RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
LEMTRADA 12 mg infusioonilahuse kontsentraat.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 12 mg alemtuzumabi (alemtuzumabum) 1,2 ml-s (10
mg/ml).
Alemtuzumab on monoklonaalne antikeha, mida toodetakse imetajarakkude (hiina
hamstri munasari)
kultuuri suspensioonis toitainekeskkonnas rekombinantse DNA tehnoloogia abil.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).
Läbipaistev värvitu kuni kollakas kontsentraat pH-ga 7,0...7,4.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
LEMTRADA on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi
raviks (ingl relapsing
remitting multiple sclerosis, RRMS) täiskasvanud patsientidel,
kellel on kliiniliselt või
menetlusradioloogiliselt tõendatud aktiivne haigus.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi LEMTRADA’ga peab alustama ja jälgima hulgiskleroosiga patsientide ravis
kogenud neuroloog.
Spetsialistid ning vahendid kõige sagedamini esinevate kõrvaltoimete (eriti
autoimmuunhaiguste ja
infektsioonide) diagnoosimiseks ja ravimiseks peavad olema kättesaadavad.
Saadaval peavad olema vahendid ülitundlikkuse ja/või anafülaktiliste
reaktsioonide raviks.
LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ja
patsiendijuhend ning neid tuleb
teavitada LEMTRADA ravi riskidest (vt ka pakendi infolehte).
Annustamine
LEMTRADA soovituslik annus on 12 mg/päevas, manustatuna intravenoosse
infusioonina 2 ravikuurina.
Esmane ravikuur: 12 mg/päevas 5 järjestikusel päeva l (koguannus 60 mg)
Teine ravikuur: 12 mg/päevas 3 järjestikusel päeva l (koguannus 36 mg),
manustatuna 12 kuud pärast
esmast ravikuuri.
Vahelejäänud annuseid ei tohi manustada plaanilise annusega samal päeva l.
Patsientide järelkontroll
Raviks soovitatakse 2 ravikuuri (vt annustamine) koos patsientide ohutusalase
järelkontrolliga alates ravi
alustamisest kuni 48 kuud pärast viimast infusiooni (vt lõik 4.4).
Premedikatsioon
Patsiendid peavad saama premedikatsiooni kortikosteroidiga vahetult enne
LEMTRADA manustamist iga
ravikuuri esimesel 3 päeva l. Kliinilistes uuringutes said patsiendid
eelravina 1000 mg metüülprednisolooni
LEMTRADA iga ravikuuri esimesel 3 päeva l.
Lisaks võib kaaluda premedikatsiooni antihistamiinide ja/või
antipüreetikumidega enne LEMTRADA
manustamist.
Kõikidele patsientidele tuleb suukaudselt manustada herpesnakkuse
profülaktikat alates iga ravikuuri
esimesest päevast kuni vähemalt 1 kuu pärast ravi LEMTRADA’ga (vt lõik 4.4,
alalõik Infektsioonid).
Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg atsükloviiri kaks
korda päevas või sellega samaväärset
ravimit.
Eakad
Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses üle 55 aasta. Ei ole
kindlaks tehtud, kas eakad
reageerivad ravile noorematest patsientidest erineva lt.
Neeru- või maksakahjustus
LEMTRADA’t ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel.
Lapsed
LEMTRADA ohutus ja efektiivsus hulgiskleroosiga lastel vanuses 0…18 aastat
lastel ei ole veel tõestatud.
Puudub alemtuzumabi asjakohane kasutus vastsündinutel kuni 10 aastastel
lastel hulgikleroosi ravimiseks.
Andmed puuduvad.
Manustamisviis
LEMTRADA’t tuleb enne infusiooni lahjendada. Lahjendatud lahust tuleb
manustada intravenoosse
infusioonina ligikaudu 4 tunni jooksul.
Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Nakatumine inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
LEMTRADA ei ole soovitatav inaktiivse haigusega või olemasoleva raviga
stabiilses faasis patsientidele.
LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht,
patsiendikaart ja patsiendijuhend.
Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada ohtudest ja kasudest ning
vajadusest osaleda 48-kuulises
järelkontrollis pärast viimast LEMTRADA infusiooni.
Autoimmuunsus
Ravi võib põhjustada autoantikehade teket ja suurendada riski autoimmuunse
tekkemehhanismiga seisundite
tekkeks, k.a immuunne trombotsütopeeniline purpur (ITP), kilpnäärme haigused
või harva nefropaatiad (nt
basaalmembraanivastane glomerulonefriit). Ettevaatlik peab olema
patsientidega, kellel lisaks
hulgiskleroosile on muu eelnev autoimmuunhaigus, kuigi olemasolevad andmed
viitavad sellele, et eelnevad
autoimmuunhaigused ei süvene pärast ravi alemtuzumabiga.
Primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP)
ITP raskeid juhte täheldati ligikaudu 1% hulgiskleroosiga patsientidest, keda
raviti kontrollitud kliinilistes
uuringutes. Hulgiskleroosiga patsientide kontrollitud kliinilises uuringus
tekkis ühel patsiendil ITP, mida ei
avastatud enne vere igakuise kontrolli nõuete rakendamist, ja patsient suri
intratserebraalse verejooksu
tagajärjel. ITP algas tavaliselt 14…36 kuud pärast esmakordset manustamist.
ITP sümptomid võivad olla
(loetelu pole ammendav) kergesti tekkivad vereva lumid, petehhiad, spontaansed
mukokutaansed verejooksud
(nt ninaverejooks, veriköha) või tavapärasest vererohkemad või ebaregulaarsed
menstruatsioonid.
Hemoptüüs võib viidata ka anti-GBM haigusele (vt allpool) ja teha tuleb
asjakohane diferentsiaaldiagnoos.
Tuletage patsiendile meelde, et ta oleks tekkivate sümptomite suhtes
tähelepanelik ja probleemide korral
pöörduks viivitamatult arsti poole.
Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt 48 kuu jooksul pärast viimast
infusiooni tuleb teha hemogramm
koos diferentsiaalloendusega. Pärast seda perioodi tuleb ITP kahtluse ja
kliinilise leiu alusel teostada uuring.
ITP kahtlusel tuleb viivitamatult teha hemogramm.
