コニール錠2／コニール錠4／コニール錠8
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作成又は改訂年月

**2011年2月改訂（下線部分）〈第10版〉

*2010年1月改訂（薬事法改正に伴う「指定医薬品」の規制区分の廃止）

日本標準商品分類番号

872179

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）
2000年9月

効能又は効果追加承認年月（最新）
腎実質性高血圧症：1994年6月

国際誕生年月
1991年10月

薬効分類名

高血圧症・狭心症治療剤（持続性Ca拮抗薬）

承認等

販売名
コニール錠2

販売名コード

2171021F1024

承認・許可番号

承認番号
20300AMZ00737
欧文商標名
CONIEL Tablets

薬価基準収載年月

1991年11月

販売開始年月

1991年11月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

包装に表示の期限内に使用すること

基準名

日本薬局方

ベニジピン塩酸塩錠

*規制区分

劇薬

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分

1錠中日局ベニジピン塩酸塩2mg

添加物

黄色三二酸化鉄、日局カルナウバロウ、日局酸化チタン、日局ステアリン酸マグネシウム、日局乳糖水和物、日局バレイショデンプン、日局ヒプロメロース（置換度タイプ：2910）、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、日局マクロゴール6000

性状

直径（mm）

6.1

厚さ（mm）

3.1

重量（g）

0.08

表面

裏面

側面

色調剤皮

黄色（フィルムコーティング錠）

識別記号

KH208（錠剤本体、PTPシートに表示）

販売名
コニール錠4

販売名コード

2171021F2020

承認・許可番号

承認番号
20300AMZ00738
欧文商標名
CONIEL Tablets

薬価基準収載年月

1991年11月

販売開始年月

1991年11月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

包装に表示の期限内に使用すること

基準名

日本薬局方

ベニジピン塩酸塩錠

*規制区分

劇薬

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分

1錠中日局ベニジピン塩酸塩4mg

添加物

黄色三二酸化鉄、日局カルナウバロウ、日局酸化チタン、日局ステアリン酸マグネシウム、日局乳糖水和物、日局バレイショデンプン、日局ヒプロメロース（置換度タイプ：2910）、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、日局マクロゴール6000

性状

直径（mm）

7.1

厚さ（mm）

3.3

重量（g）

0.13

表面

裏面

側面

色調剤皮

黄色（フィルムコーティング錠）

識別記号

KH209（錠剤本体、PTPシートに表示）

販売名
コニール錠8

販売名コード

2171021F3027

承認・許可番号

承認番号
20300AMZ00739
欧文商標名
CONIEL Tablets

薬価基準収載年月

1991年11月

販売開始年月

1991年11月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

包装に表示の期限内に使用すること

基準名

日本薬局方

ベニジピン塩酸塩錠

*規制区分

劇薬

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

有効成分

1錠中日局ベニジピン塩酸塩8mg

添加物

黄色三二酸化鉄、日局カルナウバロウ、日局酸化チタン、日局ステアリン酸マグネシウム、日局乳糖水和物、日局バレイショデンプン、日局ヒプロメロース（置換度タイプ：2910）、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、日局マクロゴール6000

性状

直径（mm）

8.1

厚さ（mm）

3.8

重量（g）

0.20

表面

裏面

側面

色調剤皮

黄色（フィルムコーティング錠）

識別記号

KH210（錠剤本体、PTPシートに表示）

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
心原性ショックの患者［症状が悪化するおそれがある。］

2.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

1.

高血圧症、腎実質性高血圧症

通常、成人にはベニジピン塩酸塩として1日1回2～4mgを朝食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、効果不十分な場合には、1日1回8mgまで増量することができる。
ただし、重症高血圧症には1日1回4～8mgを朝食後経口投与する。

2.

狭心症

通常、成人にはベニジピン塩酸塩として1回4mgを1日2回朝・夕食後経口投与する。
なお、年齢、症状により適宜増減する。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
過度に血圧の低い患者

2.
重篤な肝機能障害のある患者［肝機能障害が悪化するおそれがある。］

3.
高齢者［「高齢者への投与」の項参照］

重要な基本的注意

1.
カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。

2.
本剤の投与により、過度の血圧低下を起こし、一過性の意識消失等があらわれるおそれがあるので、そのような場合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。

3.
降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

相互作用

本剤は、主としてCYP3A4で代謝される。

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等
降圧作用を有する薬剤

臨床症状・措置方法
血圧が過度に低下することがある。

機序・危険因子
降圧作用が増強される。

2. 薬剤名等
ジゴキシン

臨床症状・措置方法
ジギタリス中毒があらわれるおそれがある。
ジゴキシンの血中濃度と心臓の状態をモニターし、異常が認められた場合には、ジゴキシンの用量の調節又は本剤の投与を中止する。

