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TORISEL 30 mg Solution à diluer et diluant pour solution pou

2013-12-29 17:50:11 来源: 作者: 【大中小】浏览:608次评论:0条

TORISEL : ses indications

Carcinome rénal (CR)

TORISEL est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal (CR) avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Lymphome des cellules du manteau (LCM)

TORISEL est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

TORISEL : pathologies pour lesquelles il peut-être prescrit

•Carcinome rénal avancé

• Lymphome du manteau

Classe thérapeutique	Cancérologie et hématologie
Principes actifs	Temsirolimus
Excipients	Solution à diluer :Ethanol,Tout-rac-alpha-tocophérol (E307),Propylèneglycol (E1520),Citrique acide (E330),Diluant :Polysorbate 80,Macrogol,Ethanol
Statut	Médicament soumis à prescription médicale
Laboratoire	Wyeth Europa Ltd

TORISEL : sa posologie

TORISEL doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Le flacon de TORISEL solution à diluer doit tout d'abord être dilué avec 1,8 ml de diluant prélevé du flacon fourni pour atteindre la concentration de temsirolimus de 10 mg/ml. Prélever la quantité nécessaire de mélange de temsirolimus-diluant (10 mg/ml) et l'injecter ensuite rapidement dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Pour les instructions de préparation, et pour aider à garantir un dosage correct, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Posologie

Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphenhydramine en injection intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus.

Le traitement par TORISEL doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé dans les populations étudiées (sexe, patients âgés).

Carcinome rénal

Dans le carcinome rénal avancé, la posologie recommandée de temsirolimus est de 25 mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. pour les instructions de dilution, d'administration et d'élimination).

La prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5 mg/semaine.

Lymphome des cellules du manteau

Dans le lymphome des cellules du manteau, le schéma posologique recommandé de temsirolimus est de 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes. La posologie initiale de 175 mg s'est accompagnée d'une fréquence significative d'événements indésirables, et a nécessité une réduction des doses ou un espacement des perfusions chez la majorité des patients. La contribution des doses initiales de 175 mg aux résultats d'efficacité n'est actuellement pas connue.

La prise en charge des effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée, conformément aux recommandations dans les tableaux suivants. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions et/ou un traitement médicamenteux optimal, la dose de temsirolimus devra alors être réduite conformément au tableau de réduction des doses ci-dessous.

Paliers de Réduction de Doses

Palier de Réduction de Doses	Dose initiale 175 mg	Dose continue^a 75 mg
-1	75 mg	50 mg
-2	50 mg	25 mg

^aDans l'Essai Clinique LCM, deux paliers de réduction de doses au plus étaient admis par patient.

Modifications de doses basées sur la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) hebdomadaire et la numération plaquettaire

NPN	Plaquettes	Dose de Temsirolimus
≥1,0 x 10⁹/l	≥50 x 10⁹/l	100 % de la dose prévue
< 1,0 x 10⁹/l	<50 x 10⁹/l	Pause^a

^aLes doses devront être réduites au palier de dose inférieur suivant, conformément au tableau ci-dessus, dès récupération d'une NPN ≥ 1,0 x 10⁹/l (1 000 cellules/mm³) et d'une numération plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/l (50 000 cellules/mm³). Si la NPN ne peut pas être maintenue à une valeur > 1,0 x 10⁹/l et la numération plaquettaire à une valeur ≥ 50 x 10⁹/l avec le nouveau palier de réduction de dose, la dose inférieure suivante ne devra alors être administrée que lorsque les numérations auront été restaurées. Abréviation : NPN = numération des polynucléaires neutrophiles.

Population pédiatrique

L'utilisation du temsirolimus dans la population pédiatrique dans les indications du traitement du carcinome rénal et du traitement du lymphome des cellules du manteau n'est pas appropriée. Le temsirolimus ne doit pas être utilisé dans la population pédiatrique pour le traitement des neuroblastomes, rhabdomyosarcomes et gliomes de haut grade en raison de problèmes d'efficacité, sur la base des données disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population âgée

Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez l'insuffisant rénal. Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Le temsirolimus doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique du temsirolimus n'est recommandé chez les patients ayant un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant un CRA et une insuffisance hépatique sévère, la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base ≥ 100 x 10⁹/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

TORISEL doit être administré par perfusion intraveineuse (IV). Pour les instructions concernant la dilution et la préparation du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

TORISEL : son aspect et forme

La solution à diluer est un liquide limpide, incolore à jaune pâle, totalement exempt de particules visibles.