Kui ITP teke leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada asjakohase raviga,
k.a kohene suunamine
spetsialistile. Andmed hulgiskleroosi kliinilistest uuringutest on näidanud,
et vere kontrolli nõuete järgimine
ning ITP nähtude ja sümptomite alane koolitus on viinud ITP varasema
avastamise ja ravini ning enamik
juhtudest allub esimese rea ravile.
Pärast ITP teket LEMTRADA’ga ravi taasalustamise potentsiaalne risk ei ole
teada.
Nefropaatiad
Nefropaatiaid, k.a basaalmembraanivastast glomerulonefriiti (anti-GBM
haigus), on täheldatud
hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes 0,3% patsientidest ja see tekkis
üldiselt 39 kuud pärast LEMTRADA
viimast manustamist. Kliinilistes uuringutes oli 2 anti-GBM haiguse juhtu.
Mõlemad juhud olid tõsised,
avastati varakult kliinilise ja laboratoorse kontrolli käigus ning lõppesid
pärast ravi positiivselt.
Nefropaatia kliinilised tunnused võivad olla kreatiniini tõus seerumis,
hematuuria ja/või proteinuuria. Anti-
GBM haiguse korral võib tekkida hemoptüüsina manifesteeruv alveolaarne
verejooks, ehkki seda ei
täheldatud kliinilistes uuringutes. Hemoptüüs võib viidata ka ITP-le (vt
allpool) ja teha tuleb asjakohane
diferentsiaaldiagnoos. Patsientidele peab meenutama vajadust olla valvas
võimalike sümptomite suhtes ning
mistahes probleemide korral pöörduda otsekohe arsti poole. Anti-GBM haigus
võib põhjustada
neerupuudulikkust, mis kiire ravita võib vajada dialüüsi ja/või siirdamist,
ning ravimata jätmisel võib olla
eluohtlik.
Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt 48 kuu jooksul pärast viimast
infusiooni tuleb mõõta kreatiniini
taset seerumis. Enne ravi alustamist ja 48 kuu jooksul pärast viimast
infusiooni tuleb ühekuiste intervallidega
teha uriinianalüüs koos mikroskoopiaga. Seerumi kreatiniinisisalduse
kliiniliselt olulisel muutusel
algväärtusest ning seletamatu hematuuria ja/või proteinuuria korral tuleb
viivitamatult edasi uurida
võimaliku nefropaatia suhtes, kaasa arvatud kohene suunamine spetsialisti
vastuvõtule. Nefropaatiate varane
avastamine ja ravi võib halbade tulemuste riski vähendada. Pärast seda
ajaperioodi tuleb laboratoorseid
uuringuid teha nefropaatiale viitava kliinilise leiu alusel.
Pärast nefropaatiate teket LEMTRADA’ga ravi taasalustamise potentsiaalne risk
ei ole teada.
Kilpnäärmehäired
Autoimmuunseid kilpnäärmehäireid täheldati 48 kuu jooksul pärast LEMTRADA
esimest manustamist
hinnanguliselt 36% patsientidest, keda hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes
raviti LEMTRADA’ga annuses
12 mg. Kilpnäärme haigusjuhte esines sagedamini varasemate
kilpnäärmehäiretega patsientidel nii
LEMTRADA kui ka interferoon beeta-1a (IFNB 1a) ravirühmades. Olemasoleva
kilpnäärmehäirega
patsientidele tohib manustada LEMTRADA’t kui võimalik kasu ületab võimalikke
riske. Täheldatud
autoimmuunsete kilpnäärmehäirete hulka kuulusid hüpertüreoidism ja
hüpotüreoidism. Enamik juhte olid
kerge kuni keskmise raskusega. Enne müügiloa väljastamist tekkis tõsiseid
juhte < 1% patsientidest ja ainult
Basedowi tõbi (tuntakse ka Gravesi tõvena), hüpertüreoidism ja hüpotüreoidism
tekkisid rohkem kui 1
patsiendil. Enamik kilpnäärme juhte said tavapärast medikamenoosset ravi,
kuid mõnel patsiendil osutus
vajalikuks kirurgiline sekkumine. Kliinilistes uuringutes lubati patsiente,
kellel tekkisid kilpnäärme
haigusjuhud, uuesti ravida LEMTRADA’ga. Andmed on piiratud, kuid üldiselt ei
täheldatud korduvalt
ravitud patsientidel kilpnäärmehäirete raskusastme süvenemist. Edasist ravi
LEMTRADA’ga tuleb kaaluda
individuaalsel alusel, arvestades vastava patsiendi kliinilist seisundit.
Kilpnäärme talitluse laboratoorsed näitajad, nt kilpnääret stimuleeriva
hormooni taseme määramine, tuleb
teha enne ravi algust ja seejärel iga 3 kuu järel kuni 48 kuu möödumiseni
viimasest infusioonist. Pärast seda
ajaperioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha kilpnäärme talitlushäirele
viitava kliinilise leiu alusel.
Kilpnäärmehaigused on eriti ohtlikud rasedatele naistele (vt lõik 4.6).
Kliinilistes uuringutes ei olnud anti-türeoidperoksüdaasi (anti-TPO)
antikehade olemasolul enne patsiendi
ravi prognostilist tähendust kilpnäärmega seotud kõrvaltoimete tekke suhtes.
Pooltel patsientidest, kellel
antikehade leid oli ravieelselt positiivne ning veerandil patsientidest,
kellel leid oli negatiivne, tekkis
kilpnäärme haigusjuht. Enamikul (ligikaudu 80%) patsientidest, kellel tekkis
kilpnäärme haigusjuht pärast
ravi, ei olnud ravieelselt anti-TPO antikehasid. Seetõttu võib patsiendil
tekkida kilpnäärme kõrvalnäht,
sõltumata anti-TPO antikehade olemasolust ravieelselt, ning kõikidel
patsientidel tuleb perioodiliselt teha
kõik uuringud ülalkirjeldatud viisil.
Tsütopeeniad
Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes on harva teatatud võimalikest
autoimmuunsetest tsütopeeniatest, nt
neutropeenia, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia. Tsütopeeniate
kontrolliks tuleb kasutada
hemogrammi tulemusi (vt ITP eespool). Kui tsütopeenia leiab kinnitust, tuleb
viivitamata alustada sobiva
meditsiinilise sekkumisega, k.a spetsialisti juurde suunamine.
Infusiooniga seotud reaktsioonid
Kontrollitud kliinilistes uuringutes määratleti infusiooniga seotud
reaktsioonid kui mistahes kõrvaltoimed,
mis tekkisid LEMTRADA infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni.
