TENELIA Tablets（Teneligliptin Hydrobromide Hydrate）氢溴酸替格列汀片/テネリア錠 20mg
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作成又は改訂年月

**2013年12月改訂（第4版）

*2013年4月改訂

日本標準商品分類番号

873969

日本標準商品分類番号等

効能又は効果追加承認年月（最新）
**2013年12月

国際誕生年月
2012年6月

薬効分類名

選択的DPP-4阻害剤 －2型糖尿病治療剤－

承認等

販売名
テネリア錠 20mg

販売名コード

3969015F1029

承認・許可番号

承認番号
22400AMX00728
商標名
TENELIA Tablets 20mg

薬価基準収載年月

2012年8月

販売開始年月

2012年9月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

包装に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

処方せん医薬品注）

注）注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分・含量（1錠中）

テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物31mg
（テネリグリプチンとして20mg）

添加物

D-マンニトール，トウモロコシデンプン，ヒドロキシプロピルセルロース，無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，マクロゴール400，酸化チタン，三二酸化鉄，硬化油

性状

剤形

うすい赤色・フィルムコーティング錠

 

 

 

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
重症ケトーシス，糖尿病性昏睡又は前昏睡，1型糖尿病の患者〔輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない．〕

3.
重症感染症，手術前後，重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない．〕

効能又は効果

**2型糖尿病

用法及び用量

通常，成人にはテネリグリプチンとして20mgを1日1回経口投与する．なお，効果不十分な場合には，経過を十分に観察しながら40mg1日1回に増量することができる．

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
高度の肝機能障害のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない．（「薬物動態」の項参照）〕

2.
心不全（NYHA分類ＩＩＩ～IV）のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない．〕

3.
**スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤を投与中の患者〔低血糖のリスクが増加するおそれがある.（「重要な基本的注意」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）〕

4.
次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれがある．〕

(1)
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

(2)
栄養不良状態，飢餓状態，不規則な食事摂取，食事摂取量の不足又は衰弱状態

(3)
激しい筋肉運動

(4)
過度のアルコール摂取者

5.
腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者〔腸閉塞を起こすおそれがある．（「重大な副作用」の項参照）〕

6.
QT延長を起こしやすい患者（重度の徐脈等の不整脈又はその既往歴のある患者，うっ血性心不全等の心疾患のある患者，低カリウム血症の患者等）〔QT延長を起こすおそれがある．（「重要な基本的注意」，「薬物動態」の項参照）〕

重要な基本的注意

1.
**本剤の使用にあたっては，患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること．特に，スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれがある．スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため，これらの薬剤と併用する場合には，スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「相互作用」，「重大な副作用」の項参照）

2.
糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること．糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等，糖尿病類似の症状（腎性糖尿，甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること．

3.
本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法，運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること．

4.
本剤投与中は，血糖を定期的に検査し，薬剤の効果を確かめ，本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること．

5.
投与の継続中に，投与の必要がなくなる場合や，減量する必要がある場合があり，また，患者の不養生，感染症の合併等により効果がなくなったり，不十分となる場合があるので，食事摂取量，血糖値，感染症の有無等に留意の上，常に投与継続の可否，投与量，薬剤の選択等に注意すること．

6.
QT延長等の副作用が発現するおそれがあるので，QT延長又はその既往のある患者（先天性QT延長症候群等），Torsades de pointesの既往のある患者では投与を避けることが望ましい．（「薬物動態」の項参照）

7.
**低血糖症状を起こすことがあるので, 高所作業, 自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること．

8.
**本剤とインスリン製剤との併用投与の有効性及び安全性は検討されていない．

相互作用

相互作用の概略

本剤は，主としてCYP3A4及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）により代謝され，未変化体の尿中排泄率は14.8～22.1％であった．（「薬物動態」の項参照）

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等
**糖尿病用薬
スルホニルウレア系薬剤
速効型インスリン分泌促進剤
α-グルコシダーゼ阻害剤
ビグアナイド系薬剤
チアゾリジン系薬剤
GLP-1アナログ製剤
インスリン製剤等

臨床症状・措置方法
低血糖症状が起こるおそれがあるので，患者の状態を十分観察しながら投与すること．特に，スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤と併用する場合，低血糖のリスクが増加するおそれがある．スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため，スルホニルウレア系薬剤又はインスリン製剤の減量を検討すること．（「慎重投与」，「重要な基本的注意」，「重大な副作用」の項参照）
低血糖症状が認められた場合には，通常はショ糖を投与し，α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること．