Le diluant est un liquide limpide à légèrement trouble, de couleur jaune pâle à jaune, totalement exempt de particules visibles.

TORISEL : comment ça marche

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE09

Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). Le temsirolimus se lie à une protéine intracellulaire (FKBP-12), puis le complexe protéine/temsirolimus se lie à son tour à la protéine mTOR et en inhibe l'activité, qui consiste à réguler la division cellulaire. In vitro, à concentrations élevées (10 à 20 µM), le temsirolimus peut se lier à la protéine mTOR et l'inhiber en l'absence de FKBP-12. Une relation dose-effet biphasique a été observée pour l'inhibition de la croissance cellulaire. Les fortes concentrations ont entraîné une inhibition complète de la croissance cellulaire in vitro, tandis que l'inhibition médiée par le complexe FKBP-12/temsirolimus seul a entraîné une diminution d'environ 50 % de la prolifération cellulaire. L'inhibition de l'activité de la protéine mTOR se traduit, à des concentrations nanomolaires, par un retard de croissance au stade G1 des cellules tumorales traitées, et, à des concentrations micromolaires, par l'arrêt de la croissance de ces cellules au stade G1, arrêt consécutif à l'interruption sélective de la traduction des protéines régulatrices du cycle cellulaire que sont par exemple les cyclines de type D, c-myc et l'ornithine décarboxylase. Une fois l'activité de la protéine mTOR inhibée, sa capacité de phosphorylation, et par conséquent son aptitude à contrôler l'activité des facteurs de traduction des protéines (4E-BP 1 et S6K, tous deux en aval de mTOR dans la voie PI3 kinase/AKT) qui régulent la division cellulaire, se trouve bloquée.

Outre la régulation des protéines du cycle cellulaire, la protéine mTOR peut également réguler la traduction des facteurs inductibles par l'hypoxie HIF-1 et HIF-2 alpha. Ces facteurs de transcription régulent la capacité des tumeurs à s'adapter aux microenvironnements hypoxiques et à produire le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) responsable de l'angiogenèse. L'action antitumorale du temsirolimus peut donc également résulter, du moins en partie, de sa capacité à abaisser fortement les concentrations en HIF et VEGF au sein de la tumeur ou dans le microenvironnement de celle-ci, compromettant ainsi la formation des vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur.

Efficacité clinique

Carcinome rénal

La tolérance et l'efficacité de TORISEL dans le traitement du carcinome rénal avancé ont été étudiées dans le cadre des deux essais cliniques randomisés suivants :

Essai Clinique CR 1
L'Essai Clinique CR 1 a consisté en un essai de phase 3, multicentrique, en ouvert, randomisé et à trois bras, mené chez des patients porteurs d'un carcinome rénal avancé, naïfs de tout traitement et présentant au moins 3 facteurs de risque pronostique sur les 6 présélectionnés (moins d'un an entre le diagnostic initial du carcinome rénal et la randomisation, indice de Karnofsky égal à 60 ou 70, hémoglobinémie au dessous de la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée supérieure à 10 mg/dl, lactate déshydrogénase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, plus d'un site métastatique). Le principal critère de jugement de l'étude était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (RO), le taux de bénéfice clinique, le temps jusqu'à échec thérapeutique (TET) et la survie ajustée selon la qualité de vie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur statut de néphrectomisés/non-néphrectomisés au sein des trois zones géographiques et se sont vu attribuer par randomisation (1/1/1) soit l'interféron alfa (IFN-α) en monothérapie (n = 207), soit TORISEL en monothérapie (25 mg par semaine, n = 209), ou l'association IFN-α plus TORISEL (n = 210).