Enamik neist võib olla
põhjustatud tsütokiinide infusiooniaegsest vabanemisest. Enamikul LEMTRADA’ga
ravitud
hulgiskleroosiga patsientidest tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringute12
mg LEMTRADA manustamise
ajal ja/või kuni 24 tunni jooksul pärast manustamist kerged kuni keskmised
infusiooniga seotud reaktsioonid,
mille hulka kuulusid tihti peavalu, lööve, püreksia, iiveldus, urtikaaria,
sügelus, unetus, külmavärinad,
kuumahood, väsimus, düspnoe, düsgeusia (maitsehäired), ebamugavustunne
rinnus, generaliseerunud lööve,
tahhükardia, düspepsia, peapööritus ja valu. Tõsised reaktsioonid tekkisid 3%
patsientidest ja olid muuhulgas
püreksia, urtikaaria, kodade virvendusarütmia, iiveldus, ebamugavustunne
rinnus ja hüpotensioon.
Anafülaksia kliinilised tunnused võivad olla sarnased infusioonireaktsioonide
kliiniliste tunnustega, kuid on
tõsisemad või potentsiaalselt eluohtlikud. Võrreldes infusiooniga seotud
reaktsioonidega, on anafülaksiaga
seotud reaktsioonidest teatatud harva.
Infusioonireaktsioonide leevendamiseks soovitatakse premedikatsiooni (vt lõik
4.2). Kontrollitud kliinilistes
uuringutes manustati enamikule patsientidest antihistamiine ja/või
antipüreetikume vähemalt enne ühte
LEMTRADA infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad patsientidel
tekkida premedikatsioonist
hoolimata. LEMTRADA infusiooni ajal ja 2 tundi pärast infusiooni on
soovitatav patsiente infusiooniga
seotud reaktsioonide suhtes jälgida. Infusiooniga seotud reaktsiooni
tekkimisel ravige seda sümptomaatiliselt
vastavalt vajadusele. Kui infusiooni hästi ei taluta, võib infusiooni kestust
pikendada. Tõsiste infusiooniga
seotud reaktsioonide tekkel tuleb kaaluda intravenoosse infusiooni
viivitamatut peatamist. Kliinilistes
uuringutes oli ravi katkestamist vajava anafülaksia või tõsiste reaktsioonide
teke väga harv. Arstid peavad
olema teadlikud patsiendi südame seisundist, sest infusiooniga seotud
reaktsioonidel võivad olla kardiaalsed
sümptomid, nt tahhükardia.
Saadaval peavad olema vahendid anafülaksia või tõsiste reaktsioonide raviks.
Infektsioonid
Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes kestusega kuni 2 aastat tekkisid
infektsioonid 71% patsientidest, keda
raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg, võrreldes 53% patsientidest, keda raviti
naha alla manustatava
interferoon beeta-1a-ga (IFNB 1a) annuses 44 μg 3 korda nädalas ja
infektsioonid olid peamiselt kerge kuni
keskmise raskusega. Infektsioonid, mis tekkisid sagedamini LEMTRADA’ga
ravitud patsientidel kui
IFNB 1a-ga ravitud patsientidel, olid muuhulgas nasofarüngiit, kuseteede
infektsioonid, ülemiste
hingamisteede infektsioonid, sinusiit, huuleherpes, gripp ja bronhiit.
Tõsised infektsioonid tekkisid 2,7%
LEMTRADAga ravitud patsientidest, võrreldes 1% patsientidest, keda raviti
IFNB-1a-ga hulgiskleroosi
kliinilistes uuringutes. Tõsised infektsioonid LEMTRADA rühma patsientidel
olid muuhulgas apenditsiit,
gastroenteriit, pneumoonia, herpes zoster ja hambainfektsioonid.
Infektsioonid olid üldiselt tüüpilise
kestusega ja taandusid tavapärase medikamentoosse raviga.
Tõsised varicella zoster viirusinfektsioonid, k.a esmane
varicella ja varicella zoster reaktivatsioon, tekkisid
kliinilistes uuringutes sagedamini patsientidel, keda raviti LEMTRADA’ga
annuses 12 mg (0,3%) kui IFNB-
1a-ga ravimisel (0%). Emakakaela inimese papilloomiviiruse (HPV)
infektsioonidest, k.a emakakaela
düsplaasiast, on samuti teatatud 12 mg LEMTRADAga ravitud patsientidel (2%).
Naispatsientidel on
soovitatav läbi viia HPV-alane sõeluuring kord aastas.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes LEMTRADA ja IFNB-1a-ga ravitud
patsientidel on teatatud ka
tuberkuloosist. Aktiivsest ja latentsest tuberkuloosist on teatatud 0,3%
LEMTRADAga ravitud patsientidest,
enamasti endeemilistes piirkondades. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb
kõiki patsiente uurida nii
aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt
kohalikule ravijuhendile.
Hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkisid pindmised
seeninfektsioonid, eriti oraalne ja
vaginaalne kandidoos, sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel (12%) kui
IFNB-1a-ga ravitud
patsientidel (3%).
Arstid peaksid kaaluma LEMTRADA manustamise edasilükkamist aktiivse
infektsiooniga patsientidel kuni
infektsiooni täielikult kontrolli alla saamiseni.
Esimesel LEMTRADA ravipäeva l tuleb alustada suukaudset herpesviiruse vastast
profülaktikat, mis peab
kestma vähemalt 1 kuu pärast iga ravikuuri lõppu. Kliinilistes uuringutes
manustati patsientidele 200 mg
atsükloviiri kaks korda päevas või sellega samaväärset ravimit.
LEMTRADA’t ei ole hulgiskleroosi raviks manustatud samaaegselt
antineoplastiliste või
immunosupressiivsete ravimitega või pärast neid. Sarnaselt muulaadse
immunomoduleeriva raviga peab
LEMTRADA manustamist kaaludes arvestama võimalikku kooostoimet patiendi
immuunsüsteemile.
LEMTRADA samaaegne kasutamine mistahes sellise ravimiga võib suurendada
immunosupressioni riski.