機序・危険因子
カルシウム拮抗剤が、ジゴキシンの尿細管分泌を阻害し、血中ジゴキシン濃度を上昇させるとの報告がある。

3. 薬剤名等
シメチジン

臨床症状・措置方法
血圧が過度に低下するおそれがある。

機序・危険因子
シメチジンが肝ミクロソームにおけるカルシウム拮抗剤の代謝酵素を阻害する一方で胃酸を低下させ薬物の吸収を増加させるとの報告がある。

4. 薬剤名等
リファンピシン

臨床症状・措置方法
降圧作用が減弱されるおそれがある。

機序・危険因子
リファンピシンが肝の薬物代謝酵素を誘導し、カルシウム拮抗剤の代謝を促進し、血中濃度を低下させるとの報告がある。

5. 薬剤名等
イトラコナゾール

臨床症状・措置方法
血圧が過度に低下することがある。

機序・危険因子
イトラコナゾールが、肝臓における本剤の代謝を阻害し、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

6. 薬剤名等
グレープフルーツジュース

臨床症状・措置方法
血圧が過度に低下することがある。

機序・危険因子
グレープフルーツジュースが、肝臓における本剤の代謝を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時及び1997年10月までの使用成績調査において、4,679例中、副作用及び臨床検査値異常の発現例は219例（発現率4.7%）で、361件であった。主な副作用は動悸24件（0.5%）、顔面紅潮22件（0.5%）、頭痛20件（0.4%）等であった。（再審査終了時）

重大な副作用

肝機能障害、黄疸（頻度不明）：AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 肝臓
0.1～5%未満 
肝機能異常〔AST（GOT）,ALT（GPT）,γ-GTP,ビリルビン,Al-P, LDH上昇等〕

2. 腎臓
0.1～5%未満 
BUN上昇、クレアチニン上昇

3. 血液
0.1～5%未満 
白血球減少、好酸球増加

4. 血液
頻度不明 
血小板減少

5. 循環器
0.1～5%未満 
動悸、顔面紅潮、ほてり、血圧低下

6. 循環器
0.1%未満 
胸部重圧感、徐脈、頻脈

7. 循環器
頻度不明 
期外収縮

8. 精神神経系
0.1～5%未満 
頭痛、頭重、めまい、ふらつき、立ちくらみ

9. 精神神経系
0.1%未満 
眠気、しびれ感

10. 消化器
0.1～5%未満 
便秘

11. 消化器
0.1%未満 
腹部不快感、嘔気、胸やけ、口渇

12. 消化器
頻度不明 
下痢、嘔吐

13. 過敏症
0.1～5%未満 
発疹

14. 過敏症
0.1%未満 
そう痒感

15. 過敏症
頻度不明 
光線過敏症

16. 口腔
頻度不明 
歯肉肥厚

17. その他
0.1～5%未満 
浮腫（顔・下腿・手）、CK（CPK）上昇

18. その他
0.1%未満 
耳鳴、手指の発赤・熱感、肩こり、咳嗽、頻尿、けん怠感、カリウム上昇

**19. その他
頻度不明 
女性化乳房、結膜充血、霧視、発汗

上記のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行うこと。
なお、太字で記載の副作用については投与を中止すること。

高齢者への投与

一般的に高齢者では、過度の降圧は好ましくないとされていることから、高血圧症の高齢者に使用する場合は、低用量（2mg/日）から投与を開始するなど経過を十分に観察しながら慎重に投与することが望ましい。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与を避けること。［動物実験（ラット、ウサギ）で胎児毒性が、また妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが報告されている。］

2.
授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は、授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

過量投与により過度の血圧低下を起こすおそれがある。著しい血圧低下が認められた場合には下肢の挙上、輸液投与、昇圧剤投与等の適切な処置を行う。なお、本剤は蛋白結合率が高いため、透析による除去は有用ではない。

適用上の注意

1. 4mg製剤、8mg製剤の分割使用時
分割後は早めに使用すること（分割後は遮光のうえ、なるべく60日以内にご使用下さい）。

2. 薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

CAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が白濁することが報告されているので、腹膜炎等との鑑別に留意すること。

薬物動態

1. 吸収1）
健常成人男子6名にベニジピン塩酸塩2mg、4mg及び8mgをそれぞれ空腹時に単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度の推移、薬物動態パラメータは図と表のとおりである。（薬物動態の表参照）
 

2. 分布

●体組織への分布（参考：ラットでのデータ）2）
14C-ベニジピン塩酸塩1mg/kgをラットに経口投与したところ、消化管内容物を除き、肝臓、腎臓、副腎、顎下腺、肺、下垂体、膵臓の順に移行が認められ、脳、脊髄、精巣への移行は少なかった。