Dans l'Essai Clinique CR 1, TORISEL 25 mg a été associé à un avantage statistiquement significatif par rapport à l'IFN-α au niveau du critère de jugement principal, à savoir la Survie Globale (SG), lors de la seconde analyse intermédiaire pré-spécifiée (n = 446 évènements, p = 0,0078). Le bras TORISEL a montré un allongement de la SG médiane de 49 % comparativement au bras IFN-α. Quant aux critères secondaires SSP, TET et taux de bénéfice clinique, TORISEL a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport à l'IFN-α.

L'association de TORISEL 15 mg plus IFN-α n'a pas entraîné un allongement significatif de la survie globale par rapport à l'IFN-α en monothérapie, ni lors de l'analyse intermédiaire (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,96, p = 0,6965), ni lors de l'analyse finale (médiane 8,4 vs. 7,3 mois, risque relatif = 0,93, p = 0,4902). Le traitement avec l'association TORISEL plus IFN-α a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence de certains évènements indésirables de grade 3-4 (perte de poids, anémie, neutropénie, thrombocytopénie, inflammation des muqueuses) comparé aux évènements indésirables observés dans les bras IFN-α seul et TORISEL seul.

Résumé des résultats d'efficacité dans l'Essai Clinique CR 1 TORISEL

Paramètre	TORISEL n = 209	IFN-α n = 207	Valeur P^a	Risque relatif (IC 95%)^b
Analyse intermédiaire pré-spécifiée
Survie globale médiane Mois (IC 95%)	10,9 (8,6 ; 12,7)	7,3 (6,1 ; 8,8)	0,0078	0,73 (0,58 ; 0,92)
Analyse finale
Survie globale médiane Mois (IC 95 %)	10,9 (8,6 ; 12,7)	7,3 (6,1 ; 8,8)	0,0252	0,78 (0,63 ; 0,97)
Survie médiane sans progression par évaluation indépendante Mois (IC 95%)	5,6 (3,9 ; 7,2)	3,2 (2,2 ; 4,0)	0,0042	0,74 (0,60 ; 0,91)
Survie médiane sans progression par évaluation de l'investigateur Mois (IC 95%)	3,8 (3,6 ; 5,2)	1,9 (1,9 ; 2,2)	0,0028	0,74 (0,60 ; 0,90)
Réponse globale par évaluation indépendante % (IC 95%)	9,1 (5,2 ; 13,0)	5,3 (2,3 ; 8,4)	0,1361 c	NA

IC = intervalle de confiance. NA = sans objet.
^aCalculée sur la base du test du log-rank stratifiée en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.
^bCalculé sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié en fonction du statut de néphrectomisé / non-néphrectomisé et de la région.
^cCalculé à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction du statut de néphrectomisé/non-néphrectomisé et de la région.

Dans l'Essai Clinique CR 1, 31% des patients ayant reçu TORISEL avaient plus de 65 ans. Chez les patients âgés de moins de 65 ans, la médiane de survie globale était de 12 mois (IC 95% : 9,9 - 14,2) avec un risque relatif de 0,67 (IC 95% : 0,52 - 0,87) par rapport à ceux traités par l'IFN-α. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la médiane de survie globale était de 8,6 mois (IC 95% : 6,4 - 11,5) avec un risque relatif de 1,15 (IC 95% : 0,78 - 1,68) par rapport à ceux traités par l'IFN-α.

Essai Clinique CR 2
L'Essai Clinique CR 2 a consisté en un essai multicentrique en ambulatoire, randomisé et en double aveugle, ayant pour objectifs d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de trois paliers de dose de TORISEL administrés à des patients porteurs d'un carcinome rénal avancé déjà traités. Le principal critère de jugement de l'efficacité était le taux de réponse objective (RO), et la SG était aussi évaluée. Cent onze (111) patients ont été randomisés, dans la proportion de 1/1/1, pour recevoir 25 mg, 75 mg ou 250 mg de temsirolimus par perfusion intraveineuse une fois par semaine. Dans le bras 25 mg (n = 36), tous les patients étaient porteurs d'une forme métastatique ; 4 (11 %) d'entre eux n'avaient jamais reçu de chimio ou d'immunothérapie, 17 (47 %) avaient déjà reçu un traitement et 15 (42 %) au moins 2 traitements pour le carcinome rénal avancé. Vingt-sept (27,75 %) des patients avaient subi une néphrectomie. Vingt-quatre (24,67 %) présentaient un indice de performance ECOG (pour Eastern Cooperative Oncology Group - Groupe coopératif d'experts en oncologie de la Côte Est [des États Unis]) = 1 et 12 autres (33%) un indice ECOG = 0.