Puuduvad andmed LEMTRADA seose kohta B-hepatiidi viiruse (HBV) või
C-hepatiidi viiruse (HCV)
reaktivatsiooniga, sest tõendatud aktiivsete või krooniliste infektsioonidega
patsiendid jäeti kliinilistest
uuringutest välja. Tuleb kaaluda kõrge HBV ja/või HCV infektsiooniriskiga
patsientide sõeluuringut enne
ravi alustamist LEMTRADA’ga ja ettevaatlik tuleb olla LEMTRADA määramisel
patsientidele, kes on
tuvastatud kui HBV ja/või HCV kandjad, sest neil patsientidel võib olla
pöördumatu maksakahjustuse risk
seoses olemasoleva viiruse võimaliku reaktivatsiooniga.
Pahaloomulised kasvajad
Sarnaselt muulaadse immunomoduleeriva raviga, peab olema ettevaatlik,
alustades ravi LEMTRADA’ga
patsientidel, kellel on olnud ja/või on pahaloomuline kasvaja. Hetkel ei ole
teada, kas alemtuzumab
suurendab kilpnäärme pahaloomulise kasvaja tekkeriski, sest kilpnäärme
autoimmuunsus on riskitegur
kilpnäärme pahaloomuliste kasvajate tekkimiseks.
Kontratseptsioon
Hiirtel täheldati LEMTRADA platsentaalbarjääri läbimist ja potentsiaalset
farmakoloogilist aktiivsust
gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Rasestumisvõimelised naised peavad
kasutama efektiivseid
rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal LEMTRADA’ga ja 4 kuud pärast
ravikuuri (vt lõik 4.6).
Vaktsiinid
Patsientidel on soovitatav täita kohalikud immuniseerimisalased nõuded
vähemalt 6 kuud enne ravi
alustamist LEMTRADA’ga. Immuunvastuse tekkimise võimet mistahes vaktsiinile
pärast ravi
LEMTRADA’ga ei ole uuritud.
Viiruslike elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast LEMTRADA
ravikuuri ei ole hulgiskleroosi
kliinilistes uuringutes ametlikult uuritud ja neid vaktsiine ei tohi
manustada hulgiskleroosiga patsientidele,
kes on hiljuti saanud LEMTRADA ravikuuri.
Varicella zoster viiruse antikehade määramine/vaktsineerimine
Sarnaselt mistahes immuunmoduleeriva ravimiga, tuleb enne LEMTRADA ravikuuri
alustamist kõikidel
tuulerõugeid mittepõdenud või varicella zoster viiruse (VZV) vastu
vaktsineerimata patsientidel määrata
VZV vastased antikehad. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kaaluda
puuduvate antikehadega
patsientide vaktsineerimist VZV vastu. VZV vaktsinatsiooni täieliku toime
tekke võimaldamiseks lükake
ravi LEMTRADA’ga edasi 6 nädalaks pärast vaktsineerimist.
Patsientide jälgimiseks soovitatavad laboratoorsed analüüsid
Laboratoorsed analüüsid tuleb teha perioodiliselt 48 kuu jooksul pärast
LEMTRADA viimast ravikuuri, et
jälgida patsiente autoimmuunhaiguste varaste sümptomite suhtes:
Diferentsiaalloendusega hemogramm (enne ravi alustamist ja seejärel
kuuajaste intervallidega)
Kreatiniini tase seerumis (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaste
intervallidega)
Uriinianalüüs koos mikroskoopiaga (pärast ravi iga 3 kuu järel)
Kilpnäärme funktsiooni test, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme
määramine (enne ravi
alustamist ja seejärel iga 3 kuu tagant)
Pärast seda ajaperioodi tuleb nefropaatiale või kilpnäärme talitlushäiretele
viitavaid kliinilisi leide täiendavalt
uurida.
Ettevõtte rahastatud uuringute väline teave alemtuzumabi kasutamise kohta
enne müügiloa väljastamist
LEMTRADA’le
Alemtuzumabi kasutamisel B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (B-CLL) ja
muude haiguste raviks,
üldjuhul suuremates annustes (nt 30 mg) ja sagedamini, kui hulgiskleroosi
ravis soovituslik, enne müügiloa
väljastamist LEMTRADA’le on kindlaks tehtud järgmised kõrvaltoimed.
Kõrvaltoimetest teatati
vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, mistõttu ei ole nende
sageduse usaldusväärne hindamine
või põhjusliku seose kindlakstegemine alemtuzumabiga alati võimalik.
Autoimmuunhaigused
Alemtuzumabiga ravitud patsientidel teatatud autoimmuunhaiguste hulka
kuuluvad neutropeenia,
hemolüütiline aneemia (k.a üks surmaga lõppenud juht), omandatud hemofiilia,
basaalmembraanivastane
glomerulonefriit ja kilpnäärmehaigused. Alemtuzumabiga ravitud ilma
hulgiskleroosita patsientidel on
teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud autoimmuunsetest häiretest,
k.a autoimmuunsest
hemolüütilisest aneemiast, autoimmuunsest trombotsütopeeniast, aplastilisest
aneemiast, Guillain-Barré
sündroomist ja kroonilisest põletikulisest demüeliniseerivast
polüneuropaatiast. Ühel alemtuzumabiga
ravitud onkoloogilisel patsiendil teatati positiivsest Coombsi testist. Ühel
alemtuzumabiga ravitud
onkoloogilisel patsiendil teatati surmaga lõppenud transfusiooniga seotud
transplantaat-peremehe-vastu
haigusest.
Infusiooniga seotud reaktsioonid
Hulgiskleroosi puhul kasutatavatest annustest suuremate ja sagedamate
annustega alemtuzumabiga ravimisel
on ilma hulgiskleroosita patsientidel täheldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga
lõppevaid infusiooniga seotud
reaktsioone, muuhulgas bronhospasmi, hüpoksiat, sünkoopi, kopsuinfiltraate,
ägeda respiratoorse distressi
sündroomi, hingamisseiskust, müokardi infarkti, arütmiaid, ägedat
südamepuudulikkust ja südameseiskust.
Teatatud on ka tõsistest anafülaktilistest ja muudest
ülitundlikkusreaktsioonidest.
Infektsioonid ja infestatsioonid
Hulgiskleroosi mittepõdevate patsientide ravimisel alemtuzumabiga suuremas
annuses ja sagedamini kui
hulgiskleroosi puhul on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud
viiruslikest, bakteriaalsetest,
algloomade põhjustatud ja seeninfektsioonidest, k.a latentsete infektsioonide
reaktivatsioonist. B-CLL-iga
patsientidel on teatatud progressiivsest mitmekoldelisest
leukoentsefalopaatiast (PML) ravi korral
alemtuzumabiga või ilma selleta. PML-i esinemissagedus alemtuzumabiga ravitud
B-CLL-iga patsientidel ei
ole suurem kui üldine tavapärane sagedus.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Hulgiskleroosita patsientidel on teatatud tõsistest veritsusreaktsioonidest.
