ORAPENEM FINE GRANULES(Tebipenem Pivoxil オラペネム小児用細粒10％) - Japan[日本药品]

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ORAPENEM FINE GRANULES(Tebipenem Pivoxil オラペネム小児用細粒10％)

2014-01-24 23:10:20 来源: 作者: 【大中小】浏览:1456次评论:0条

オラペネム小児用細粒10％
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作成又は改訂年月

** 2013年３月改訂（第７版）

* 2012年４月改訂

日本標準商品分類番号

876139

薬効分類名

経口用カルバペネム系抗生物質製剤

承認等

販売名
オラペネム小児用細粒10％

販売名コード

6139002C1026

承認・許可番号

承認番号
22100AMX00643000
欧文商標名
ORAPENEM FINE GRANULES 10% FOR PEDIATRIC

薬価基準収載年月

2009年６月

販売開始年月

2009年８月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存（「取扱い上の注意」の項参照）

使用期限

外箱に最終年月表示

規制区分

処方せん医薬品注1）

注1)注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

オラペネム小児用細粒10％は、１g中に下記の成分を含有する。

有効成分

テビペネム　ピボキシル　100mg（力価）

添加物

結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、タルク、エチルセルロース、セタノール、ラウリル硫酸ナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、クエン酸トリエチル、精製白糖、アスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）、赤色102号、黄色５号、他２成分
香料、バニリン、エチルバニリン

性状

剤形

細粒

色

帯黄淡赤色

におい

芳香

包装上の識別コード

0.5g分包　MS001

一般的名称

テビペネム　ピボキシル細粒

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分によるショックの既往歴のある患者

2.
バルプロ酸ナトリウムを投与中の患者［てんかんの発作が再発するおそれがある。（「相互作用」の項参照）］

原則禁忌

（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

＜適応菌種＞
テビペネムに感性の黄色ブドウ球菌、レンサ球菌属、肺炎球菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、インフルエンザ菌

＜適応症＞
肺炎、中耳炎、副鼻腔炎

・肺炎球菌にはペニシリン耐性肺炎球菌及びマクロライド耐性肺炎球菌を含む。

・インフルエンザ菌にはアンピシリン耐性インフルエンザ菌を含む。
［【臨床成績】及び【薬効薬理】の項参照］

効能又は効果に関連する使用上の注意

カルバペネム系抗生物質の臨床的位置づけを考慮した上で、本剤の使用に際しては、他の抗菌薬による治療効果が期待できない症例に限り使用すること。

用法及び用量

通常、小児にはテビペネムピボキシルとして１回４mg（力価）/kgを１日２回食後に経口投与する。なお、必要に応じて１回６mg（力価）/kgまで増量できる。

用法及び用量に関連する使用上の注意

本剤の投与期間は、７日間以内を目安とすること。なお、本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現等を防ぐため、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
カルバペネム系、ペニシリン系及びセフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者

3.
高度の腎障害のある患者［テビペネムの排泄が遅延する。（【薬物動態】の項参照）］

4.
経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者［ビタミンK欠乏症状があらわれることがあるので観察を十分に行うこと。］

5.
てんかん等の痙攣性疾患の既往歴のある患者［痙攣をおこすおそれがある。］

重要な基本的注意

1.
ショック、アナフィラキシー様症状を起こすおそれがあるので、十分な問診を行うこと。

2.
*本剤を含むピボキシル基を有する抗生物質（テビペネム　ピボキシル、セフジトレン　ピボキシル、セフカペン　ピボキシル塩酸塩水和物、セフテラム　ピボキシル）の投与により、ピバリン酸（ピボキシル基を有する抗生物質の代謝物）の代謝・排泄に伴う血清カルニチン低下が報告されている1,2）。また、小児（特に乳幼児）においては、ピボキシル基を有する抗生物質の投与により、低カルニチン血症に伴う低血糖があらわれることがあるので、ピボキシル基を有する抗生物質の投与に際してはカルニチンの低下に注意すること。［「副作用」の項参照］