Pour les patients traités une fois par semaine avec 25 mg de temsirolimus, la médiane de survie globale (SG) a été de 13,8 mois (IC 95% : 9,0-18,7 mois), et la réponse objective (RO) de 5,6 % (IC 95% : 0,7-18,7 %).

Lymphome des cellules du manteau

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'administration intraveineuse (IV) de temsirolimus pour le traitement du lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire ont été étudiées dans l'étude clinique de phase 3 suivante.

Essai Clinique LCM
L'Essai Clinique LCM consiste en un essai multicentrique en ambulatoire, en ouvert, randomisé et contrôlé, comparant deux schémas posologiques différents de temsirolimus avec une thérapie au choix de l'investigateur, chez des patients atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire. Etaient éligibles pour cette étude les sujets atteints de lymphome des cellules du manteau (confirmé par histologie, immunophénotype, et analyse de la cycline D1) ayant reçu 2 à 7 traitements antérieurs, dont des anthracyclines et des agents alkylants, et le rituximab (et pouvant inclure la greffe de cellules souches hématopoïétiques), et dont la maladie était en rechute et/ou réfractaire. Les sujets ont été randomisés dans la proportion 1/1/1 pour recevoir 175 mg de temsirolimus IV (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 75 mg une fois par semaine (n = 54), 175 mg de temsirolimus IV (3 doses hebdomadaires successives) suivi par 25 mg une fois par semaine (n = 54), ou la monothérapie au choix de l'investigateur (telle que spécifiée dans le protocole ; n = 54). Les thérapies au choix de l'investigateur étaient les suivantes : gemcitabine (IV : 22 [41,5 %]), fludarabine (IV : 12 [22,6 %] ou orale : 2 [3,8 %]), chlorambucil (orale : 3 [5,7 %]), cladribine (IV : 3 [5,7 %]), étoposide (IV : 3 [5,7 %]), cyclophosphamide (oral : 2 [3,8 %]), thalidomide (orale : 2 [3,8 %]), vinblastine (IV : 2 [3,8 %]), alemtuzumab (IV : 1 [1,9 %]), et lénalidomide (oral : 1 [1,9 %]). Le critère primaire de jugement de l'étude était la survie sans progression (SSP), évaluée par un radiologue indépendant et un examen oncologique. Les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (RO).

Les résultats de l'Essai Clinique LCM sont résumés dans le tableau suivant. Le temsirolimus 175/75 (175 mg de temsirolimus une fois par semaine pendant 3 semaines, suivi par 75 mg une fois par semaine) a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur chez les patients atteints de lymphome des cellules du manteau en rechute et/ou réfractaire (risque relatif = 0,44 ; valeur p = 0,0009). La médiane de la SSP dans le groupe temsirolimus 175/75 mg (4,8 mois) a été prolongée de 2,9 mois par rapport au groupe choix de l'investigateur (1,9 mois). La survie globale a été similaire.

Sur le critère secondaire du taux de réponse objective (RO), le temsirolimus a également été associé à des avantages statistiquement significatifs par rapport au choix de l'investigateur. Les évaluations de la SSP et du taux de RO étaient basées sur une évaluation radiologique indépendante de la réponse tumorale effectuée en aveugle, en utilisant les critères définis par l'International Workshop Criteria.

Résumé des résultats d'efficacité dans l'Essai Clinique LCM TORISEL

Paramètre	Temsirolimus 175/75 mg n = 54	Choix de l'Investigateur n = 54	Valeur p	Risque relatif (IC 97,5%)^a
Survie médiane sans progression^b Mois (IC 97,5%)	4,8 (3,1 ; 8,1)	1,9 (1,6 ; 2,5)	0,0009^c	0,44 (0,25 ; 0,78)
Taux de réponse objective^b % (IC 95%)	22,2 (11,1 ; 33,3)	1,9 (0,0 ; 5,4)	0,0019^d	NA
Survie globale Mois (IC 95%)	12,8 (8,6 ; 22,3)	10,3 (5,8 ; 15,8)	0,2970^c	0,78 (0,49 ; 1,24)
Taux de survie à un an % (IC 97,5%)	0,47 (0,31 ; 0,61)	0,46 (0,30 ; 0,60)