●移行性（参考：ラットでのデータ）3)

1) 胎児への移行性
14C-ベニジピン塩酸塩1mg/kgを妊娠ラットに経口投与したところ、胎児への移行性が認められ、その総量は母体血漿中の1/3以下であった。

2) 母乳中への移行性
14C-ベニジピン塩酸塩1mg/kgを授乳ラットに経口投与したところ、乳汁中濃度が血漿中の濃度とほぼ同様に推移した。

●蛋白結合率

1) in vitro4）
（ヒト血清）
98.46～98.93％
（1～100,000ng/mL 3H-ベニジピン塩酸塩）

2) in vivo5）
（ヒト血漿：英国での試験成績）
75％（14C-ベニジピン塩酸塩8mg経口投与1時間後採血）
76％（14C-ベニジピン塩酸塩8mg経口投与2時間後採血）

3. 代謝
ヒトの血漿中、尿中に検出された代謝物及び動物での代謝研究から、ヒトにおける代謝反応は主として3位側鎖のベンジル基の脱離（N-脱アルキル化）、3位の1-ベンジル-3-ピペリジルエステル及び5位のメチルエステルの加水分解、ジヒドロピリジン環の酸化、2位のメチル基の酸化と考えられている。6)7)
なお、本剤は主としてCYP3A4で代謝される。

4. 排泄（参考：英国での試験成績）5)
西欧健常成人男子5名に14C-ベニジピン塩酸塩8mgを単回経口投与した場合、累積放射能排泄率は投与後48時間までに尿中に投与量の約35％、糞中には約36％が排泄され、投与後120時間では尿中で約36％、糞中で約59％が排泄された。

薬物動態パラメータ

 パラメータ  Cmax（ng/mL）  Tmax（hr）  T1/2（hr）  AUC0～∞（ng・hr/mL） 
投与量2mg  0.55±0.41  1.1±0.5  －  1.04±1.26 
投与量4mg  2.25±0.84  0.8±0.3  1.70±0.70  3.94±0.96 
投与量8mg  3.89±1.65  0.8±0.3  0.97±0.34  6.70±2.73 

(mean±S.D.)

臨床成績

1. 高血圧症8）～12）
本態性高血圧症（軽症～中等症）に対する有効率は84.2%（443/526）であった。また、二重盲検比較試験において本剤の有用性が確認されている。
重症高血圧症に対しては94.4%（34/36）の有効率を示した。
腎実質性高血圧症に対しては82.4%（28/34）の有効率を示した。
（有効率は降圧効果判定の「下降」以上で集計した。）

2. 狭心症13）14）
狭心症に対しては60.8%（110/181）の改善率（改善以上）を示した。
その内訳は労作狭心症59.2%（71/120）、労作・安静狭心症63.9%（39/61）の改善率であった。
また、二重盲検比較試験において本剤の有用性が確認されている。

薬効薬理

1. 作用機序15）16）
本剤は細胞膜の膜電位依存性CaチャネルのDHP結合部位に結合することによって細胞内へのCa流入を抑制し、冠血管や末梢血管を拡張させる。
なお、本剤は細胞膜への移行性が高く、主として細胞膜内を通ってDHP結合部位に結合すると推定されており、更に摘出血管収縮抑制作用及びDHP結合部位親和性等の検討によりDHP結合部位への結合性が強く、また解離速度も非常に遅いことが確認されており、薬物血中濃度とほとんど相関せずに作用の持続性を示す。

2. 薬理作用

(1) 降圧作用17）～19）
本剤は高血圧自然発症ラット、DOCA-食塩高血圧ラット、腎性高血圧イヌに経口投与した場合、作用の発現が緩徐で持続性の降圧作用が認められた。
なお、長期間投与においても耐性は生じなかった。
また、本剤は本態性高血圧症患者に1日1回投与した場合、血圧の日内変動に影響を及ぼさずに24時間にわたり安定した降圧効果を示した。

(2) 抗狭心症作用20）～22）
本剤は実験的狭心症モデル（ラット）及びイヌ冠動脈結紮再灌流による心機能の低下、虚血性心電図変化を有意に改善した。
また、本剤は労作性狭心症患者に経口投与した場合、運動負荷による虚血性変化（心電図ST下降）に対して改善効果を示した。

(3) 腎機能保持作用23）～26）
本剤は腎不全モデル（5/6腎摘）高血圧自然発症ラットに連続経口投与した場合、降圧作用を示すとともに腎機能を改善した。
また、本剤は本態性高血圧症患者に投与した場合、腎血流量の有意な増加が認められた。更に、高血圧を伴った慢性腎不全患者に投与した場合、クレアチニンクリアランス及び尿素窒素クリアランスを有意に増加させ、腎機能保持作用を示した。

