Posologie

Initiation du traitement	Traitement d'entretien -administration mensuelle
240 mg administrés en deux injections sous-cutanées de 120 mg chacune	80 mg administrés en une injection sous-cutanée

La première dose du traitement d'entretien doit être administrée 1 mois après la dose d'initiation du traitement.

La réponse thérapeutique à dégarélix est évaluée par l'examen clinique et les dosages sanguins de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). Les études cliniques ont montré que l'inhibition de la sécrétion de testostérone (T) débute immédiatemment après l'administration de la dose d'initiation du traitement. Un taux sérique de testostérone, correspondant à la castration médicale (T≤0,5 ng/ml), est atteint trois jours après chez 96% des patients et un mois après, chez 100% des patients. Il a été démontré qu'après 1 an de traitement à la dose d'entretien, la suppression de la sécrétion de testostérone (T≤0,5 ng/ml) se maintenait chez 97% des patients.

En l'absence de réponse clinique optimale, il faut s'assurer que le taux sérique de testostérone obtenu correspond bien à une suppression androgénique.
Dégarélix n'induisant pas de pic de testostérone, il n'est pas nécessaire de prescrire un anti-androgène lors de l'instauration du traitement.

Mode d'administration
Avant l'administration, il faut procéder à la reconstitution de FIRMAGON. Pour les instructions de reconstitution et d'administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

FIRMAGON doit être administré UNIQUEMENT par voie sous-cutanée. Ne pas administrer par voie intraveineuse.
En l'absence d'étude, l'administration par voie intramusculaire n'est pas recommandée.

L'administration de FIRMAGON s'effectue par injection sous-cutanée dans la région abdominale. Comme pour tout médicament administré par voie sous-cutanée, le site d'injection doit être modifié périodiquement. Les injections doivent être réalisées dans une partie du corps non exposée à la pression, par exemple à distance de la taille, de la ceinture ou des côtes.

Populations particulières
Patients âgés, insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux :
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients âgés ou atteints d'insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En l'absence d'étude chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, la prudence s'impose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

FIRMAGON n'est pas indiqué chez la femme, l'enfant et l'adolescent.

Poudre : poudre de couleur blanche à presque blanche
Solvant : solution limpide, incolore

Classe pharmacothérapeutique : Autres antagonistes d'hormone et agents apparentés, code ATC : L02BX02

Dégarélix est un antagoniste sélectif de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH). Il se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs GnRH de l'hypophyse, entraînant ainsi rapidement une réduction de la libération des gonadotrophines, hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH), et donc de la sécrétion de testostérone (T) par les testicules. Le cancer de la prostate, androgèno-dépendant, répond au traitement qui inhibe la production d'androgène. Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n'induisent pas de pic de LH, responsable du pic de testostérone / d'une stimulation de la tumeur et d'une possible exacerbation des symptômes (effet « flare up »), lors de l'initiation du traitement.

Une dose unique de 240 mg de dégarélix, suivie d'une dose d'entretien mensuelle de 80 mg entraîne la diminution rapide des taux de LH, de FSH et par conséquent, de testostérone. La concentration plasmatique de dihydrotestostérone (DHT) diminue de manière similaire à celle de la testostérone.

Dégarélix est efficace pour supprimer la sécrétion de testostérone et la maintenir sous le seuil équivalent à une castration médicale (0,5 ng/ml). Le traitement d'entretien à la dose mensuelle de 80 mg assure le maintien de la suppression de la sécrétion de testostérone pendant au moins un an chez 97% des patients. La valeur médiane du taux de testostérone après un an de traitement était de 0,087 ng/ml (intervalle interquartile 0,06-0,15) n=167.

Résultat de l'étude pivot de Phase III

L'efficacité et la tolérance de dégarélix ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, randomisée, comparative, avec groupes parallèles. L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité et la tolérance de deux doses différentes de dégarélix, administrées une fois par mois, par voie sous-cutanée; une dose initiale (initiation du traitement) de 240 mg (40 mg/ml), suivie de doses mensuelles de 160 mg (40 mg/ml) ou de 80 mg (20 mg/ml), comparativement à un traitement par la leuproréline 7,5 mg par voie intramusculaire, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate et requérant une thérapie de suppression androgénique. Au total 620 patients ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement et 504 des patients (81 %) ont terminé l'étude. 41 patients (20%) du groupe dégarélix à la dose de 240/80 mg et 32 patients (16%) du groupe leuproréline sont sortis prématurément de l'étude.