Südame häired
Alemtuzumabiga ravitud hulgiskleroosita patsientidel, keda on eelneva lt
ravitud potentsiaalselt
kardiotoksiliste ainetega, on teatatud südame paispuudulikkusest,
kardiomüopaatiast ja väljutusfraktsiooni
langusest.
Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsed häired
Ettevõtte rahastatud uuringute väliselt on täheldatud Epstein-Barri viirusega
seotud lümfoproliferatiivseid
häireid.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Hulgiskleroosiga patsientidele soovitatavat annust kasutades ei ole
LEMTRADA’ga läbi viidud ametlikke
ravimite koostoimeuuringuid. Kontrollitud kliinilises uuringus pidid
hulgiskleroosiga patsiendid lõpetama
eelneva ravi beetainterferooni ja glatirameeratsetaadiga 28 päeva enne ravi
alustamist LEMTRADA’ga.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Kontsentratsioon seerumis oli madal või tuvastamatu ligikaudu 30 päeva pärast
igat ravikuuri. Seetõttu
peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid
vahendeid LEMTRADA
ravikuuri ajal ja 4 kuud pärast seda ravikuuri.
Rasedus
Andmed LEMTRADA kasutamise kohta rasedatel on piiratud. LEMTRADA’t tohib
rasedatele manustada
ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.
Inimese IgG läbib teadaoleva lt platsentaalbarjääri; alemtuzumab võib samuti
platsentaalbarjääri läbida ja
seega lootele potentsiaalselt ohtlik olla. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele (vt
lõik 5.3). Ei ole teada, kas alemtuzumab manustamine rasedatele naistele võib
loodet kahjustada või
reproduktiivsüsteemi mõjutada.
Kilpnäärmehaigustega (vt lõik 4.4 Kilpnäärmehaigused) kaasnevad rasedatele
naistele erilised riskid.
Hüpotüreoidismi raseduse ajaks ravimata jäämine suurendab raseduse katkemise
ja loote haiguste, nt vaimse
alaarengu või kääbuskasvu, tekkeriski. Gravesi tõvega emadel võivad ema
kilpnääret stimuleeriva hormooni
retseptori antikehad kanduda üle areneva le lootele ja põhjustada mööduvat
vastsündinute Gravesi tõbe.
Imetamine
Alemtuzumabi manustamisel imetavatele emashiirtele leiti seda nende piimas ja
järglaste organismis.
Ei ole teada, kas alemtuzumab eritub rinnapiimaga. Riski imikule ei saa
välistada. Seetõttu tuleb imetamine
lõpetada iga LEMTRADA ravikuuri ajaks ja 4 kuuks pärast iga ravikuuri viimast
infusioonikorda.
Rinnapiimaga edasi antava immuunsuse kasu imikule võib siiski üles kaaluda
potentsiaalse riski
kokkupuutest alemtuzumabiga.
Fertiilsus
LEMTRADA mõju kohta fertiilsusele puuduvad piisavad kliinilised ohutusalased
andmed. Alamuuringus 13
meessoost alemtuzumabiga ravitud patsiendil (raviannus kas 12 mg või 24 mg)
ei leitud tõendeid aspermiast,
azoospermiast, püsivalt langenud spermatosoidide arvust, motiilsuse häiretest
ega spermatosoidide
morfoloogiliste kõrvalekallete suurenemisest.
CD52 sisaldub teadaoleva lt inimese ja näriliste reproduktiivsüsteemi kudedes.
Loomkatsed on näidanud
toimet humaniseeritud hiirte fertiilsusele (vt lõik 5.3), võimalik mõju
inimese fertiilsusele
kokkupuuteperioodi ajal ei ole olemasolevate andmete põhjal siiski teada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
LEMTRADA toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole
uuringuid läbi viidud.
Enamikul patsientidest tekivad infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnevad
ravi ajal või 24 tunni jooksul
pärast ravi LEMTRADA’ga. Mõned infusiooniga seotud reaktsioonid (nt
peapööritus) võivad patsiendi
autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada ning nende
taandumiseni tuleks olla
ettevaatlik.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kontrollitud kliiniliste uuringute koondandmete analüüsi ohutuspopulatsioon
koosneb 1188 ägenemiste ja
remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga (RRMS) patsiendist, keda raviti
LEMTRADA’ga (12 mg või 24
mg), andes tulemuseks 2363 patsiendiaasta pikkuse ohutuse kontrollperioodi ja
jälgimisperioodi
mediaanseks kestuseks 24 kuud.
Olulisimad kõrvaltoimed on autoimmuunhaigused (ITP, kilpnäärmehaigused,
nefropaatiad, tsütopeeniad),
infusiooniga seotud reaktsioonid ja infektsioonid. Neid on kirjeldatud lõigus
4.4.
Kõige tavalisemad LEMTRADA kõrvaltoimed (≥20% patsientidest) on lööve,
peavalu, püreksia ja
hingamisteede infektsioonid.
Kõrvaltoimete tabel
Allolev tabel põhineb ohutuse koondandmetel kuni 24-kuuse perioodi kohta
RMMS-iga patsientidel, keda
raviti LEMTRADA’ga 12 mg/päevas 5 järjestikusel päeva l uuringusse kaasamisel
ja 3 järjestikusel päeva l
12. uuringukuul. Kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 0,5% patsientidest, on
loetletud vastavalt ravimijäreleva lve
meditsiinisõnastiku (MedDRA) organsüsteemi klassidele (SOC) ja eelistuslikule
terminile (PT).
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥
1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt
(≥ 1/1 000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed
toodud tõsiduse vähenemise
järjekorras.