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般名
ベニジピン塩酸塩　Benidipine Hydrochloride

2. 化学名
3-[（3RS）-1-Benzylpiperidin-3-yl]5-methyl（4RS）-2，6-dimethyl-4-（3-nitrophenyl）-1，4-dihydropyridine-3，5-dicarboxylate monohydrochloride

3. 分子式
C28H31N3O6・HCl＝542.02

4. 化学構造式
 

5. 性状
黄色の結晶性の粉末である。

6. 溶解性
ギ酸に極めて溶けやすく、メタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)にやや溶けにくく、水にほとんど溶けない。

7. 融点
約200℃（分解）

8. 旋光度
メタノール溶液（1→100）は旋光性を示さない。

9. 分配係数
logP′OCT＝3.79（測定法：フラスコシェイキング法　n-オクタノール/pH7.4緩衝溶液）

取扱い上の注意

4mg製剤、8mg製剤（割線入り錠剤）は、錠剤半切機には適用できないことがある。[均等に二分割できない場合がある。]

包装

1.
コニール錠2：［PTP］100錠（10錠×10）

2.
コニール錠2：［PTP］500錠（10錠×50）

3.
コニール錠2：［PTP］700錠（14錠×50）

4.
コニール錠2：［PTP］1000錠（10錠×100）

5.
コニール錠2：［バラ］500錠

6.
コニール錠4：［PTP］100錠（10錠×10）

7.
コニール錠4：［PTP］500錠（10錠×50）

8.
コニール錠4：［PTP］700錠（14錠×50）

9.
コニール錠4：［PTP］1000錠（10錠×100）

10.
コニール錠4：［PTP］3000錠（10錠×300）

11.
コニール錠4：［バラ］500錠

12.
コニール錠4：［バラ］1000錠

13.
コニール錠8：［PTP］100錠（10錠×10）

14.
コニール錠8：［PTP］500錠（10錠×50）

15.
コニール錠8：［バラ］500錠

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
宇治康明，他：薬理と治療, 18, s689, （1990）

2)
小林弘幸，他：薬物動態, 5, （1）, 71, （1990）

3)
小林弘幸，他：薬物動態, 5, （1）, 103, （1990）

4)
社内資料：小林弘幸，他；In vitro血清蛋白結合の測定（その1）

**5)
Kobayashi H., et al.：Xenobiotica, 27,（6）, 597, （1997）

6)
社内資料：宇治康明，他；ヒトにおける単回経口投与時の血漿中濃度、尿中排泄及び尿中代謝物（臨床第I相試験）

7)
Kobayashi H., et al.：Arzneim.－Forsch./Drug Res., 38,（II）, 1753, （1988）

8)
吉永　馨，他：薬理と治療，18, s741, （1990）

9)
吉永　馨，他：薬理と治療，18, s763, （1990）

10)
吉永　馨，他：薬理と治療，18, s785, （1990）

11)
吉永　馨，他：薬理と治療，18, s801, （1990）

12)
吉永　馨，他：薬理と治療，20, s3647, （1992）

13)
山田和生，他：薬理と治療，18, s873, （1990）

14)
岡村哲夫，他：薬理と治療，18, s893, （1990）

15)
唐沢　啓，久保和博：Japan J. Pharmacol., 47, 35, （1988）

16)
Ishii A. and Toyama J.：J. Cardiovasc. Pharmacol., 21, 191, （1993）

17)
Karasawa A., et al.：Arzneim.－Forsch./Drug Res., 38（II）, 1684, （1988）

18)
Karasawa A., et al.：Arzneim.－Forsch./Drug Res., 38（II）, 1695, （1988）

19)
吉永　馨，他：薬理と治療，18, s721, （1990）

20)
Karasawa A., et al.：Arzneim.－Forsch./Drug Res., 38（II）, 1702, （1988）

21)
Karasawa A., et al.：Arzneim.－Forsch./Drug Res., 38（II）, 1717, （1988）

22)
野田汎史，他：薬理と治療，18, s843, （1990）

23)
金澤雅之，他：日腎誌，32, 33, （1990）

24)
Fuji Y., et al.：J. Cardiovasc. Pharmacol., 11, （4）, 438, （1988）

25)
築山久一郎，他：薬理と治療，18, s713, （1990）

26)
Fukuda S., et al.：J. Cardiovasc. Pharmacol., 12, s155 （1988）

文献請求先・製品情報お問い合わせ先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

協和発酵キリン株式会社　くすり相談室

〒100-8185　東京都千代田区大手町1-6-1

電話　03(3282)0069、フリーダイヤル 0120-850-150
受付時間 9:00～17:30(土・日・祝日を除く)

FAX　03(3282)0102

製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元
協和発酵キリン株式会社