機序・危険因子
血糖降下作用が増強される．

薬剤名等
血糖降下作用を増強する薬剤
β-遮断剤
サリチル酸剤
モノアミン酸化酵素阻害剤等

臨床症状・措置方法
更に血糖が低下する可能性があるため，血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること．

機序・危険因子
血糖降下作用が増強される．

薬剤名等
血糖降下作用を減弱する薬剤
アドレナリン
副腎皮質ホルモン
甲状腺ホルモン等

臨床症状・措置方法
血糖が上昇する可能性があるため，血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること．

機序・危険因子
血糖降下作用が減弱される．

薬剤名等
QT延長を起こすことが知られている薬剤
クラスIA抗不整脈薬
キニジン硫酸塩水和物，プロカインアミド塩酸塩等
クラスIII抗不整脈薬
アミオダロン塩酸塩，ソタロール塩酸塩等

臨床症状・措置方法
QT延長等が起こるおそれがある．

機序・危険因子
これらの薬剤では単独投与でもQT延長がみられている．

副作用

副作用等発現状況の概要

**国内の臨床試験では, 総症例数1645例中156例（9.5％）232件の副作用（臨床検査値の異常も含む）が認められた. 主な副作用は, 低血糖症43例（2.6％）, 便秘14例（0.9％）等であった. （効能追加承認時）

重大な副作用

1. **低血糖症
他の糖尿病用薬との併用で低血糖症があらわれることがある（グリメピリド併用時8.9％，ピオグリタゾン併用時1.5％, グリニド系薬剤併用時3.8％, ビグアナイド系薬剤併用時1.1％, α-グルコシダーゼ阻害剤併用時1.3％）．特に，他のDPP-4阻害剤で，スルホニルウレア系薬剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ，意識消失を来たす例も報告されていることから，スルホニルウレア系薬剤と併用する場合には，スルホニルウレア系薬剤の減量を検討すること．また，他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖症（1.1％）が報告されている．低血糖症状が認められた場合には，糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと．（「慎重投与」，「重要な基本的注意」，「相互作用」の項参照）

2. **腸閉塞（0.1％）
腸閉塞があらわれることがあるので，観察を十分に行い，高度の便秘，腹部膨満，持続する腹痛，嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと．（「慎重投与」の項参照）

その他の副作用

1. **消化器
0.1～1％未満 
便秘，腹部膨満，腹部不快感，悪心，腹痛，鼓腸，口内炎，胃ポリープ，結腸ポリープ，十二指腸潰瘍，逆流性食道炎, 下痢, 食欲減退, アミラーゼ上昇, リパーゼ上昇, 急性膵炎注）

2. 肝臓
0.1～1％未満 
AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，γ-GTP上昇

3. 肝臓
0.1％未満 
Al-P上昇

4. 腎臓・泌尿器系
0.1～1％未満 
蛋白尿，尿ケトン体陽性，尿潜血

5. 皮膚
0.1～1％未満 
湿疹，発疹，そう痒，アレルギー性皮膚炎

6. **その他
0.1～1％未満 
CK（CPK）上昇，血清カリウム上昇，けん怠感, アレルギー性鼻炎，血清尿酸上昇

副作用が認められた場合には，投与を中止するなど適切な処置を行うこと．

**注）海外臨床試験で認められた副作用．

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，患者の状態を観察しながら投与すること．

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること．〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない．また，動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている．〕

2.
授乳中の婦人には，本剤投与中は授乳を避けさせること．〔動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている．〕

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること．〔PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている．〕

その他の注意

1.
海外臨床試験において本剤160mgを1日1回投与したときにQT延長が報告されている．（「薬物動態」の項参照）（本剤の承認された用量は，通常，テネリグリプチンとして20mg1日1回であり，最大投与量は40mg1日1回である．（【用法・用量】の項参照））

2.
カニクイザルを用いた52週間反復経口投与毒性試験において，75mg/kg/日投与で尾，四肢及び耳介等に表皮剥脱・痂皮・潰瘍等の皮膚症状が認められた．このときのAUC0-24hrは，1日40mgをヒトに投与したときの約45倍に達していた．なお，同様の毒性所見は，他の動物種（ラット，マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない．

薬物動態

1. 血漿中濃度  

健康成人に，テネリグリプチンとして20mg及び40mgを空腹時に単回経口投与したときのテネリグリプチンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである^1）．

