VALPROATE SODIUM 500MG PAILG.ATP.TAB. N30 - Lithuania

TOP

VALPROATE SODIUM 500MG PAILG.ATP.TAB. N30

2014-07-04 00:58:18 来源: 作者: 【大中小】浏览:677次评论:0条

Gamintojas:
SANDOZ D.D.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Valproate sodium Sandoz 300 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Valproate sodium Sandoz 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Valproate sodium Sandoz 300 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 200 mg natrio valproato ir 87 mg valproinės rūgšties (abi medžiagos kartu atitinka 300 mg natrio valproato).

Pagalbinė medžiaga: 28 mg natrio.

Valproate sodium Sandoz 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 333 mg natrio valproato ir 145 mg valproinės rūgšties (abi medžiagos kartu atitinka 500 mg natrio valproato).

Pagalbinė medžiaga: 47 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė.

Balta, pailga, pailginto atpalaidavimo tabletė su įranta.

Tabletę galima dalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės generalizuotos epilepsijos formos pasireiškiančios:

- tipškais ar atipiškais absansų priepuoliais,

- miokloniniais priepuoliais,

- toniniais-kloniniais priepuoliais,

- mišriais toniniais-kloniniais ir absansų priepuoliais,

- atoniniais priepuoliais.

Be to, medikamentu gali būti gydoma kitokia epilepsija, kada neveikia kiti antiepilepsiniai vaistai:

židininės epilepsijos, pasireiškiančios

-paprastais (židininiais) ar sudėtingais (psichomotoriniais) priepuoliais,

-priepuoliais su antrine generalizacija, ypač akinetiniais ir atoniniais priepuoliais.

Pirminę generalizuotą epilepsiją dažnai įmanoma gydyti vienu medikamentu. Židininę epilepsiją, kaip ir antrinę generalizuotą ar mišrias pirminės generalizuotos ir židininės epilepsijos formas, daug dažniau iš pradžių reikia gydyti iš karto keliais medikamentais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Veiksminga dozė ir šio ilgalaikio gydymo trukmė turi būti nustatoma kiekvienam ligoniui, siekiant paskirti mažiausią dozę, užtikrinančią priepuolių nesikartojimą, ypač nėštumo metu. Dozės koregavimo laikotarpiu pacientą rekomenduojama stebėti. Nors patikimų sąsajų tarp paros dozės, vaisto kiekio plazmoje ir gydomojo poveikio nenustatyta, paprastai siekiama, kad natrio valproato kiekis kraujo plazmoje būtų 40 – 100 mikrogramų/ml (300 – 700 mikromolių/l). Vis dėlto, ligoniams, ypač vaikams, pageidaujamas poveikis gali atsirasti ir esant mažesnei arba didesnei vaisto koncentracijai kraujo plazmoje.

Jei vartojama 35 mg natrio valproato /kg kūno svorio ar didesnė paros dozė, patariama stebėti vaisto kiekį kraujo plazmoje.

Kai kuriais atvejais visiška organizmo reakcija į gydymą pasireiškė tik po 4 – 6 savaičių, todėl per anksti skirti didesnę už vidutinę paros dozę negalima.

Didžiausia paros dozė yra 60 mg natrio valproato /kg kūno svorio. Ją viršyti draudžiama.

Ankstesnį gydymą vaisto forma, kuri veikliąją medžiagą atpalaiduoja iš karto, pakeitus gydymu Valproate sodium Sandoz 300/500 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis būtina užtikrinti, kad serume būtų palaikoma pakankama medikamento koncentracija.

Apskritai, vaisto galima skirti taip, kaip toliau nurodyta

Monoterapija

Pradinė dozė

Suaugę žmonės ir vaikai

Iš pradžių reikia gerti 10 - 15 mg natrio valproato /kg kūno svorio paros dozę. Ją reikia gerti per du ar daugiau kartu valgio metu. Paros dozę reikia didinti kas savaitę po 5 – 10 mg/kg kūno svorio tol, kol atsiras pageidaujamas gydomasis poveikis.

Palaikomoji dozė

Vidutinė paros dozė yra 20 - 30 mg natrio valproato /kg kūno svorio.

Suaugę žmonės. Paros dozė yra 9 - 35 mg natrio valproato /kg kūno svorio.

Vaikai. Paros dozė yra 15 - 60 mg natrio valproato /kg kūno svorio.

Optimali palaikomoji paros dozė paprastai geriama valgio metu iš karto arba padalinta į dvi vienkartines dozes.

Vaikai, kurių kūno svoris mažesnis negu 20 kg

Dozės titravimo metu reikia vartoti kitą valproato vaisto formą.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams gali pakisti valproato farmakokinetika. Dozavimą reikia nustatyti pagal priepuolių kontroliavimą (žr. 5.2 skyrių).

Toliau pateiktos rekomenduojamos vidutinės natrio valproato paros dozės (lentelė orientacijai).

Amžius

Kūno svoris (kg)

Vidutinė paros dozė (mg)

3 – 6 mėn.

» 5,5 – 7,5

150

6 – 12 mėn.