3.
３歳未満では下痢・軟便の発現頻度が高いので、これらの症状が認められた場合には症状に応じて対症療法等の適切な処置を行うこと。［「小児等への投与」の項参照］

相互作用

併用禁忌

（併用しないこと）

薬剤名等
バルプロ酸ナトリウム（デパケン、バレリン、ハイセレニン等）

臨床症状・措置方法
バルプロ酸の血中濃度が低下し、てんかんの発作が再発するおそれがある。

機序・危険因子
発現機序は不明。

副作用

副作用等発現状況の概要

小児の安全性評価症例440例中、副作用は101例（23.0％）に認められた。主なものは、下痢・軟便86例（19.5％）であった。また、臨床検査値の異常変動は、検査を実施した安全性評価対象症例432例中、23例（5.3％）に認められた。主なものは、血小板数増加７例（1.6％）であった。（承認時）

重大な副作用

*低カルニチン血症に伴う低血糖（頻度不明）が、小児（特に乳幼児）に対してピボキシル基を有する抗生物質を投与した症例であらわれることがあるので、痙攣、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「重要な基本的注意」の項参照］

重大な副作用（類薬）

1.
他のカルバペネム系抗生物質で、ショック、アナフィラキシー様症状を起こすことが報告されているので、観察を十分に行い、不快感、口内異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、発汗等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2.
他のカルバペネム系抗生物質で、痙攣、意識障害等の中枢神経症状があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。特に腎障害や中枢神経障害のある患者に起こりやすいので、投与する場合には注意すること。

3.
他のカルバペネム系抗生物質で、偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4.
他のカルバペネム系抗生物質で、急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5.
他のカルバペネム系抗生物質で、無顆粒球症、溶血性貧血、汎血球減少症があらわれることが報告されているので、血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6.
他のカルバペネム系抗生物質で、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、発熱、紅斑、そう痒感、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7.
他のカルバペネム系抗生物質で、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、PIE症候群等があらわれることが報告されているので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

8.
他のカルバペネム系抗生物質で、劇症肝炎等の重篤な肝障害、黄疸があらわれることが報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

下記副作用があらわれることがあるので、このような異常が認められた場合には、症状に応じ、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
過敏症

１～５％未満
発疹

１％未満
紅斑、皮膚炎

血液

１～５％未満
血小板増多

１％未満
白血球増多、好酸球増多

肝臓

１％未満
AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇

腎臓

１％未満
血中尿素増加、着色尿、排尿困難、尿蛋白陽性

消化器

５％以上
下痢・軟便（19.5％）

１～５％未満
嘔吐

１％未満
口内炎、腹痛、上腹部痛、変色便、口渇

その他

１％未満
頭痛、傾眠、倦怠感、発熱、咳嗽、鼻出血

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

*妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、妊娠後期にピボキシル基を有する抗生物質を投与された妊婦と、その出生児において低カルニチン血症の発現が報告されている。］

小児等への投与

1.
低出生体重児、新生児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］

2.
３歳未満では下痢・軟便の発現頻度が高いので、注意すること。［承認時における下痢・軟便の副作用発現率は３歳未満で34.6％（46例/133例）、３歳以上で13.0％（40例/307例）であった。（「重要な基本的注意」の項参照）］

臨床検査結果に及ぼす影響

1.
テステープ反応を除くベネディクト試薬、フェーリング試薬、クリニテストによる尿糖検査では偽陽性を呈することがあるので注意すること。

2.
直接クームス試験陽性を呈することがあるので注意すること。

薬物動態

1. 血漿中濃度3）
小児患者に１回４mg（力価）/kg及び６mg（力価）/kgをそれぞれ食後経口投与した場合、テビペネムの血漿中濃度・薬物動態パラメータは図１・表１のとおりであった。