Tabelis 1 tärniga (*) märgitud kõrvaltoimed hõlmavad infusiooniga seotud
reaktsioonidena teatatud
kõrvaltoimeid. Infusiooniga seotud reaktsioonide hulka kuuluvad ka kodade
virvendusarütmia ja anfülaksia,
mis tekivad harvemini kui kõrvaltoimete lävendväärtus 0,5% (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi
müügiloa väljastamist. See
võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel
palutakse teavitada kõigist
võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V
lisas kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati kahele hulgiskleroosiga
patsiendile ühe infusiooniga kogemata
kuni 60 mg LEMTRADA’t (st esmase ravikuuri koguannus) ja neil tekkisid
tõsised kõrvaltoimed (peavalu,
lööve ja kas hüpotensioon või siinustahhükardia). Kliinilistes uuringutes
testitutest suuremad LEMTRADA
annused võivad suurendada infusiooniga seotud kõrvaltoimete või selle
immuunmõjude intensiivsust ja/või
kestust.
Alemtuzumabi üleannustamise vastu pole teadaolevat antidooti. Ravi seisneb
ravimi manustamise
peatamises ja toetavas ravis.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud ATC-kood: ei ole veel
omistatud
Toimemehhanism
Alemtuzumab on rekombinantne DNA-põhine humaniseeritud monoklonaalne
antikeha, mis on suunatud
rakupinna 21…28 kD glükoproteiini CD52 vastu. Alemtuzumab on IgG1 kappa
antikeha, millel on inimese
muutuv ja konstantne regioon ning närilise (roti) monoklonaalse antikeha
komplementaarsust määratlevad
regioonid. Antikeha ligikaudne molekulmass on 150 kD.
Alemtuzumab seondub rakupinna antigeeni CD52-ga, mida leidub palju T- (CD3+)
ja B-lümfotsüütidel
(CD19+) ning vähem loomulikel tapjarakkudel, monotsüütidel ja makrofaagidel.
Neutrofiilidel,
plasmarakkudel ja luuüdi tüvirakkudel on CD52 vähe või üldse mitte.
Alemtuzumab toimib antikehast
sõltuva rakkude tsütolüüsi ja komplemedi vahendatud lüüsi kaudu pärast
seondumist T- ja B-lümfotsüütide
rakupinnale.
Mehhanismi, mille kaudu LEMTRADA hulgiskleroosile ravitoimet avaldab, ei ole
täielikult välja selgitatud.
Uuringud viitavad siiski immuunmoduleerivale toimele lümfotsüütide kulutamise
ja taastekke kaudu, k.a:
- Mõnede lümfotsüütide alarühmade arvu, proportsioonide ja omaduste muutumine
pärast ravi
- Regulatoorsete T-rakkude alarühmade osakaalu suurenemine
- T- ja B-mälurakkude osakaalu suurenemine
- Mööduvad toimed kaasasündinud immuunsuse komponentidele (st neutrofiilid,
makrofaagid, NKrakud)
Tsirkuleerivate B- ja T-rakkude arvu langus LEMTRADA toimel ja sellele
järgnev repopulatsioon võib
vähendada relapside tekke võimalust, mis lõpuks aeglustab haiguse
progresseerumist.
Farmakodünaamilised toimed
LEMTRADA langetab tsirkuleerivate T- ja B-lümfotsüütide arvu kuni
ammendumiseni pärast igat ravikuuri;
madalamaid väärtusi on täheldatud 1 kuu pärast ravikuuri lõppu (varaseim
ravijärgne ajapunkt 3. faasi
uuringutes). Lümfotsüütide populatsioon taastub aja jooksul ja B-rakud
taastumine lõpeb tavaliselt 6 kuuga.
CD3+ ja CD4+ lümfotsüütide arv tõuseb normi poole aeglasemalt ning üldjuhul
ei taastu algväärtuseni 12
kuu jooksul pärast ravi. Ligikaudu 40% patsientidest jõudis lümfotsüütide
koguarv normi alumise piirini 6
kuud pärast igat ravikuuri ja ligikaudu 80% patsientidest jõudis
lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini
12 kuud pärast iga ravikuuri.
Neutrofiile, monotsüüte, eosinofiile, basofiile ja loomulikke tapjarakke
mõjutab LEMTRADA vaid
mööduvalt.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
LEMTRADA ohutust ja efektiivsust hinnati 3 randomiseeritud, hindajale
pimemeetodil, aktiivse
võrdlusravimiga kliinilises uuringus RRMS-iga patsientidel.
Uuringuplaan
Haiguse anamnees Aktiivse hulgiskleroosiga patsiendid, mis on määratletud kui
vähemalt 2 haiguse ägenemist viimase 2 aasta jooksul .
Jälgimisperiood 2 aastat
Uuringupopulatsioon Eelneva lt ravimata
patsiendid
Eelneva ravi suhtes
ebapiisava ravivastusega
patsiendid *
Lähtenäitajad
Keskmine vanus (aastat) 33 35
Haiguse keskmine/mediaanne kestus 2/1,6 aastat 4,5/3,8 aastat
Hulgiskleroosi eelneva ravi keskmine
kestus (≥1 ravimit) Puudub 36 kuud
%, kes olid saanud ≥2 eelnevat
hulgiskleroosi ravikuuri Ei ole kohaldatav 28%
EDSS skoori keskmine lähteväärtus 2,0 2,7
* Määratletud patsientidena, kellel on olnud vähemalt 1 ägenemine pärast
vähemalt 6-kuulist ravi
beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga.
1 Esmased tulemusnäitajad: ARR & SAD. Uuring oli edukas, kui saavutati
vähemalt üks kahest esmasest tulemusnäitajast.
2 Aeg puude püsiva süvenemise (ingl sustained accumulation of
disability, SAD) tekkeni oli määratletud vähemalt 1-punktilise
tõusuna puudeseisundi laiendatud skaalal (ingl expanded disability status
scale, EDSS) EDSS skoori lähteväärtusest ≥ 1,0
(1,5-punktiline tõus patsientidel, kelle EDSS skoori lähteväärtus oli 0), mis
püsis 6 kuud.
Joonis 1: Aeg puude 6-kuulise püsiva süvenemiseni (SAD) uuringus
2
Ägenemise raskusaste
Kooskõlas toimega ägenemiste määrale näitasid uuringu 1 (CAMMS232) täiendavad
analüüsid, et
LEMTRADA’ga annuses 12 mg/päevas ravitud patsientide hulgas oli oluliselt
vähem raskeid ägenemisi
(vähenemine 61%, p=0,0056) ja oluliselt vähem ägenemisi, mis vajasid
steroidravi ( vähenemine 58%,
p<0,0001), võrreldes IFNB-1a-ga.