 

2. 蛋白結合率
［14C］標識テネリグリプチン（20，100及び500ng/mL）をヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は77.6～82.2％であった（in vitro）4）．

3. 代謝

(1)
健康成人（外国人，6例）に，［14C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき，血漿中に未変化体，及び代謝物M1，M2，M3，M4及びM5が認められた．また，投与後72時間までの血漿中放射能濃度から算出したAUC0-∞に対するテネリグリプチン，M1，M2，M3，M4及びM5のAUC0-∞の割合はそれぞれ71.1％，14.7％，1.3％，1.3％，0.3％及び1.1％であった5）．

(2)
テネリグリプチンの代謝には主にCYP3A4，フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）が関与する．また，テネリグリプチンはCYP2D6，CYP3A4及びFMOに対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：489.4，197.5及び467.2μmol/L），CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C8/9，CYP2C19，CYP2E1に対して阻害作用を示さず，CYP1A2及びCYP3A4を誘導しなかった（in vitro）6）．

4. 排泄

(1)
健康成人に，テネリグリプチンとして20及び40mgを空腹時に単回経口投与したとき（各6例），投与量の21.0～22.1％が尿中に未変化体として排泄され，腎クリアランスは37～39mL/hr/kgであった1）．

(2)
健康成人（外国人，6例）に，［14C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき，投与後216時間までに投与放射能の45.4％が尿中に，46.5％が糞中に排泄された．また，投与後120時間までの投与量に対する未変化体，M1，M2及びM3の累積尿中排泄率は，それぞれ14.8％，17.7％，1.4％，1.9％であり，未変化体，M1，M3，M4及びM5の累積糞中排泄率は，それぞれ26.1％，4.0％，1.6％，0.3％及び1.3％であった5）．

(3)
テネリグリプチンはP-糖蛋白質の基質であり，99μmol/Lの濃度でP-糖蛋白質を介するジゴキシンの輸送を42.5％まで阻害した7）．また，テネリグリプチンは，腎臓に発現している有機アニオントランスポーターOAT3に対して弱い阻害作用を示した（IC50値：99.2μmol/L）が，OAT1及び有機カチオントランスポーターOCT2に対し阻害作用を示さなかった（in vitro）8）．

5. 腎機能障害者（外国人のデータ）
腎機能障害者に，テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき，テネリグリプチンのCmax及びt1/2は腎機能障害の程度に応じた顕著な変化は認められなかった．一方，AUC0-∞は健康成人と比較して，軽度腎機能障害者（50≦Ccr≦80mL/min），中等度腎機能障害者（30≦Ccr＜50mL/min）及び高度腎機能障害者（Ccr＜30mL/min）でそれぞれ約1.25倍，約1.68倍及び約1.49倍であり，末期腎不全罹患者のAUC0-43hrは健康成人と比較して，約1.16倍であった．また，血液透析によってテネリグリプチンは投与量の15.6％が除去された9）．

6. 肝機能障害者（外国人のデータ）
肝機能障害者に，テネリグリプチンとして20mgを単回経口投与したとき，テネリグリプチンのCmaxは健康成人と比較して，軽度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア5～6）及び中等度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア7～9）でそれぞれ約1.25倍及び約1.38倍であり，AUC0-∞はそれぞれ約1.46倍及び約1.59倍であった10）．なお，高度肝機能障害者（Child-Pugh分類で合計スコア9超）での臨床経験はない．

7. 高齢者における薬物動態（外国人のデータ）
健康な高齢者（65歳以上75歳以下，12例）と非高齢者（45歳以上65歳未満，12例）に，テネリグリプチンとして20mgを空腹時に単回経口投与したとき，Cmax，AUC0-∞及びt1/2の非高齢者に対する高齢者の幾何最小二乗平均値の比（90％信頼区間）は，それぞれ1.006（0.871‐1.163），1.090（0.975‐1.218）及び1.054（0.911‐1.219）であり，ほぼ同様であった11）．

8. 薬物相互作用

(1) グリメピリドとの併用
健康成人（16例）に，グリメピリド1mgを4日間反復投与及びテネリグリプチンとして40mgを単回併用投与（グリメピリド投与2日目）したときのテネリグリプチンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（90％信頼区間）は，テネリグリプチンを単独で単回投与したときに対し，それぞれ0.971（0.866‐1.088）及び0.926（0.894‐0.959）であった．また，健康成人（19例）に，テネリグリプチンとして40mgを7日間反復投与及びグリメピリド1mgを単回併用投与（テネリグリプチン投与7日目）したときのグリメピリドのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（90％信頼区間）は，グリメピリドを単独で単回投与したときに対し，それぞれ1.016（0.932‐1.106）及び1.023（0.978‐1.071）であった12）．