^aComparé au Choix de l'Investigateur sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox.
^bL'évaluation de la maladie est basée sur une évaluation radiographique par des radiologistes indépendants et sur une
évaluation des données cliniques par des oncologistes indépendants.
^cComparé au Choix de l'Investigateur sur la base du test du log-rank.
^dComparé au Choix de l'Investigateur seul sur la base du test exact de Fisher.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; NA = sans objet.

Le bras de traitement temsirolimus 175 mg (3 doses hebdomadaires successives) puis 25 mg par semaine n'a pas entraîné une augmentation significative de la SSP par rapport au choix de l'investigateur (médiane : 3,4 versus 1,9 mois ; risque relatif = 0,65 ; IC = 0,39 à 1,10 ; p = 0,0618).

Dans l'Essai Clinique LCM, il n'y a pas eu de différence en termes d'efficacité concernant l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la région géographique ou les caractéristiques de la maladie à l'inclusion des patients.

Population pédiatrique

Au cours d'un essai de phase I/II de sécurité et d'évaluation exploratoire de l'efficacité, 71 patients (59 patients âgés de 1 à 17 ans et 12 patients âgés de 18 à 21 ans) ont reçu du temsirolimus en perfusion IV de 60 minutes une fois par semaine sur des cycles de 3 semaines. Au cours de la phase I, 14 patients âgés de 1 à 17 ans atteints de tumeurs solides avancées récidivantes/réfractaires ont reçu du temsirolimus à des doses allant de 10 mg/m² à 150 mg/m². Au cours de la phase II, 45 patients âgés de 1 à 17 ans présentant un rhabdomyosarcome récidivant/en rechute, un neuroblastome, ou un gliome de haut grade ont reçu du temsirolimus à la dose de 75 mg/m² une fois par semaine. Les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux observés chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Le temsirolimus a été jugé inefficace chez les patients pédiatriques présentant un neuroblastome, un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade (n=52). Chez les sujets présentant un neuroblastome, le taux de réponse objective a été de 5,3% (IC à 95% : 0,1% ; 26,0%). Aucune réponse n'a été observée chez les sujets présentant un rhabdomyosarcome et un gliome de haut grade après 12 semaines de traitement. Aucune de ces 3 cohortes n'a rempli les critères permettant de passer à la seconde étape de l'étude selon la méthode de Simon.

Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Pour les patients recevant la dose plus élevée de 175 mg IV de TORISEL pour le traitement du LCM, la quantité d'éthanol dans ce médicament peut altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

TORISEL : ses contre-indications

Hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (notamment le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients.

L'utilisation du temsirolimus chez les patients atteints de lymphome des cellules du manteau présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

TORISEL : ses précautions d'emploi

La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont dose-dépendantes. Les patients recevant la dose initiale de 175 mg une fois par semaine pour le traitement du LCM doivent faire l'objet d'une étroite surveillance, afin de décider le cas échéant d'une réduction ou d'un espacement des doses.

Population pédiatrique

L'utilisation du temsirolimus est déconseillée dans la population pédiatrique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Population âgée

Les résultats d'une étude de phase 3 dans le carcinome rénal montrent que les patients âgés (≥65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment des oedèmes, des diarrhées, et des pneumonies. Les résultats d'une étude de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau montrent que les patients âgés (≥65 ans) seraient plus à risque de développer certains effets indésirables, notamment : épanchement pleural, anxiété, dépression, insomnie, dyspnée, leucopénie, lymphopénie, myalgie, arthralgie, perte du goût, sensations vertigineuses, infection des voies respiratoires supérieures, mucite et rhinite.