Parmi les 610 patients traités

• 31% avaient un cancer de la prostate localisé

• 29% avaient un cancer de la prostate localement avancé

• 20% avaient un cancer de la prostate métastatique

• 7% avaient un état métastatique inconnu

• 13% avaient subi précédemment une chirurgie ou une radiothérapie à but curatif et présentaient une augmentation des PSA.

Les données démographiques de base de la population à l'inclusion étaient comparables dans chaque bras de l'étude. L'âge médian était 74 ans (extrêmes : 47-98). L'objectif principal de l'étude était de démontrer l'efficacité de dégarélix en termes d'obtention et de maintien de la suppression de la sécrétion de testostérone à un seuil inférieur à 0,5 ng/ml, pendant une durée de traitement de 12 mois. C'est la dose d'entretien de dégarélix la plus faible, 80 mg, qui a été retenue.

Obtention de taux sériques de testostérone (T) ≤0,5 ng/ml

FIRMAGON est efficace pour obtenir une suppression rapide de la sécrétion de testostérone, voir Tableau 2.
Tableau 2: Pourcentage de patients ayant une testostéronémie T≤0,5 ng/ml après l'instauration du traitement.

Temps	Dégarélix 240/80 mg en S.C	Leuproréline 7,5 mg en I.M
Jour 1	52%	0%
Jour 3	96%	0%
Jour 7	99%	1%
Jour 14	100%	18%
Jour 28	100%	100%

Prévention des pics de sécrétion de testostérone

Le pic était défini par une augmentation ≥15% du taux de testostérone, par rapport aux valeurs de base, au cours des 2 premières semaines.

Aucun des patients traités par dégarélix n'a présenté de pic de sécrétion de testostérone. Une diminution moyenne de 94% de la concentration en testostérone a été observée à J.3. Chez la plupart des patients traités par leuproréline, des pics de testostéronémie sont survenus; une augmentation moyenne de 65% de la concentration en testostérone était observée à J.3. La différence était statistiquement significative (p<0,001).

Le critère principal de l'étude était le taux de suppression de la sécrétion de testostérone après un an de traitement par dégarélix ou leuproréline. Au cours de la phase initiale du traitement, dégarélix n'a pas montré de bénéfice clinique, comparé à celui de la leuproréline administrée en association avec un anti-androgène..

Effet à long terme

Le succès en termes de réponse était défini comme l'obtention d'une castration médicale à J.28 et son maintien sur une période de 364 jours, période pendant laquelle aucune concentration de testostérone ne devait être supérieure à 0,5 ng/ml.

Tableau 3: Probabilité cumulée d'une concentration sérique de testostérone≤0,5 ng/ml de J.28 à J.364.

	Dégarélix 240/80 mg n=207	Leuproréline 7,5 mg n=201
Nombre de répondeurs	202	194
Taux de réponse (Intervalles de confiance)*	97,2% (93,5 ; 98,8%)	96,4% (92,5 ; 98,2%)

* Valeurs estimées par Kaplan Meier dans chaque groupe

Baisse de l'antigène spécifique de la prostate (PSA)

La taille de la tumeur n'a pas été mesurée directement au cours de l'étude clinique mais la réduction de 95% de la valeur médiane des PSA après 12 mois de traitement par dégarélix témoigne indirectement d'une réponse bénéfique sur la tumeur.

Dans l'étude, la valeur médiane de base du PSA était :

• pour le groupe dégarélix (240/80 mg) : 19,8 ng/ml (intervalle interquartile : P25 9,4 ng/ml, P75 46.4 ng/ml)

• pour le groupe leuproréline 7,5 mg : 17,4 ng/ml (intervalle interquartile : P25 8,4 ng/ml, P75 56.5 ng/ml)

Aux jours prédéterminés d'analyse, J.14 et J.28, cette différence était statistiquement significative

(p<0,001).

Le taux d'antigènes spécifiques de la prostate (PSA) avait diminué de 64%, 2 semaines après l'administration de dégarélix, de 85% après 1 mois, de 95% après 3 mois, et la suppression des PSA (environ 97%) s'est maintenue pendant toute la durée (1 an) du traitement.

De J.56 à J.364, il n'y avait pas de différence significative en pourcentage d'évolution par rapport aux valeurs initiales, entre dégarélix et le comparateur.