» 7,5 - 10

150 - 300

1 – 3 metai

» 10 - 15

300 - 450

3 – 6 metai

» 15 - 20

450 - 600

7 – 11 metų

» 20 - 40

600 - 1200

12 – 17 metų

» 40 - 60

1000 - 1500

Suaugę žmonės, įskaitant senyvus pacientus

³ 60

1200 - 2100

Dozavimas, jei sutrikusi inkstų veikla

Ligoniams, kuriems sutrikusi inkstų veikla, kraujo serume gali padidėti laisvos valproinės rūgšties koncentracija, todėl jiems gali prireikti mažinti dozę (žr. 4.4 ir 5.2 skyrių).

Tiksliai apskaičiuoti dozę pagal kūno svorio kilogramus nebūtina. Kai kuriems pacientams, kurie vartoja mažesnę dozę, paros dozę galima gerti iškarto, jei taip vartojamas vaistas gerai toleruojamas.

Kombinuotasis gydymas

Jei Valproate sodium Sandoz 300/500 mg pailginto atpalaidavimo tabletėmis gydoma kartu su kitais vaistais ar minėtų tablečių pradedama vartoti vietoj kito medikamento, kad išvengti nepageidaujamo poveikio patariama apsvarstyti, ar nereikia mažinti Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tablečių arba anksčiau paskirto kito vaisto (ypač fenobarbitalio) dozavimo.

Kadangi kitų antiepilepsinių vaistų, pvz., fenobarbitalio, fenitoino, primidono ir karbamazepino fermentų indukciją sukeliantis poveikis yra grįžtamas, po minėtų vaistų paskutinio vartojimo praėjus maždaug 4 – 6 savaitėms reikia išmatuoti valproinės rūgšties kiekį serume ir prireikus sumažinti dozę.

Vartojimo metodas

Tabletes (ar prireikus pusę tabletės) reikia nuryti nekramtytas, užsigeriant stikline gryno vandens (gėrimų, prisotintų angliarūgšte, vartoti negalima). Jei gydymo pradžioje ar jo metu pasireiškia virškinimo trakto dirginimas, tabletes reikia gerti valgio metu arba po jo.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas natrio valproatui, valproinei rūgščiai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai.

- Kepenų ir/ar kasos pažeidimas.

- Ligoniui arba jo kraujo giminaičiams buvęs sunkus kepenų pažeidimas, ypač susijęs su vaisto vartojimu.

- Kepenų porfirija.

- Hemoraginė diatezė.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujodara

Prieš pradedant gydymą ir prieš chirurginę ar odontologinę operaciją bei savaiminių kraujosruvų ar kraujavimo atveju patariama patikrinti kiekybinę kraujo ląstelių sudėtį, nustatyti trombocitų kiekį, kraujavimo laiką ir ištirti kraujo krešėjimą (žr. 4.8 skyrių).

Kaulų čiulpų pažeidimas

Pacientus, kuriems yra buvę kaulų čiulpų pažeidimų, būtina nuolat atidžiai stebėti.

Kepenų veiklos sutrikimas

Pacientams išgėrus natrio valproato, retai pastebėta sunkaus kepenų pažeidimo, įskaitant kepenų veiklos nepakankamumą (kartais mirtiną), atvejų.

Didžiausia minėto sutrikimo rizika, ypač per pirmuosius 6 gydymo mėnesius, yra kūdikiams ir jaunesniems kaip 3 metų vaikams, sergantiems sunkia epilepsijos forma, ypač jei ji susijusi su smegenų pažeidimu, protiniu atsilikimu, genetiniais degeneraciniai pokyčiais ir/ar žinomu medžiagų apykaitos sutrikimu (pvz., karnitino, šlapalo apykaitos ciklo fermentų trūkumu) ir/ar ligoniams, kuriems buvo sutrikusi kepenų veikla. Vyresniems kaip 3 metų amžiaus vaikams kepenų pažeidimo rizika mažėja. Toksinio poveikio kepenims rizika didesnė, jei pacientas, ypač labai jaunas vaikas, gydomas valproine rūgštimi kartu su kitais antiepilepsiniais vaistais.

Jei manoma, jog reikia skirti Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tablečių, jaunesnius negu 3 metų pacientus rekomenduojama gydyti tik vienu minėtu vaistu, tačiau prieš gydymą būtina apsvarstyti galimos naudos ir kepenų pažeidimo bei kasos uždegimo rizikos santykį.

Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tabletės jaunesniems negu 3 metų vaikams paprastai yra ne pirmojo pasirinkimo vaistas. Jų galima vartoti mažiems vaikams tik tokiu atveju, jei nauda yra didesnė už riziką ir, jeigu tik įmanoma, geriau taikyti monoterapiją.

Klinikiniai simptomai

Klinikiniai simptomai yra svarbiausi ankstyvam diagnozės nustatymui. Būtina atkreipti dėmesį į toliau išvardytus sutrikimus, kurių gali būti prieš geltą:

- atsiranda, paprastai staiga, nespecifinių simptomų (astenija, anoreksija, apatija, mieguistumas, kurie kartais būna susiję su pasikartojančiu vėmimu ir pilvo skausmu;

- vėl prasideda arba pasunkėja traukulių priepuoliai;

- pailgėja kraujavimo laikas.