(2) ピオグリタゾンとの併用
健康成人（16例）に，ピオグリタゾン30mgを9日間反復投与及びテネリグリプチンとして40mgを単回併用投与（ピオグリタゾン投与7日目）したときのテネリグリプチンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（90％信頼区間）は，テネリグリプチンを単独で単回投与したときに対し，それぞれ1.117（0.984‐1.266）及び1.005（0.967‐1.045）であり，テネリグリプチンのCmaxは併用により11.7％増加した．また，健康成人（24例）に，テネリグリプチンとして40mgを9日間反復投与及びピオグリタゾン30mgを単回併用投与（テネリグリプチン投与7日目）したときのピオグリタゾンのCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（90％信頼区間）は，ピオグリタゾンを単独で単回投与したときに対し，それぞれ1.004（0.917‐1.100）及び1.134（1.060‐1.213）であった．同様に，ピオグリタゾンの活性代謝物（M-III及びM-IV）のCmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比（90％信頼区間）は，M-IIIでそれぞれ1.041（0.975‐1.113）及び1.116（1.056‐1.180），M-IVでそれぞれ1.028（0.963‐1.096）及び1.088（1.032‐1.147）であった13）．

(3) メトホルミンとの併用（外国人のデータ）
健康成人（19例）に，テネリグリプチンとして40mgを1日1回8日間反復投与及びメトホルミン850mgを1日2回反復併用投与（テネリグリプチン投与6～8日目）したときのテネリグリプチンのCmax及びAUC0-24hrの幾何最小二乗平均値の比（90％信頼区間）は，テネリグリプチンのみを反復投与したときに対し，それぞれ0.907（0.853‐0.965）及び1.042（0.997‐1.089）であった．また，健康成人（19例）に，メトホルミン850mgを1日2回8日間及びテネリグリプチンとして40mgを1日1回反復併用投与（メトホルミン投与4～8日目）したときのメトホルミンのCmax及びAUC0-12hrの幾何最小二乗平均値の比（90％信頼区間）は，メトホルミンのみを反復投与したときに対し，それぞれ1.057（0.974‐1.148）及び1.209（1.143‐1.278）であり，メトホルミンのAUC0-12hrは併用により20.9％増加した14）．

(4) ケトコナゾールとの併用（外国人のデータ）
健康成人（14例）に，ケトコナゾール400mgを6日間反復投与及びテネリグリプチンとして20mgを単回併用投与（ケトコナゾール投与4日目）したときのテネリグリプチンのCmax及びAUC0-∞の幾何最小二乗平均値の比（90％信頼区間）は，テネリグリプチンを単独で単回投与したときに対し，それぞれ1.37（1.25‐1.50）及び1.49（1.39‐1.60）であり，併用により37％及び49％増加した15）．

9. 心電図に対する影響（外国人のデータ）
健康成人にテネリグリプチンとして40mg又は160mgを1日1回4日間，反復経口投与したときのプラセボ補正したQTcI（個人ごとに補正したQTc）間隔変化の最大平均値（及び90％信頼区間上限値）は，40mg群の投与終了後3時間で3.9（7.6）msec，160mg群の投与終了後1.5時間で9.3（13.0）msecであった16）．（本剤の承認された用量は，通常，テネリグリプチンとして20mg1日1回であり，最大投与量は40mg1日1回である．（【用法・用量】の項参照））

薬物動態の表
 

健康成人における単回経口投与時の薬物動態パラメータ

健康成人における反復経口投与時の薬物動態パラメータ

健康成人における空腹時及び食後投与時の薬物動態パラメータ

腎機能障害者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ

腎機能障害者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ

肝機能障害者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ

*臨床成績 

薬効薬理

 1. 作用機序

(1)

インスリン抵抗性及び耐糖能異常を示す肥満モデルであるZucker Fattyラットを用いた糖負荷試験において，テネリグリプチンは単回投与により血糖値上昇を抑制した^25）．

 

2型糖尿病患者において，テネリグリプチン20mgの1日1回投与は，朝食，昼食及び夕食後血糖並びに空腹時血糖を改善した^26）．

 

(2)

有効成分に関する理化学的知見

 一般名