Dans l'étude pivot comparant FIRMAGON à la leuproréline, des ECG ont été réalisés périodiquement. Des intervalles QT/QTc supérieurs à 450 msec ont été observés chez environ 20 % des patients avec les deux traitements. Entre le début et la fin de l'étude, l'allongement médian a été de 12,0 msec avec FIRMAGON et de 16,7 msec avec la leuproréline.

L'apparition d'anticorps anti-dégarélix a été observée chez 10% des patients au cours du traitement par FIRMAGON d'une durée d'un an. Rien n'indique que l'efficacité ou la sécurité du traitement par FIRMAGON puisse être affectée par la formation d'anticorps après un an de traitement. On ne dispose pas de données d'efficacité et de sécurité relatives au développement d'anticorps au-delà d'un an.

Aucune étude évaluant l'effet de dégarélix sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Toutefois, fatigue et vertiges sont des événements indésirables usuels susceptibles d'altérer la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Hypersensibilité au dégarélix, ou à l'un des constituants du produit.

Les données d'efficacité et de sécurité disponibles avec dégarélix sont limitées à une durée de traitement d'un an.

Effet sur l'intervalle QT/QTc
L'inhibition prolongée de la sécrétion androgénique est susceptible d'être à l'origine d'un allongement de l'intervalle QT. Dans l'étude pivot comparant FIRMAGON à la leuproréline, des électrocardiogrammes périodiques (mensuels) ont été réalisés : Les deux traitements ont montré des intervalles QT/QTc dépassant 450 msec chez 20 % des patients et dépassant 500 msec chez respectivement 1% et 2% des patients ayant reçu du dégarélix ou de la leuproréline (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). FIRMAGON n'a pas été étudié chez les patients ayant eu des épisodes de QT corrigé supérieur à 450 msec; ayant des antécédents ou présentant des facteurs de risque de torsades de pointes, ou traités par un médicament susceptible de prolonger l'intervalle QT. Le rapport bénéfice/risque de FIRMAGON doit donc être évalué d'une façon approfondie chez ces patients (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Insuffisance hépatique
Les essais cliniques à long terme de dégarélix n'ont pas inclu de patients ayant ou suspectés d'avoir une insuffisance hépatique. Une augmentation faible et transitoire des taux des transaminases ALAT et ASAT, a été observée, sans élévation du taux de bilirubine ni survenue d'une symptomatologie clinique. Chez les patients ayant ou suspectés d'avoir une insuffisance hépatique, une surveillance de la fonction hépatique est recommandée durant le traitement. La pharmacocinétique de dégarélix, a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée après administration d'une dose unique intraveineuse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La prudence s'impose donc chez ces patients.

Hypersensibilité
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant des antécédents d'asthme sévère non traité, de manifestations anaphylactiques ou d'urticaire sévère ou d'angio-oedème.

Modification de la densité osseuse
Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. Des effets sur la densité osseuse sont prévisibles après inhibition prolongée de la sécrétion de testostérone. La densité osseuse n'a pas été mesurée lors du traitement par dégarélix.

Tolérance au glucose
Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez des patients ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. La survenue ou l'aggravation d'un diabète est possible. Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut donc être nécessaire chez les patients recevant un traitement de privation androgénique. L'effet de dégarélix sur les concentrations d'insuline ou de glucose n'a pas été étudié.

Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.

Compte tenu de la possible prolongation de l'intervalle QTc lors de la privation androgénique, l'utilisation concomitante de dégarélix avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou capables d'induire des torsades de pointes (tels que les anti-arhythmiques de la classe IA (ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, cisapride, moxifloxacine, antipsychotiques, etc., doit être évaluée avec précaution (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dégarélix n'est pas un substrat pour le CYP450 humain. Il ne s'est avéré, in vitro, ni inducteur ni inhibiteur de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ni de CYP3A4/5 à un niveau significatif. Une interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec d'autres médicaments métabolisés par ces systèmes enzymatiques est donc peu probable.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits.

Il n'existe aucune donnée sur les éventuels effets d'un surdosage aigu avec dégarélix. En cas de surdosage, une surveillance du patient s'impose et, si besoin, des traitements symptomatiques appropriés seront administrés.

FIRMAGON n'est pas indiqué chez la femme.