Ligonius ar tėvus (jei ligonis yra vaikas) reikia įspėti, kad atsiradus minėtų požymių, būtina nedelsiant pranešti gydytojui.

Kepenų veiklos stebėjimas dėl galimo hepatotoksinio poveikio

Kepenų veiklą reikia ištirti prieš gydymą ir vėliau, t. y. per pirmus 6 gydymo mėnesius, ją reguliariai tikrinti. Ypatingai svarbus protrombino laiko pailgėjimas, kuris yra būdingas baltymų sintezės sutrikimui. Jei labai pakinta kepenų veiklos tyrimų rodmenys (transaminazių aktyvumas, fibrinogeno koaguliacijos faktorių ir/ar bilirubino koncentracija), gydymą reikia nutraukti.

Jei kartu vartojama salicilatų, dėl atsargumo jų vartojimą būtina nutraukti, nes valproinės rūgšties sukeltas toksinis poveikis kepenims gali būti labai panašus į Reye sindromą.

Vartojant valproinės rūgšties, kaip ir kitų antiepilepsinių medikamentų, gydymo pradžioje gali laikinai padidėti kai kurių transaminazių aktyvumas. Šis pokytis nesukelia klinikinių simptomų.

Jei pastebimas minėtas pokytis, rekomenduojama atlikti išsamesnius tyrimus, įskaitant protrombino laiko nustatymą, apsvarstyti, ar nereikia koreguoti dozės ir prireikus pakartoti tyrimus.

Kasos uždegimas

Retai pastebėta sunkaus kasos uždegimo, net mirtino, atvejų. Tokio surikimo rizika yra didesnė mažiems vaikams. Ji mažėja didėjant paciento amžiui. Kasos uždegimo rizikos faktoriai gali būti sunkūs priepuoliai, neurologiniai sklaidos defektai ir kartu vartojami kiti antiepilepsiniai vaistai. Jei kepenų veiklos nepakankamumas pasireiškia kartu su kasos uždegimu, dažniau galima ligonio mirtis.

Jei vartojant valproato atsiranda ūminis pilvo skausmas, ligonį reikia nedelsiant ištirti ir, nustačius kasos uždegimą, gydymą natrio valproatu iš karto nutraukti.

Be to, būtina apsvarstyti, ar nereikia nedelsiant nutraukti gydymo natrio valproatu, jei atsiranda toliau išvardytų simptomų:

Dėl neaiškių priežasčių pablogėja bendroji būklė, nustatoma klinikinių kepenų ir/ar kasos pažeidimo simptomų, sutrinka krešėjimas, daugiau negu 2 – 3 kartus padidėja, net be klinikinių simptomų, SGPT ar SGOT aktyvumas (reikia atsižvelgti į kitų kartu vartojamų vaistų sukeltos kepenų fermentų indukcijos galimybę), vidutiniškas (1-1,5 karto) SGPT ar SGOT aktyvumo padidėjimas pasireiškia kartu su karščiavimą sukeliančia ūmine infekcine liga, pastebimai pablogėja krešėjimo rodmenys, pasireiškia nuo dozės nepriklausomas nepageidaujamas poveikis.

Hiperamoniemija ir su ja susiję neurologiniai simptomai

Jei įtariama, jog sutrikęs šlapalo apykaitos ciklo fermentų aktyvumas, prieš gydymą reikia ištirti medžiagų apykaitą, kadangi vartojant valproinės rūgšties yra hiperamoniemijos rizika.

Jei dėl toksinio poveikio simptomų, pvz., padidėjusios apatijos, mieguistumo, vėmimo, hipotenzijos ar priepuolių padažnėjimo, būtina staiga nutraukti valproinės rūgšties vartojimą, nutraukimo metu reikia vartoti pakankamą kitų antiepilepsinių vaistų dozę.

Pacientai, sergantys cukriniu diabetu

Vartojant Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tablečių gali būti tariamai teigiama ketoninių kūnų nustatymo šlapime reakcija, jeigu ji atliekama įprastiniu nitroprusido metodu.

Skydliaukės hormonai

Valproatas, atsižvelgiant į jo kiekį plazmoje, gali išstumti skydliaukės hormonus iš jų prisijungimo prie plazmos baltymų vietų ir sustiprinti šių hormonų metabolizmą, todėl gali būti padaryta klaidinga prielaida, jog ligonis serga hipotiroze.

Inkstų veiklos sutrikimas

Ligoniams, kurių inkstų veikla sutrikusi, gali reikėti mažinti dozę, kadangi kraujo serume būna didesnis laisvos valproinės rūgšties kiekis (žr.4.2 skyrių ir 5.2 skyrių).

Kūno svorio padidėjimas

Pacientus reikia perspėti, kad gydymo pradžioje gali didėti kūno svoris, todėl būtina imtis reikalingų priemonių, kad minėtas poveikis būtų mažiausiais (žr. 4.8 skyrių). Kadangi svorio didėjimas yra kiaušidžių policistozės sindromo rizikos faktorius, jį reikia kruopščiai stebėti.