Altération de la fonction rénale

L'élimination du temsirolimus par les reins est négligeable, aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). TORISEL n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale (pouvant entraîner la mort) ont été observés chez des patients traités par TORISEL pour un cancer rénal avancé et/ou avec une insuffisance rénale pré-existante (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

Le temsirolimus est éliminé principalement par le foie.
Les résultats d'une étude d'escalade de doses en ouvert sur 112 sujets présentant des maladies malignes à un stade avancé et une fonction hépatique soit normale soit altérée ont montré qu'aucun ajustement posologique de temsirolimus n'est recommandé chez les patients ayant une numération plaquettaire de base ≥ 100 x 10⁹/l, avec un carcinome rénal avancé (CRA) et une insuffisance hépatique légère à modérée (bilirubine totale jusque 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe A ou B de Child-Pugh).
Pour les patients avec un CRA et une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN avec anomalie des ASAT, ou telle que définie selon la classe C de Child-Pugh), la dose recommandée lorsque ces patients ont une numération plaquettaire de base ≥ 100 x 10⁹/l est de 10 mg IV une fois par semaine administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Saignements intracérébraux

Les patients présentant des tumeurs du système nerveux central (tumeurs primaires du SNC ou métastases) et/ou recevant un traitement anticoagulant peuvent présenter un risque majoré de développer des saignements intracérébraux (pouvant entraîner la mort) lorsqu'ils reçoivent en même temps du temsirolimus.

Thrombocytopénie et neutropénie

Des cas de thrombocytopénie et/ou de neutropénie de grades 3 et 4 ont été observés dans l'Essai Clinique LCM (voir rubrique Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus qui développent une thrombocytopénie sont à plus haut risque de saignement, notamment d'épistaxis (voir rubrique Effets indésirables). Les patients traités par temsirolimus et souffrant initialement d'une neutropénie sont à risque de développer une neutropénie fébrile.

Infections

Une immunodépression est possible et la survenue d'infections, notamment d'infections opportunistes, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients recevant une dose de 175 mg par semaine pour le traitement du LCM, les infections (notamment de grade 3 et 4) ont été substantiellement plus nombreuses comparativement à ceux recevant des doses inférieures et ceux traités par une chimiothérapie conventionnelle.

Cataractes

Des cas de cataractes ont été observés chez certains patients traités par une association de temsirolimus et d'interféron-α.

Hypersensibilité/réactions liées à la perfusion

Des réactions d'hypersensibilité et de réactions liées à la perfusion (notamment des réactions mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l'administration de temsirolimus. Ces réactions sont notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et anaphylaxie (voir rubrique Effets indésirables). Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais peuvent également survenir lors des perfusions suivantes. Les patients doivent être surveillés précocement pendant la perfusion et un traitement symptomatique approprié doit être mis à disposition. La perfusion de temsirolimus doit être interrompue chez tous les patients ayant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré. Une évaluation du bénéfice-risque doit être faite avant de continuer le traitement par temsirolimus chez les patients ayant eu des réactions sévères ou mettant en jeu leur pronostic vital.

En cas d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité pendant la perfusion de TORISEL en dépit de la prémédication, la perfusion doit être aussitôt interrompue et le patient maintenu en observation pendant un minimum de 30 à 60 minutes (selon la sévérité de la réaction). Le médecin pourra décider de reprendre le traitement après administration d'un antagoniste des récepteurs H1 (diphenhydramine ou antihistaminique comparable) et d'un antagoniste des récepteurs H2 (famotidine I.V. 20 mg ou ranitidine I.V. 50 mg) dans les 30 minutes précédant la reprise de la perfusion de TORISEL. L'administration de corticoïdes peut être envisagée bien que l'efficacité du traitement corticoïde dans ce contexte n'ait pas été établie. La perfusion peut être reprise à un rythme plus lent (jusqu'à 60 minutes) et doit être achevée dans les six heures suivant la dilution de TORISEL dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

La prémédication des patients avec un antihistaminique H1 étant recommandée avant le début de la perfusion intraveineuse de temsirolimus, le temsirolimus sera utilisé avec prudence en cas d'antécédents d'hypersensibilité à cette classe d'antihistaminique ou de contre-indication médicale au traitement antihistaminique.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatives et des vascularites, ont été associées à l'administration orale du sirolimus.