図１　小児患者における４mg（力価）/kg及び６mg（力価）/kg投与時の血漿中テビペネム濃度

2. 蛋白結合4）
限外濾過法により測定したヒト血清蛋白との結合率は1.0及び10μg/mLの濃度でいずれも67.0％であった（in vitro）。

3. 組織内移行5,6）
患者喀痰、中耳粘膜、上顎洞粘膜、篩骨洞粘膜、口蓋扁桃組織（いずれも成人）及び中耳分泌液（小児）への移行が認められた。

4. 代謝7,8）

(1)
テビペネム　ピボキシルは消化管から吸収された後、抗菌活性を有するテビペネムになる。テビペネムは、主として尿中に排泄され、一部は更に代謝を受けβ-ラクタム環が開裂したテビペネム開環体として尿中に排泄される。

(2)
ヒト腎デヒドロペプチダーゼ-Iに安定性を示す。

5. 排泄9,10）
主として腎より排泄され、小児患者３例に１回４mg（力価）/kgを食後経口投与したときのテビペネムとしての尿中の排泄率は32.7（２時間30分後）～57.9％（５時間55分後）であった。
また、健康成人男性12例に250mg（力価）食後経口投与したときのテビペネムとしての尿中排泄率（０～24時間）は、約62％であった。

〔参考〕
6. 腎機能低下者（成人）の薬物動態11）
腎機能低下者及び腎機能正常者（いずれも成人）にテビペネム　ピボキシル錠剤250mg（力価）を単回経口投与した結果、腎機能の低下の程度に応じて、血漿中テビペネムのCmax及びAUC0-∞の増加、T1/2の延長、腎クリアランスの低下、尿中テビペネムの排泄率の低下がみられた。

図２　腎機能低下者及び腎機能正常者に単回経口投与時の血漿中テビペネム濃度
（表２参照）

〔参考〕
7. H2-受容体拮抗薬（ファモチジン）、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム）併用時（成人）の薬物動態12）
テビペネム　ピボキシル細粒200mg（力価）単回経口投与において、単独投与に比較して胃内pHを上昇させる薬物であるファモチジン、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム）を併用した場合の血漿中テビペネムのCmaxは約40～60％、AUC0-∞は約70～80％、尿中排泄率は約80％であり、Tmaxは約10～30分遅延した。

〔参考〕
8. プロベネシド併用時（成人）の薬物動態13）
テビペネム　ピボキシル錠剤250mg（力価）単回経口投与において、腎尿細管分泌を抑制する薬物であるプロベネシドの併用によって血漿中テビペネムのCmax及びAUC0-∞の増加、T1/2の延長、腎クリアランスの低下、尿中テビペネムの排泄率の低下がみられた。

表１　小児患者の薬物動態パラメータ

投与量 Tmax
（hr） Cmax
（μg/mL） T1/2
（hr） AUC0-12hr
（μg・hr/mL）
４mg（力価）/kg
（n＝157） 0.74±0.26 3.46±1.65 1.04±0.67 5.49±0.91
６mg（力価）/kg
（n＝65） 0.69±0.22 5.20±2.84 0.99±0.50 8.04±1.68

母集団薬物動態解析（Mean±S.D.）

表２　腎機能低下者及び腎機能正常者の薬物動態パラメータ

Ccr
（mL/min）例数 Tmax
（hr） Cmax
（μg/mL） T1/2
（hr） AUC0-∞
（μg・hr/mL） CLr
（mL/min）尿中排泄率
（０～12hr）
（％）
80以上 6 0.67±0.26 9.9±2.8 0.88±0.26 12.3±4.0 207.1±46.2 57.6±5.7
50以上80未満 6 1.33±0.88 7.2±2.9 1.49±0.33 16.5±4.6 118.3±27.4 44.5±6.9
30以上50未満 2 0.75 13.3 1.44 29.2 74.3 52.1
30未満 3 1.50±0.00 13.9±3.0 4.11±1.76 92.6±9.7 15.4±4.4 29.5±9.5

(Mean±S.D.)