Priepuolių atsiradimo skatinimas

Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tabletės neskatina toninių-kloninių ar sudėtinių židininių priepuolių atsiradimo tiek stipriai, kad toks poveikis būtų reikšmingas pacientams, patiriantiems absansų priepuolių.

Gali būti skatinamas astatinių miokloninių traukulių atsiradimas, tačiau toks poveikis pasireiškia retai.

Imuninės sistemos reakcija

Valproinė rūgštis gali, nors retai, skatinti sisteminės raudonosios vilkligės atsiradimą ar ligoniams, sergantiems šia liga, sukelti jos paūmėjimą, todėl pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, būtina apsvarstyti gydymo Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tabletėmis naudos ir rizikos santykį.

Ligonių, ypač vaikų, gydymas lamotriginu kartu su valproine rūgštimi didina odos reakcijų (kartais sunkių) riziką.

Kiekvienoje Valproate sodium Sandoz 300 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 1,227 mmol (28 mg) natrio. Į tai turi atsižvelgti pacientai, kurių dietoje ribojamas natrio kiekis.

Kiekvienoje Valproate sodium Sandoz 500 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 2,045 mmol (47 mg) natrio. Į tai turi atsižvelgti pacientai, kurių dietoje ribojamas natrio kiekis.

Pastaba

Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tablečių matrica gali būti pašalinama iš organizmo su išmatomis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Valproato įtaka kitiems vaistams

Antipsichoziniai medikamentai, MAO inhibitoriai, antidepresantai ir benzodiazepinai

Valproinė rūgštis gali stiprinti kitų psichotropinių vaistų, pvz., antipsichozinių medikamentų, MAO inhibitorių, antidepresantų ir benzodiazepinų, poveikį, todėl patariama ligonius stebėti ir, jei reikia, koreguoti pastarųjų medikamentų dozę.

Tyrimo su sveikais žmonėmis duomenimis, valproatas išstumia diazepamą iš prisijungimo prie plazmos albuminų vietų ir slopina jo metabolizmą. Kombinuotojo gydymo metu gali padidėti neprisijungusio diazepamo koncentracija plazmoje ir sumažėti laisvo diazepamo frakcijos plazmos klirensas bei tariamasis pasiskirstymo tūris (atitinkamai 25 % ir 20 %). Vis dėlto, pusinės eliminacijos laikas išlieka nepakitęs.

Sveikiems savanoriams vartojant valproato kartu su lorazepamu, pastarojo vaisto plazmos klirensas sumažėjo net iki 40 %.

Vaikams fenitoino kiekis serume gali padidėti vartojant jį kartu su klonazepamu ir valproine rūgštimi.

Fenobarbitalis

Valproinė rūgštis slopina fenobarbitalio metabolizmą kepenyse, todėl šio vaisto koncentracija plazmoje būna didesnė ir ligoniams, ypač vaikams, gali pasireikšti stipresnis raminamasis poveikis. Taigi, kombinuotojo gydymo metu pirmąsias 15 parų rekomenduojama stebėti klinikinę būklę ir, atsiradus raminamajam poveikiui, nedelsiant mažinti fenobarbitalio dozę bei prireikus nustatyti jo kiekį plazmoje.

Primidonas

Valproinė rūgštis didina primidono kiekį kraujo plazmoje, todėl pastarasis medikamentas sukelia stipresnį nepageidaujamą poveikį, pvz., stipriau ramina. Ilgiau gydant toks poveikis išnyksta. Rekomenduojama stebėti, ypač kombinuotojo gydymo pradžioje, paciento klinikinę būklę ir, prireikus koreguoti dozavimą.

Fenitoinas

Valproinė rūgštis mažina bendrą fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje. Be to, ji didina laisvo fenitoino kiekį kraujo plazmoje, todėl gali atsirasti šio medikamento perdozavimo simptomų (valproinė rūgštis išstumia fenitoiną iš junginių su plazmos baltymais ir mažina jo skaidymą kepenyse). Taigi, rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę. Jei nustatomas bendras fenitoino kiekis plazmoje, reikia įvertinti ir laisvą šio vaisto formą.

Karbamazepinas

Valproato vartojant kartu su karbamazepinu pastebėta klinikinių toksinio poveikio simptomų. Valproinė rūgštis gali stiprinti toksinį karbamazepino poveikį. Rekomenduojama stebėti, ypač kombinuotojo gydymo pradžioje, paciento klinikinę būklę ir prireikus koreguoti dozavimą.

Lamotriginas

Valproinė rūgštis gali lėtinti lamotrigino metabolizmą, todėl prireikus būtina koreguoti dozavimą, t. y. mažinti lamotrigino dozę.

Ligonių, ypač vaikų, gydymas lamotriginu kartu su valproine rūgštimi didina odos reakcijų (kartais sunkių) riziką.

Felbamatas

Valproinė rūgštis gali padidinti felbamato kiekį serume maždaug 30 - 50 %.

Zidovudinas

Valproinė rūgštis gali didinti zidovudino koncentraciją plazmoje, vadinasi ir jo toksinį poveikį, todėl gali reikėti mažinti pastarojo medikamento dozę.