Hyperglycémie/Intolérance au glucose/Diabète

Les patients doivent être prévenus que le traitement avec TORISEL peut être associé à une élévation de la glycémie chez les patients diabétiques et non-diabétiques. Dans l'Essai Clinique de phase 3 dans le carcinome rénal, une hyperglycémie a été rapportée chez 26 % des patients comme événement indésirable. Dans l'Essai Clinique LCM, un essai clinique de phase 3 dans le lymphome des cellules du manteau, parmi les événements indésirables, une hyperglycémie a été rapportée chez 11 % des patients. Ce phénomène peut imposer l'instauration d'un traitement par insuline et/ou un agent hypoglycémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ces médicaments. Les patients seront informés qu'ils doivent signaler toute sensation de soif excessive ou toute augmentation du volume ou de la fréquence des mictions.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumonie interstitielle non spécifique, pouvant être fatale, ont été rapportés sous traitement par TORISEL en perfusion IV une fois par semaine. Certains de ces patients étaient asymptomatiques ou avaient des symptômes mineurs, la pneumonie ayant été détectée par tomodensitométrie ou radiographie thoracique. D'autres présentaient des symptômes de type dyspnée, toux et fièvre. Certains patients ont nécessité l'arrêt de TORISEL ou une corticothérapie et/ou une antibiothérapie, tandis que d'autres patients ont pu continuer le traitement sans autre intervention. Il est recommandé que les patients subissent une évaluation radiographique initiale par tomodensitométrie ou radiographie thoracique avant le début du traitement par TORISEL. Des évaluations de suivi périodiques doivent être envisagées. Il est recommandé de suivre les patients avec attention pour la survenue de symptômes cliniques respiratoires ; les patients doivent être informés de signaler rapidement toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Si des symptômes respiratoires significatifs surviennent, envisager l'arrêt de l'administration de TORISEL jusqu'à disparition des symptômes et amélioration des signes radiographiques liés à la pneumonie. Un traitement empirique par corticostéroïdes et/ou antibiotiques doit être envisagé.

Hyperlipidémie

L'utilisation de TORISEL a été associée à une élévation des triglycérides et du cholestérol sériques. Dans l'Essai Clinique Carcinome Rénal, des évènements indésirables à type d'hyperlipidémie ont été observés chez 27 % des patients. Dans l'Essai Clinique LCM, une hyperlipidémie a été rapportée comme évènement indésirable chez 9,3 % des patients. La survenue d'un tel événement peut nécessiter l'instauration d'un traitement hypolipémiant ou l'augmentation de la dose habituelle de ce traitement. Un dosage des triglycérides et du cholestérol sériques doit être effectué avant et pendant la durée du traitement par TORISEL.

Complications de la cicatrisation

L'utilisation de TORISEL a été associée à une mauvaise cicatrisation. TORISEL doit donc être utilisé avec prudence dans la phase péri-opératoire.

Administration concomitante du temsirolimus et du sunitinib

L'association du temsirolimus et du sunitinib a entraîné une toxicité dose-limitante. Des toxicités dose-limitantes (éruption maculopapuleuse érythémateuse de grade 3, goutte ou cellulite/phlegmon nécessitant une hospitalisation) ont été observées chez deux patients sur trois traités dans la première cohorte d'une étude de phase 1, à une posologie de temsirolimus de 15 mg par voie intraveineuse une fois par semaine, et de sunitinib de 25 mg par voie orale une fois par jour (pendant 28 jours, suivis par une pause thérapeutique de 2 semaines).

Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Des réactions à type d'oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inducteurs du CYP3A

Les agents tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis sont de puissants inducteurs du cytochrome CYP3A4/5 et sont susceptibles de réduire l'exposition totale aux fractions actives, le temsirolimus et son métabolite, le sirolimus. Par conséquent, chez les patients atteints d'un carcinome rénal, l'administration continue au-delà de 5 à 7 jours avec des agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit être évitée. Chez les patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau, il est recommandé d'éviter la coadministration d'inducteurs du CYP3A4/5, en raison d'une augmentation des doses de temsirolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs du CYP3A

Les agents tels que les antiprotéases (nelfinavir, ritonavir), les antifongiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, voriconazole), et la néfazodone sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et sont susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives, le temsirolimus et son métabolite le sirolimus. L'administration concomitante d'agents possédant un fort potentiel d'inhibition du CYP3A4 doit donc être évitée. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil, jus de pamplemousse) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des traitements alternatifs avec des agents sans potentiel d'inhibition du CYP3A4 devront être envisagés.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier les réponses à la vaccination. Durant le traitement par TORISEL, la vaccination pourra être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants (par exemple : ROR, polio oral, BCG, fièvre jaune, varicelle, typhoïde TY21) doit être évitée pendant toute la durée du traitement par TORISEL.