Uuringu 2 (CAMMS32400507) täiendavad analüüsid näitasid, et LEMTRADA’ga
annuses 12 mg/päevas
ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi (vähenemine
48%, p=0,0121) ja oluliselt
vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi ( vähenemine 56%, p<0,0001) või
hospitaliseerimist (vähenemine
55%, p=0,0045), võrreldes IFNB-1a-ga.
Puude püsiv vähenemine (ingl sustained reduction of
disability, SRD)
Aeg SRD alguseni oli määratletud vähemalt 1-punktilise langusena
puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS)
EDSS skoori lähteväärtusest ≥2, mis püsis vähemalt 6 kuud. SRD on puude
püsiva paranemise mõõt.
Uuringus 2 saavutas SRD 29% LEMTRADA’ga ravitud patsientidest, kuid selle
tulemusieni jõudsid ainult
13% subkutaanse IFNB-1a-ga ravitud patsientidest. Erinevus oli statistiliselt
oluline (p=0,0002).
Uuring 3 (2. faasi uuring CAMMS223) hindas LEMTRADA ohutust ja efektiivsust
RRMS-iga patsientidel 5
aasta jooksul. Patsientide EDSS-skoor oli 0…3,0, neil oli olnud vähemalt 2
hulgiskleroosi kliinilist episoodi
2 eelneva l aastal ja uuringusse kaasamisel oli ≥1 gadoliiniga esiletulev
kolle. Patsientidel ei olnud
hulgiskleroosi varem ravitud. Patsiente raviti LEMTRADA’ga 12 mg/päevas
(N=108) või 24 mg/päevas
(N=108), manustatuna üks kord päevas uuringu alguskuul (kuu 0) 5 päeva ja 12.
kuul 3 päeva, või
subkutaanse IFNB-1a- ga (N = 107), manustatuna subkutaanselt annuses 44 μg 3
korda nädalas 3 aasta
jooksul. Nelikümmend kuus patsienti said kolmanda ravikuuri LEMTRADA’ga 12
mg/päevas või 24/mg
päevas 24. kuu 3 päeva l.
3. aastaks oli LEMTRADA vähendanud 6 kuu SAD riski 76% võrra (riskide suhe,
HR 0,24 [95% CI: 0,110;
0,545], p<0,0006) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ingl
annualised relapse rate, ARR) 67%
võrra (määra suhe 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p<0,0001), võrreldes
subkutaanse IFNB-1a-ga.
Alemtuzumabiga 12 mg/päevas olid EDSS-skoorid (algväärtusega võrreldes
paranenud) oluliselt
madalamad, võrreldes IFNB-1a-ga (p<0,0001).
Riskide suhe, HR: 0,58
p-väärtus: 0,0084
Jälgimisperioodi kuu
SAD-ga patsientide protsent
alemtuzumab
s.c. IFNB-1a
5. aastaks oli LEMTRADA vähendanud SAD riski 69% võrra (riskide suhe, HR 0,31
[95% CI: 0,161;
0,598], p=0,0005) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ARR) 66% võrra
(määra suhe 0,34 (95%
CI: 0,202; 0,569), p< ,0001), võrreldes subkutaanse IFNB-1a-ga.
LEMTRADA kliiniliste uuringute avatud jätku-uuringus said mõned patsiendid
täiendavat ravi
LEMTRADA’ga „vastavalt vajadusele” hulgiskleroosi aktiivsuse dokumenteeritud
taastumise korral.
Täiendava(te) kuuri(de)na manustati LEMTRADA’t 12 mg/päevas 3 järjestikusel
päeva l (koguannus 36 mg)
vähemalt 12 kuud pärast eelnevat ravikuuri. >2 ravikuuri kasud ja ohud
pole täielikult kindlaks tehtud, kuid
tulemused viitavad, et ohutusprofiil täiendavate kuuridega ilmselt ei muutu.
Täiendavaid ravikuure võib
vajaduse korral manustada vähemalt 12 kuud pärast eelnevat kuuri.
Immunogeensus
Sarnaselt kõigi terapeutiliste valkudega on võimalik immunogeensus. Andmed
näitavad patsientide protsenti,
kelle analüüsitulemusi peeti alemtuzumabivastaste antikehade suhtes
positiivseks, kasutades ensüüm-seotud
immunosorbentanalüüsi (ELISA) ja kinnitamiseks konkureeriva sidumise
analüüsi. Positiivseid proove
hinnati täiendavalt voolutsütomeetrilise analüüsi abil inhibitsiooni suhtes
in vitro. Hulgiskleroosi kontrollitud
kliinilistes uuringutes osalevatelt patsientidelt koguti 1., 3. ja 12. kuul
pärast iga ravikuuri algust
seerumiproovid, et määrata alemtuzumabivastaseid antikehi. Ligikaudu 85%
LEMTRADA’ga ravitud
patsientidest leiti uuringu vältel alemtuzumabivastased antikehad ja 92%
neist patsientidest leiti antikehad,
mis inhibeerisid LEMTRADA seondumist in vitro. Patsientidel, kellel
tekkisid alemtuzumabivastased
antikehad, juhtus see 15. kuuks alates esimesest manustamisest.
Alemtuzumabivastaste või inhibitoorsete
alemtuzumabivastaste antikehade olemasolu ning efektiivsuse vähenemise,
farmakodünaamika muutumise
või kõrvaltoimete, k.a infusiooniga seotud reaktsioonide tekke vaheline seos
puudus.
Antikehade leid sõltub suurel määral analüüsi tundlikkusest ja
spetsiifilisusest. Lisaks võivad täheldatavat
antikehade (k.a inhibitoorsete antikehade) leidu analüüsis mõjutada mitmed
tegurid, k.a analüüsi
metodoloogia, proovide käsitsemine, proovide kogumise aeg, samaaegselt
võetavad ravimid ja kaasuvad
haigused. Neil põhjustel võib LEMTRADA-vastaste antikehade esinemise
võrdlemine teiste
ravimpreparaatide vastaste antikehade esinemisega olla ebatäpne.
Lapsed.
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama alemtuzumabiga läbi viidud uuringute
tulemusi vastsündinute kuni
10-aastaste laste hulgiskleroosi ravimise osas (teave lastel kasutamise
kohta: vt lõik 4.2).