Kitų vaistų įtaka valproinės rūgšties poveikiui

Fermentus indukuojantys antiepilepsiniai vaistai, įskaitant fenitoiną, fenobarbitalį, karbamazepiną, mažina valproinės rūgšties koncentraciją kraujo serume, todėl gydant keliais preparatais, dozavimą reikia koreguoti pagal pastarojo medikamento kiekį kraujyje.

Felbamatas padidina laisvos valproinės rūgšties koncentracija serume 18 %. Tarp šio pokyčio ir dozės yra tiesinis priklausomumas.

Meflokvinas didina valproinės rūgšties metabolizmą ir skatina traukulių atsiradimą, todėl vartojant šių vaistų kartu, gali prasidėti epilepsijos priepuoliai.

Valproinės rūgšties kiekis kraujyje gali padidėti, jei jos vartojama kartus su kepenų fermentų inhibitoriais, pvz., cimetidinu ar eritromicinu.

Ligoniams, vartojantiems karbapenemo grupės antibiotikų, pvz., meropenemo, panipenemo ar imipemo, kartu su valproine rūgštimi, kraujyje sumažėja pastarojo medikamento kiekis. Šis pokytis kartais būna susiję su traukulių atsiradimu. Jei vartojama minėtų antibiotikų, rekomenduojama dažnai matuoti valproinės rūgšties kiekį kraujyje.

Antikoaguliantai, vaistai, slopinantys trombocitų agregaciją

Vartojant valproinės rūgšties kartu su vitamino K antagonistais, reikia atidžiai stebėti protrombino laiką (jis gali pailgėti). Be to, valproinė rūgštis gali stiprinti acetilsalicilo rūgšties poveikį. Dėl minėtų sąveikų gali stiprėti hemoraginė diatezė.

Kolestiraminas

Gali sumažėti valproato absorbcija.

Kitokia sąveika

Valproinė rūgštis paprastai fermentų indukcijos nesukelia, todėl tikriausiai nemažina preparatų, kurių sudėtyje yra estrogenų ir progestogenų,veiksmingumomoterims, vartojančioms hormoninių kontraceptikų.

Vartojant valproato kartu su vaistais, stipriai prisijungiančiais prie baltymų, pvz., acetilsalicilo rūgštimi, laisvo valproato koncentracija kraujo serume gali padidėti. Vartoti preparatų, kurių sudėtyje yra valproinės rūgšties, kartu su acetilsalicilo rūgštimi pacientams, ypač kūdikiams ir mažiems vaikams, karščiavimo mažinimui ir skausmo malšinimui reikia vengti.

Ligoniams, kuriems yra buvę absansų priepuolių, vartojant valproinės rūgšties preparatų kartu su klonazepamu, pasireiškė absansų priepuolių epilepsinė būklė.

Alkoholis

Valproatas gali stiprinti alkoholio poveikį.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Jeigu moteris ketina pastoti, reikia peržiūrėti antiepilepsinis gydymo reikalingumą. Kadangi moterų, gydomų antiepilepsiniais vaistais, kūdikiams yra didesnė sklaidos defektų rizika, moterims, kurios tikriausiai pastos ar kurios yra vaisingo amžiaus, reikalinga specialisto konsultacija.

Nėščių moterų stebėjimo metu nustatyta, kad valproinė rūgštis, ypač vartojama per pirmuosius tris nėštumo mėnesius, gali būti žalinga vaisiui. Pastebėta, kad moterų, nėštumo metu gydytų antiepilepsiniais vaistais, naujagimiams vystymosi sutrikimų atsiranda daug dažniau, negu kitų moterų vaikams. Jei nėščia moteris gydoma tik valproine rūgštimi, jos kūdikiui sklaidos defektų rizika yra 2 – 3 kartus didesnė, negu moters, kuri neserga epilepsija ir nevartoja antiepilepsinių vaistų, kūdikiui. Šiuo požiūriu, žmonėms valproinė rūgštis yra labai susijusi su įskilo stuburo (Spina bifida) atsiradimu (manoma, kad rizika yra 1 – 2 %) ir kitais sklaidos defektais, įskaitant kaukolės ir veido defektus bei galūnių ir širdies sklaidos defektus. Manoma, kad žalingo poveikio vaisiui galimybė būna didesnė, jei valproinės rūgšties vartojama kartu su kitais antiepilepsiniais vaistais.

Jei valproinės rūgšties vartojama iki nėštumo pabaigos, naujagimiui gali atsirasti nutraukimo sindromo simptomų.

Apskritai, nėštumo metu nutraukti antiepilepsinių vaistų vartojimą nepageidaujama, kadangi tai gali sukelti priepuolių protrūkį, kurio pasekmės motinai ir vaisiui gali būti sunkios. Jei tik įmanoma, nėščią moterį geriau gydyti vienu antiepilepsiniu medikamentu. Būtina gydyti mažiausia veiksminga valproinės rūgšties paros doze, ją gerti per kelis kartus ir, jei įmanoma, vartoti pailginto atpalaidavimo preparatą tam, kad išvengti didelio maksimalaus veikliosios medžiagos kiekio plazmoje. Būtina matuoti vaisto koncentraciją plazmoje, kadangi pastebėta didelių jos pokyčių ankstyvosios ir vėlyvosios nėštumo stadijos metu, nors buvo vartojama vienoda dozė. Moterų, kurių kraujo plazmoje nėštumo metu vaisto koncentracija buvo didesnė negu 70 mikrogramų/ml ir kurios vartojo didesnę negu 1000 mg paros dozę, kūdikiams dažniau pastebėta sklaidos defektų.