Excipients

Après la première dilution de TORISEL 30 mg solution à diluer avec 1,8 ml de diluant prélevé, le mélange solution à diluer-diluant contient 35 % d'éthanol (alcool) en volume, c'est-à-dire jusqu'à 0,693 g par dose de 25 mg de TORISEL, soit l'équivalent de 17,6 ml de bière ou de 7,3 ml de vin par dose. Les patients auxquels on administre la dose plus élevée de 175 mg de TORISEL pour le traitement initial du LCM peuvent recevoir jusqu'à 4,85 g d'éthanol (l'équivalent de 123 ml de bière ou 51 ml de vin par dose).

Dangereux pour les patients souffrant d'alcoolisme.

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'une maladie du foie ou d'épilepsie. La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments. La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

TORISEL : Ses interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC)

Des réactions à type d'oedème angioneurotique (notamment des réactions retardées survenant deux mois après le début du traitement) ont été observées chez certains patients traités de façon concomitante par le temsirolimus et des IEC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inducteurs du CYP3A

L'administration intraveineuse concomitante de TORISEL et de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4/5, n'a eu aucun effet significatif sur la C_max (concentration maximale) et l'ASC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) du temsirolimus ; toutefois, par rapport à TORISEL en monothérapie, cette association a réduit la C_max et l'ASC du sirolimus respectivement de 65 % et 56 %. L'administration concomitante d'agents possédant un potentiel d'induction du CYP3A4/5 doit donc être évitée [par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis] (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de TORISEL 5 mg et du kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a eu aucun effet significatif sur la C_max ou l'ASC du temsirolimus ; il a toutefois été constaté une augmentation d'un facteur 3,1 de l'ASC du sirolimus et d'un facteur 2,3 de l'ASCsom (temsirolimus + sirolimus) par rapport à TORISEL en monothérapie. L'effet sur la concentration de la fraction non liée du sirolimus n'a pas été déterminé, mais il est attendu qu'il soit plus important que celui sur la concentration dans le sang total, à cause de la liaison saturable aux hématies. Cet effet peut être également plus prononcé à la dose de 25 mg. Les substances fortement inhibitrices de l'activité du CYP3A4 (par exemple le nelfinavir, le ritonavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la néfazodone), entraînent donc une augmentation des concentrations sanguines de sirolimus. L'administration concomitante de TORISEL avec ces agents doit donc être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple le diltiazem, le vérapamil, la clarithromycine, l'érythromycine, l'aprépitant, l'amiodarone) ne doit être administré avec prudence que chez les patients recevant 25 mg, et doit être évité chez les patients recevant des doses de temsirolimus supérieures à 25mg.

Interaction avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP3A4

Chez 23 sujets sains, la concentration de désipramine, substrat du CYP2D6, n'a été aucunement affectée par l'administration concomitante de 25 mg de temsirolimus. L'administration concomitante de TORISEL et d'agents métabolisés par le CYP2D6 ne semble pas avoir d'effets cliniquement significatifs chez les patients présentant un carcinome rénal. Pour les patients présentant un lymphome des cellules du manteau, l'effet d'une dose de 175 ou de 75 mg de temsirolimus sur les CYP2D6 ou 3A4 n'a pas été étudié. Cependant, sur la base des résultats des études in vitro sur les microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques obtenues après une dose de 175 mg de temsirolimus sont susceptibles d'entraîner l'inhibition des CYP3A4/5 et CYP2D6 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'utiliser avec précaution l'administration concomitante de temsirolimus à la dose de 175 mg avec les médicaments métabolisés par les CYP3A4/5 ou CYP2D6 et ayant une marge thérapeutique étroite.

Interactions avec les médicaments substrats