Euroopa Ravimiamet peatanud kohustuse esitada LEMTRADAga läbi viidud
uuringute tulemused
retsideeruv-remiteeruva hulgiskleroosiga (RRMS) laste ühe või mitme alarühma
kohta (teave lastel
kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
LEMTRADA farmakokineetikat hinnati kokku 216 RRMS-iga patsiendil, kes said
intravenoosseid
infusioone kas 12 mg/päevas või 24 mg/päevas 5 järjestikusel päeva l ja
seejärel 3 järjestikusel päeva l 12
kuud pärast esialgset ravikuuri. Kontsentratsioonid seerumis suurenesid
ravikuuri iga järgneva annusega ja
kõrgeimaid mõõdetud kontsentratsioone täheldati pärast ravikuuri viimast
infusiooni. Manustades
12 mg/päevas, oli keskmine Cmax 3014 ng/ml esmase ravikuuri 5. päeva l ja 2276
ng/ml teise ravikuuri 3.
päeva l. Poolväärtusaeg oli ligikaudu 4...5 päeva ja oli ravikuuride vahel
võrreldav, viies madala või
tuvastamatu kontsentratsioonini seerumis ligikaudu 30 päeva pärast igat
ravikuuri.
Alemtuzumab on valk, mille eeldatav metaboolne rada on lagundamine väikesteks
peptiidideks ja üksikuteks
aminohapeteks laialtlevinud proteolüütiliste ensüümide toimel. Klassikalisi
biotransformatsiooni uuringuid ei
ole läbi viidud.
Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi vanuse, rassi ega soo
mõjust LEMTRADA
farmakokineetikale. LEMTRADA farmakokineerikat ei ole uuritud 55-aastastel ja
vanematel patsientidel.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kantserogenees ja mutagenees
Alemtuzumabi kantserogeense või mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole
uuringuid läbi viidud.
Fertiilsus ja reproduktsioon
Ravil alemtuzumabiga, manustatuna intravenoosselt annustes kuni 10
mg/kg/päevas 5 järjestikust päeva
(AUC 7,1 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku päevase
annuse korral), polnud mõju
isaste huCD52 transgeensete hiirte fertiilsusele ja reproduktiivsele
sooritusvõimele. Normaalsete
spermatosoidide arv oli kontrollrühmadega võrreldes oluliselt langenud (<
10%) ja kõrvalekalletega
spermatosoidide arv (lahtitulnud pead või peade puudumine) oli oluliselt
tõusnud (kuni 3%). Need
muudatused ei mõjutanud siiski fertiilsust ja neid peeti seega
mittekahjulikeks.
Emastel hiirtel, kellele annustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni 10
mg/kg/päevas (AUC 4,7 korda
suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku päevase annuse korral) 5
järjestikust päeva enne
metsikut tüüpi isashiirega kokkupanekut, oli kollaskehade ja
implantatsioonikohtade keskmine arv hiire
kohta oluliselt madalam kui kandeainet saanud loomadel. Tiinetel hiirtel,
kellele manustati 10 mg/kg/päevas,
täheldati gestatsioonikaalu juurdekasvu vähenemist kandeainet saanud
kontrollrühma suhtes.
Reproduktiivtoksilisuse uuring tiinetel hiirtel, kellele manustati
alemtuzumabi intravenoosselt kuni
10 mg/kg/päevas (AUC 2,4 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel
soovitusliku annuse korral
12 mg/päevas) 5 järjestikust päeva gestatsiooni ajal, näitas selliste
emasloomade arvu olulist tõusu, kelle
kõik looted surid või resorbeerusid, koos kaasuva eluvõimeliste loodetega
emasloomade arvu langusega.
Annustega kuni 10 mg/kg/päevas ei täheldatud ühtki välist, pehmekoe või
skeleti väärarerengut või muutust.
Hiirtel täheldati alemtuzumabi platsentaalbarjääri läbimist ja potentsiaalset
farmakoloogilist aktiivsust
gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Loomkatses hiirtega, kellele manustati
alemtuzumabi 3 mg/kg/päevas
(AUC 0,6 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse
korral 12 mg/päevas) 5
järjestikust päeva gestatsiooni ajal, täheldati järglastel lümfotsüütide arvu
muutusi. Alemtuzumabi
manustamine annuses kuni 10 mg/kg/päevas laktatsiooni ajal ei mõjutanud
järglaste kognitiivset, füüsilist ja
seksuaalset arengut.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat (E339)
Dinaatriumedetaatdihüdraat
Kaaliumkloriid (E508)
Kaaliumdivesinikfosfaat (E340)
Polüsorbaat 80 (E433)
Naatriumkloriid
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste
ravimitega segada, välja arvatud lõigus
6.6 mainitud ravimid.
6.3 Kõlblikkusaeg
Kontsentraat
3 aastat
Lahjendatud lahus
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni
jooksul temperatuuril 2C...8C.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui
ravimit ei kasutata kohe, on
kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel, ega ei tohi ületada
8 tundi temperatuuril 2C...8C,
valguse eest kaitstult.
6.4 Säilitamise eritingimused
Kontsentraat
Hoida külmkapis (2C...8C).
Mitte lasta külmuda.
Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
LEMTRADA on saadaval läbipaistvas 2 ml klaasviaalis, millel on butüülkummist
kork ja plastikust
eemaldatava kattega alumiiniumist sulgur.
Pakendi suurus: pappkarbis 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja
käsitlemiseks
Enne manustamist tuleb viaali sisu kontrollida tahkete osiste ja värvuse
muutuste suhtes. Mitte kasutada, kui
esineb tahkeid osiseid või kui kontsentraadi värvus on muutunud.
Mitte raputada viaale enne kasutamist.
Intravenoosseks manustamiseks tõmmata viaalist süstlasse 1,2 ml LEMTRADA’t,
kasutades aseptilist
tehnikat. Süstida 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusesse
või glükoosi (5%)
infusioonilahusesse. Seda ravimit ei tohi lahjendada teiste lahustitega.
Lahuse segamiseks tuleb
infusioonikotti õrnalt üles-alla pöörata.
LEMTRADA ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid, mistõttu tuleb
valmistatud lahuse steriilsuse
tagamiseks olla hoolikas. Soovitatav on lahjendatud ravimpreparaat manustada
kohe. Iga viaal on mõeldud
ainult ühekordseks kasutamiseks.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt
kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Genzyme Therapeutics Ltd
4620 Kingsgate
Cascade Way
Oxford Business Park South
Oxford
OX4 2SU
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/869/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP/KK/AAAA}
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