Kai kurie antiepilepsiniai vaistai gali sukelti folio rūgšties trūkumą, todėl rekomenduojama vartoti kiekvienai nėščiai moteriai įprastinę folato papildų paros dozę (5 mg folio rūgšties). Ankstyvajai pažeidimų diagnostikai reikia atlikti priešgimdyminius tyrimus (pacientę ištirti ultragarsu ir išmatuoti alfa-fetoproteino kiekį).

Moterų, kurios nėštumo metu vartojo valproinės rūgšties, naujagimiams labai retai pastebėta hemoraginio sindromo atvejų. Šis sindromas yra susijęs su hipofibrinogenemija, kai kuriais atvejais – afibrinogenemija, ir gali būti mirtinas. Tai galbūt yra susiję su krešėjimo faktorių sumažėjimu. Vis dėlto, šis sindromas skiriasi nuo fenobarbitalio ir kitų fermentus indukuojančių vaistų sukelto su vitaminu k susijusių krešėjimo faktorių sumažėjimo.

Vadinasi, naujagimiams reikia nustatyti trombocitų kiekį, fibrinogeno kiekį plazmoje, ištirti krešėjimą ir krešėjimo faktorius.

Žindymas

Su motinos pienu valproinės rūgšties išsiskiria mažai. Reiki apsvarstyti žindymo naudą ir nepageidaujamo poveikio (nors ir mažo) galimybę kūdikiui. Žindyvė, kuri vartoja valproinės rūgšties žindyti gali, jei tikrinama, ar kūdikiui nepasireiškė nepageidaujamas poveikis, pvz. mieguistumas, gėrimo sunkumai, vėmimas, taškinės kraujosruvos.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tabletės gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai. Atsižvelgiant į nepageidaujamą poveikį (galvos sukimąsi, nuovargį ir mieguistumą), vaistas tikriausiai darys neigiamą įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Į tai reikia atsižvelgti, jei vairuojama ir dirbama su mechanizmais.

Pati epilepsija yra argumentas atsargumui atliekant minėtą veiklą, ypač žmogui, kuriam nebuvo ilgesnio laiko be priepuolių.

Gydymas valproine rūgštimi kartu su kitais antiepilepsiniais vaistais, įskaitant benzodiazepinus, gali stiprinti nepalankų poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus (žr. 4.5 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujami reiškiniai pagal dažnį klasifikuojami taip:

Labai dažni (>1/10);

Dažni (>1/100, <1/10);

Nedažni (>1/1000, <1/100);

Reti (>1/10000, <1/1000);

Labai reti (<1/10000), tarp jų pavieniai atvejai.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažni

Silpnas, laikinas kaulų čiulpų veiklos slopinimas, trombocitopenija.

Nedažni

Kraujavimas.

Reti

Fibrinogeno kiekio sumažėjimas (ypač vartojant didelę valproinės rūgšties dozę), kuris dažniausiai nesukelia klinikinių simptomų (natrio valproatas slopina antrąją trombocitų agregacijos fazę).

Labai reti

Kaulų čiulpų veiklos slopinimas, kuris retkarčiais būna stiprus, progresuojantis iki agranulocitozės, anemijos ir pancitopenijos (limfocitopenijos, trombocitopenijos, leukocitopenijos). Limfocitozė.

Kraujavimo laiko pailgėjimas. Šis sutrikimas pasireiškia dėl sutrikusios trombocitų agregacijos ir/ar dėl VIII/Von Wilebrand faktoriaus trūkumo sukeltos trombocitopatijos (žr. 4.4 skyrių).

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

Sisteminė raudonoji vilkligė.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai dažni

Izoliuota hiperamoniemija, t. y. hiperamoniemija be kepenų veiklos sutrikimo simptomų. Dėl jos gydymą nutraukti nebūtina. Apie hiperamoniemiją, susijusią su kitais sutrikimais žr. 4.4 skyrių.

Reti

Fankonio sindromas (veikimo mechanizmas iki šiol yra nežinomas), testosterono kiekio padidėjimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Rankų drebėjimas, parestezija, galvos skausmas.

Vaisto vartojant kartu su kitais antiepilepsiniais medikamentais pastebėta nuovargio ir mieguistumo, apatijos ir ataksijos atvejų.

Nedažni

Padidėjęs aktyvumas, irzlumas. Valproatu gydomiems ligoniams pastebėtas sumišimas, keli stuporo ar letargijos atvejai, progresavę iki laikinos komos (encefalopatijos). Šie sutrikimai buvo nepriklausomi ar susiję su traukuliais gydymo metu ir praeidavo nutraukus gydymą ar sumažinus dozę. Tokių atvejų daugiausia pastebėta ligoniams, gydomiems natrio valproatu kartu su kitais vaistais (ypač kartu su fenobarbitaliu) ar staiga padidinus dozę.