臨床成績

1. 比較試験成績14）
中耳炎小児患者を対象に、高用量のセフジトレン　ピボキシルを対照とした二重盲検比較試験を実施した結果、臨床効果について、投与終了時（中止時）の有効率では、本剤98.2％（108例/110例）、対照薬92.6％（87例/94例）であった。細菌学的効果については、投与３日後の消失率では本剤98.2％（55株/56株）、対照薬80.3％（53株/66株）であり、投与終了時（中止時）の消失率では、本剤100％（69株/69株）、対照薬98.5％（64株/65株）であった。

2. 疾患別臨床成績9,14～17）
肺炎、中耳炎及び副鼻腔炎小児患者を対象とした臨床試験での有効率及び細菌学的効果は次のとおりであった。
（表３、４参照）

表３　臨床効果

疾患名有効例数/有効性評価対象例数有効率（％）
肺炎 58/59 98.3
中耳炎 301/307 98.0
副鼻腔炎 29/36 80.6

表４　細菌学的効果

原因菌陰性化株数/株数計消失率（％）
肺炎球菌注2） 102/102 100
　PSSP（ペニシリンG　MIC：≦0.06μg/mL） 49/49 100
　PISP（ペニシリンG　MIC：0.12～１μg/mL） 29/29 100
　PRSP（ペニシリンG　MIC：≧２μg/mL） 24/24 100
インフルエンザ菌 105/107 98.1
　アンピシリン感性（MIC：≦１μg/mL） 62/62 100
　アンピシリン中等度耐性（MIC：２μg/mL） 23/23 100
　アンピシリン耐性（MIC：≧４μg/mL） 20/22 90.9
モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス 10/10 100
化膿レンサ球菌 9/9 100
黄色ブドウ球菌１/１ ―

注2）：マクロライド耐性肺炎球菌（クラリスロマイシン：MIC≧１μg/mL）89株含む。

薬効薬理

1. 抗菌作用18）

(1)
テビペネム　ピボキシルは、吸収時に腸管壁で代謝を受けてテビペネムとなり、抗菌力を示す。

(2)
テビペネムは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、幅広い抗菌スペクトルを示し、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌（PRSPを含む）、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス（β-ラクタマーゼ産生菌を含む）、インフルエンザ菌（アンピシリン耐性インフルエンザ菌を含む）に対して強い抗菌力を示した。特に、小児の中耳炎、副鼻腔炎及び肺炎の原因菌である、ペニシリン耐性肺炎球菌、マクロライド耐性肺炎球菌に対して、従来の経口抗菌薬に比べ極めて強い抗菌力を示した。

2. 作用機序19）
テビペネムの作用機序は細菌細胞壁の合成阻害である。各種細菌のペニシリン結合蛋白（PBP）への親和性が高く、殺菌的に作用する。ペニシリン耐性肺炎球菌においてはPBP1A、2Xあるいは2Bに変異が認められ、テビペネムはこれらのPBPに対しても、他の経口β-ラクタム系抗菌薬に比べて高い結合親和性を示した。

有効成分に関する理化学的知見

性　状
テビペネム　ピボキシルは白色の結晶性の粉末である。
本品はメタノール及びアセトニトリルに溶けやすく、エタノール（99.5）にやや溶けやすく、エーテルに溶けにくく、水には極めて溶けにくい。

一般名
テビペネム　ピボキシル　Tebipenem Pivoxil

略　号
TBPM-PI

化学名
(＋)-hydroxymethyl(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-{[1-(2-thiazolin-2-yl)-3-azetidinyl]thio}-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate,2-pivalate

分子式
C22H31N3O6S2

分子量
497.63

構造式

融　点
134℃

分配係数
（１-オクタノール/薄めたMcIlvaine緩衝液）
（下表参照）

pH3.0 pH4.0 pH5.0 pH6.0 pH7.0
0.0216 0.123 0.977 7.82 64.0

取扱い上の注意

防湿のため、ボトル入製剤は調剤後必ず密栓すること。ボトル入製剤を分包した場合は、湿気を避けて保存すること。また、分包製剤は湿気を避けて保存し、服用時に開封するよう指示すること。

承認条件

使用施設を把握すると共に施設の抽出率、施設数を考慮して以下の対策を講ずること。

1.
適切な製造販売後調査（感受性調査を含む）を継続し、情報を収集すること。

2.
収集した情報を解析し、適正な使用を確保するために医療機関に対し、必要な情報提供を継続すること。