は56.0%、尿中の排泄率は36.2%で、累積排泄率は92.2%となった。尿中では主に未変化体として、糞中では主に脱シクロプロピルメチル体として排泄された4）。主代謝物は脱シクロプロピルメチル体であり、その他にグルクロン酸抱合体が認められた。

（in vitro試験、代謝）
in vitro代謝評価系による検討から、主代謝酵素はCYP3A4であった5）。

（透析膜による除去）
4種の透析膜を用いて透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積1.5m2換算クリアランスは44.6～61.8mL/minと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス170～210mL/minと比較すると小さいものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（脱シクロプロピルメチル体及びグルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた3）。

5. 肝機能障害患者における体内動態
軽度（Child-Pugh分類グレードA）の肝硬変患者を対象に、本剤2.5又は5μgを空腹時に経口単回投与した結果、健康成人男子と比較し、 CmaxやAUCが上昇する傾向は認められなかった6）。中等度（Child-Pugh分類グレードB）の肝硬変患者を対象に、本剤2.5又は5μgを空腹時に経口単回投与した結果、軽度（Child-Pugh分類グレードA）の肝硬変患者と比較し、CmaxとAUCは上昇する傾向が認められた7）。なお、重度（Child-Pugh分類グレードC）の肝硬変患者における薬物動態は検討されていない。

表4「健康成人男子と軽度又は中等度の肝硬変患者の薬物動態パラメータ」参照。

6. 薬物相互作用

（外国人のデータ）
ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用
健康成人男子（22例）を対象に、本剤10μgを単独で経口単回投与した時とケトコナゾールを反復投与で併用した時、本剤のAUC0－∞はケトコナゾールを併用することにより160.5%となり、ケトコナゾールは本剤の薬物動態に影響した8）。

（注）通常、本剤の1回投与量は2.5μgである。

（in vitro試験、代謝）
本剤のAUCに及ぼす影響についてin vitro代謝評価系を用いて検討したところ、そのAUCはケトコナゾール併用時に最大5.5倍、ミデカマイシン併用時に最大2.5倍、シクロスポリン併用時に最大2.3倍となる可能性が示された9）。

*（in vitro試験、P糖タンパク）
ヒトP糖タンパク（MDR1）発現LLC-PK1細胞を用いたin vitro試験で、ナルフラフィン塩酸塩はP糖タンパクの基質であるが、P糖タンパクを介したジゴキシンの輸送に影響を及ぼさないことが示された3）。一方、ナルフラフィン塩酸塩のP糖タンパクを介した輸送はケトコナゾール、ベラパミル塩酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、セチリジン塩酸塩により阻害されることが示された。

7. 血液透析の影響
本剤投与時の血漿中濃度に対する透析回数（週1, 2, 3回）、透析時間（2, 4, 6時間）、透析の実施時期（午前、午後、夜間）、投与から透析までの間隔（4, 8, 12時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が4時間以内の血液透析では血漿中濃度が低下する可能性があるが、8時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目については血漿中濃度に影響はないと考えられた10）。

薬物動態の表 
 

表1　薬物動態パラメータ

表2　薬物動態パラメータ

表3　薬物動態パラメータに対する食事の影響

表4　健康成人男子と軽度又は中等度の肝硬変患者の薬物動態パラメータ

臨床成績

（検証的試験）

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者337例を対象に、1日1回、14日間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVAS（Visual Analogue Scale）を用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、2.5μg及び5μg投与群で本剤の有効性が確認された^11）。

表5「2.5μg投与時の臨床成績」、表6「5μg投与時の臨床成績」参照。

 

（長期投与試験）

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者211例を対象に、1日1回、本剤5μgを52週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、本剤の有効性が確認された^12）。

 

表7「長期投与時の臨床成績」参照。

本剤の依存性について、精神依存及び身体依存を示す症例は認められなかった。また耐性が211例中5例に認められている^12）。

 

臨床成績の表

表5　2.5μg投与時の臨床成績

表6　5μg投与時の臨床成績

表7　長期投与時の臨床成績

薬効薬理

薬効薬理の表

表8　ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績

有効成分に関する理化学的知見

包装

主要文献及び文献請求先

主要文献

1. そう痒に対する作用

既存の止痒薬である抗ヒスタミン薬が有効なヒスタミン皮内投与誘発マウス引っ掻き行動及び抗ヒスタミン薬が効き難いサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動を抑制した^13）。また、抗ヒスタミン薬が無効な中枢性のかゆみモデルであるモルヒネ大槽内投与誘発マウス引っ掻き行動も抑制した^14）。

 

2. 作用機序

ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたin vitroの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている^15）。

表8「ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績」参照。

また、in vitro試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった^15）。さらにサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（nor-BNI）の脳室内投与により完全に拮抗された^14）。

 

ラット退薬症候観察^3）においてモルヒネで認められた退薬症候をほとんど示さなかったことから、本薬の身体依存性は弱く、サル自己投与試験^3）において強化効果が認められなかったことから、精神依存性はないと考えられている。

 

3. 依存性

（平均値±標準誤差）

 

1. 一般名

ナルフラフィン塩酸塩　Nalfurafine Hydrochloride

 

2. 化学名

（2E）-N-［（5R,6R）-17-（Cyclopropylmethyl）-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl］-3-（furan-3-yl）-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride

 

3. 分子式

C₂₈H₃₂N₂O₅・HCl

 

4. 分子量

513.03

 

5. 構造式

 

6. 性状

白色～ごくうすい黄色の粉末である。吸湿性が高く、光にやや不安定である。溶解性は、水、メタノールに対して溶けやすく、エタノール（95）に対しては溶けにくく、酢酸エチルとジエチルエーテルにはほとんど溶けない。

 

0.95〔1-オクタノール／pH6.8の緩衝液での分配係数（LogD）〕

 

7. 分配係数

レミッチカプセル2.5μg：PTP 14カプセル（14カプセル×1）、PTP 140カプセル（14カプセル×10）

 

1)

森竹貞宜　他（東レ株式会社）：血液透析患者における薬物動態の検討

 

2)

森竹貞宜　他（東レ株式会社）：健康成人における食事の影響の検討

 

3)

**中尾薫　他：日本薬理学雑誌,135（5）,205（2010）

 

4)

上野裕司　他（東レ株式会社）：健康成人における吸収、代謝、排泄の検討

 

5)

**Ando,A. et al.：Biopharm.Drug Dispos.,33（5）,257（2012）

 

6)

森竹貞宜　他（東レ株式会社）：代償性肝硬変患者における薬物動態の検討

 

7)

松田直樹　他（東レ株式会社）：Child-Pugh分類グレードBの肝硬変患者における薬物動態の検討

 

8)

上野裕司　他（東レ株式会社）：健康成人における薬物相互作用の検討

 

9)

安藤晃裕（東レ株式会社）：薬物相互作用の検討

 

10)

夏目和人（東レ株式会社）：血液透析の影響

 

11)

安藤直生　他（東レ株式会社）：血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）

 

12)

小名慎二　他（東レ株式会社）：血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（長期投与試験）

 

Togashi,Y. et al.：Eur.J.Pharmacol.,435（2-3）,259（2002）  

13)