Reti

Nistagmas ir galvos svaigimas. Pastebėta hiperamoniemijos, susijusios su neurologiniais simptomais, atvejų. Jeigu jų atsiranda, reikia pagalvoti apie išsamesnius tyrimus.

Labai reti

Naktinis šlapimo nelaikymas, haliucinacijos. Laikina silpnaprotystė, susijusi su laikina smegenų atrofija.

Pastebėta pavienių laikino parkinsonizmo atvejų.

Ausies ir labirinto sutrikimai

Reti

Kurtumas (laikinas ir nuolatinis; ar tarp šio sutrikimo ir vaisto vartojimo yra priežastinis ryšys, nenustatyta.)

Labai reti

Spengimas ausyse.

Virškinimo trakto sutrikimai

Nedažni

Pykinimas, vėmimas, padidėjęs seilių išsiskyrimas ir virškinimo trakto negalavimai. Šie nepageidaujami reiškiniai paprastai yra laikini ir pasireiškia gydymo pradžioje.

Reti

Kasos uždegimas, kuris kartais būna mirtinas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Nedažni

Kepenų veiklos sutrikimas, kuris kartais būdavo susijęs su hiperamoniemija ir mieguistumu. Ligoniams, ypač vaikams, šis sutrikimas gali būti labai sunkus ir gal būt net mirtinas. Jis gali pasireikšti per pirmuosius 6 gydymo mėnesius.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Laikinas plaukų nuslinkimas arba suplonėjimas.

Reti

Odos reakcija, pvz., egzantemiškas išbėrimas, odos kraujagyslių uždegimas, daugiaformė eritema. Labai reti

Toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio sindromas), Stivenso-Džonsono sindromas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažni

Nereguliarios mėnesinės.

Nedažni

Amenorėja, kiaušidžių policistozė.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni

Kūno svorio padidėjimas (žr. 4.4 skyrių) ar sumažėjimas, apetito padidėjimas ar jo stoka.

Nedažni

Nedidelė periferinė edema.

Reti

Burnos gleivinės uždegimas, porfirija.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Ūminio stipraus perdozavimo (kai vaisto koncentracija plazmoje būna 10 – 20 kartų didesnė už gydomąją) klinikiniai požymiai paprastai yra koma, kurios metu būna raumenų hipotonija, susilpnėję refleksai, miozė, sumišimas, sedacija, sutrikusi širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemos veikla, metabolinė acidozė, hipernatremija, tačiau simptomai gali kisti, ligoniams, kurių kraujo plazmoje vaisto koncentracija buvo labai didelė, pastebėta insulto atvejų. Kai kuriais atvejais didžiulis perdozavimas buvo mirtinas.

Didelis vaisto kiekis serume sutrikdo suaugusių žmonių ir vaikų nervų sistemos veiklą, pvz., padidėja polinkis priepuoliams ir atsiranda elgesio pokyčių.

Gydymas

Apsinuodijus reikia pradėti bendrąjį palaikomąjį gydymą ir pasirūpinti, kad būtų reikiama diurezė. Vaisto perdozavus, paprastai jis absorbuojamas lėčiau, todėl absorbcijos mažinimui reikia sugirdyti aktyvintos anglies ar išplauti skrandį, net jei po vaisto nurijimo praėjo daug laiko (6 – 12 valandų). Būtina laikytis atsargumo, kad skrandžio turinys nepatektų į kvėpavimo takus. Kai kuriais atvejais gali prireikti intubavimo ir kvėpavimo takų išvalymo išsiurbiant bronchus.

Sunkaus apsinuodijimo atveju reikia daryti kraujo dializę ar perpylimą.

Keliais atvejais buvo veiksmingas gydymas naloksonu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė. Antiepilepsiniai vaistai, riebiųjų rūgščių dariniai.

ATC kodas. N03A G01.

Valproininė rūgštis, kaip ir jos natrio druska, yra antiepilepsinis medikamentas. Kaip veikia valproatas, tiksliai nežinoma.

Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis, manoma, kad poveikis iš dalies priklauso nuo neuromediatoriaus GASR (gama aminosviesto rūgšties) kiekio padidėjimo smegenyse ir smegenėlėse, kadangi vaistas slopina jos metabolizmą. Gal būt po to stipriau veikiami GASR receptoriai.

Pradėjus vartoti vaisto, gydomasis poveikis pasireiškia po kelių dienų ar net daugiau kaip po savaitės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Valproinė rūgštis gerai absorbuojama iš žarnų turinio. Išgertos dozės biologinis prieinamumas yra beveik 100 %. Išgėrus valproinės rūgšties, didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda po 12 val. (intervalas 3 – 24 val.). Geriamojo medikamento pusiausvyrinė koncentracija kraujo plazmoje nusistovi per 3 – 4 paras. Pusinės eliminacijos periodas suaugusiems žmonėms trunka 10 - 15 valandų. Jis vaikams yra reikšmingai trumpesnis ir trunka 6 - 10 valandų.

Nustatyta, kad naujagimiams, kūdikiams ir jaunesniems kaip 18 mėnesių vaikams vaisto pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka 10 – 67 val. Pastebėta, kad ilgiausias pusinės eliminacijos periodas būna tik ką gimusiems naujagimiams. Vyresniems kaip 2 metų vaikams ir suaugusiems žmonėms vaisto pusinės eliminacijos periodas būna apytikriai vienodas.

Pastebėta, kad perdozavimo atveju vaisto pusinės eliminacijos periodas trukdavo iki 30 valandų.

Nėštumo metu, t. y. per paskutinius tris mėnesius. padidėja vaisto tariamasis pasiskirstymo tūris ir atitinkamai padidėja kepenų bei inkstų klirensas, todėl vartojant pastovią dozę serume gali būti mažesnė vaisto koncentracija.

Be to, reikia atsižvelgti, kad nėštumo metu gali kisti vaisto prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų ir kraujyje gali padidėti laisvos valproinės rūgšties (ji sukelia gydomąjį poveikį) frakcija.

Pasiskirstymas

Prie plazmos baltymų prisijungia 80 – 95 % medikamento. Jei vaisto koncentracija kraujo plazmoje yra didesnė negu 100 mg/l, plazmoje padidėja laisvo medikamento kiekis. Vaisto kiekis kraujo plazmoje priklauso nuo dozės ir įvairiems žmonėms gali labai skirtis. Be to, vaisto kiekis paciento kraujo plazmoje per 24 valandas taip pat labai kinta.

Tariamasis pasiskirstymo tūris apsiriboja krauju, tarp kurio ir ekstraląstelinio skysčio vyksta greiti mainai.

Valproinės rūgšties koncentracija smegenų skystyje faktiškai yra tokia pati, kaip laisvos valproinės rūgšties koncentracija kraujo plazmoje.

Valproinė rūgštis prasiskverbia per placentą. Jos labai mažas kiekis (1 – 10 % bendros koncentracijos plazmoje) išsiskiria su žindyvės pienu.

Metabolizmas

Valproinę rūgštį ekstensyviai metabolizuoja kepenys β-oksidacijos (daugiau negu 40 % dozės) ir gliukuronizavimo (iki 50 % dozės) būdu.

Valproinė rūgštis slopina UDP-gliukuroniltransferazių ir citochromo P450 fermentų, ypač CYP2C9, aktyvumą.

Duomenų, kad valproinė rūgštis indukuoja kepenų fermentų aktyvumą, nėra.

Šalinimas

Valproinė rūgštis po metabolizavimo, t. y. prijungimo prie gliukurono rūgšties ir beta transformavimo, šalinamas iš organizmo daugiausiai su šlapimu.

Specialių grupių pacientai

Senyvi žmonės. Dėl didesnio tariamojo pasiskirstymo tūrio ir sumažėjusio prisijungimo prie baltymų valproinės rūgšties farmakokinetika senyviems pacientams gali pakisti, todėl serume gali padidėti laisvo vaisto koncentracija.

Pacientai, kuriems nepakankama inkstų veikla. Dėl sumažėjusio prisijungimo prie baltymų valproinės rūgšties farmakokinetika ligoniams, kurių nepakankama inkstų veikla, gali pakisti, todėl kraujo serume gali padidėti laisvo vaisto koncentracija.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų veikla. Ligoniams, kuriems yra kepenų cirozė arba kurie sveiksta po ūmaus kepenų uždegimo vaisto pusinės eliminacijos periodas būna reikšmingai ilgesnis negu sveikiems žmonėms. Šie duomenys rodo vaisto klirenso sumažėjimą pacientams, sergantiems kepenų veiklos sutrikimu.

Specifinės Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tablečių savybės

Valproate sodium Sandoz pailginto atpalaidavimo tabletėms, palyginti su natrio valproato skrandyje neiriomis tabletėmis, jei vartojama ekvivalentiška dozė, yra būdingos tokios savybės:

- nebūna veikliosios medžiagos atsipalaidavimo vėlavimo;

- ilgiau trunka absorbcija;

- sulyginamas biologinis prieinamumas;

- mažesnė bendra ir laisvos frakcijos didžiausia koncentracija plazmoje (maždaug 25 % mažesnis C_max, bet būna santykinai stabilus vaisto kiekis kraujo plazmoje tarp 4 ir 14 valandos po vartojimo). Dėl didžiausių koncentracijų sumažėjimo valproinės rūgšties koncentracija būna vienodesnė ir tolygiau pasiskirsto 24 valandų laikotarpyje.

- didesnis tiesinis priklausomumas tarp dozės ir vaisto koncentracijos (bendros bei laisvos frakcijos) kraujo plazmoje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su gyvūnais metu pastebėtas teratogeninis valproinės rūgšties poveikis.

Daugiau reikšmingų ikiklinikinių tyrimų duomenų, papildančių informaciją, pateiktą kituose PChS skyriuose, nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Koloidinis hidrintas silicio dioksidas

Etilceliuliozė

Hipromeliozė

Sacharino natrio druska (E 954).