Les événements indésirables les plus fréquemment observés au cours du traitement par dégarélix lors de l'étude pivot de phase III (n =409) étaient des conséquences prévisibles des effets physiologiques de la suppression de la sécrétion de testostérone, dont les bouffées de chaleur et la prise de poids (rapportés respectivement chez 25% et 7% des patients traités pendant un an), ainsi que des réactions au site d'injection. La survenue transitoire, quelques heures après l'administration du traitement, de frissons, fièvre ou syndromes pseudo-grippaux, a été rapportée (chez respectivement 3%, 2% et 1% des patients).

Les principaux événements indésirables au site d'injection ont été une douleur et un érythème, rapportés respectivement chez 28% et 17% des patients. La survenue d'un gonflement (6%), d'une induration (4%) ou d'un nodule (3%) a été moins fréquemment rapportée. Ces événements sont survenus essentiellement à la phase d'initiation du traitement, alors que durant le traitement d'entretien (à la dose de 80 mg), l'incidence de ces événements a été, pour 100 injections, de 3 pour la douleur et <1 pour la survenue d'un érythème, d'un gonflement, d'un nodule et d'une induration. Les événements rapportés ont été le plus souvent transitoires, d'intensité faible à modérée et n'ont conduit que très rarement à l'arrêt du traitement (<1%).

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Fréquence des effets indésirables rapportés chez 1259 patients traités sur un total de 1781 patients-années (études de phase II et III)..

Système MedDRA Classification des Organes (SCO)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie*
Affections du système Immunitaire			Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et nutritionnel		Prise de poids*	Hyperglycémie/diabète sucrée, augmentation du taux de cholestérol, perte de poids, perte d'appétit, modification de la calcémie.
Affections psychiatriques		Insomnie	Dépression, baisse de libido*,
Affections du système nerveux		Vertiges, céphalées	Ralentissement intellectuel, hypoesthésie
Affections oculaires			Vision trouble
Affections cardiaques			Arythmie cardiaque (y compris fibrillation auriculaire), palpitations, allongement du QT* (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
Affections vasculaires	Bouffées de chaleur*		Hypertension, réaction vasovaggale (y compris hypotension)
Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales			Dyspnée
Affections gastro-intestinales		Diarrhées, nausées	Constipation, vomissements, douleur abdominale, gêne abdominale, sécheresse de la bouche
Affections hépatobiliaires		Augmentation des transaminases hépatiques	Augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Hyperhydrose (dont sueurs nocturnes)*, rash	Urticaire, nodule cutané, alopécie, prurit,, érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Douleur et gêne musculo- squelletiques	Ostéoporose/ ostéopénie, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, gonflement /raideur des articulations
Affections du rein et des voies urinaires			Pollakiurie, mictions impérieuses, dysurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence
Affections des organes de reproduction et du sein		Gynécomastie*, atrophie testiculaire*, dysfonction érectile*	Douleur testiculaire, douleur mammaire, douleur pelvienne, irritation génitale trouble de l'éjaculation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réaction au site d'injection	Frissons, fièvre, fatigue*, syndromes pseudo- grippaux	Malaise, oedème périphérique

* Conséquence physiologique connue de la suppression de la sécrétion de testostérone

Les évènements suivants : neutropénie fébrile, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque congestive, ont été rapportés, comme liés au traitement, chez des patient isolés.

Modifications des valeurs biologiques
Les modifications des valeurs biologiques observées au cours de l'année de traitement dans l'étude pivot de phase III (N = 409) ont été similaires avec les 2 produits : dégarélix et un agoniste à la GnRH (leuproréline) utilisé comme comparateur. Des valeurs des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT et GGT) nettement anormales (>3 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire) étaient observées chez 2-6% des patients ayant des valeurs normales avant le traitement. Une diminution marquée de l'hématocrite (≤0,37) et du taux d'hémoglobine (≤115 g/l) a été observée chez respectivement, 40% et 13 à 15% des patients ayant des valeurs normales avant le traitement. La part qui revient au cancer de la prostate ou à la suppression androgénique pour expliquer cette diminution n'est pas clairement définie. Chez les patients ayant des valeurs normales avant le traitement, des valeurs nettement anormales de kaliémie (≥ 5,8 mmol/l), de créatininémie (≥177 µmol/l) et d'urée sanguine (≥10,7 mmol/l) ont été observées respectivement chez 6%, 2% et 15 % des patients traités par dégarélix et chez 3%, 2% et 14% des patients traités par leuproréline.

Modifications de l'électrocardiogramme
Les modifications observées à l'ECG au cours d'une année de traitement dans l'étude pivot de phase III (N = 409) ont été similaires avec les 2 produits : dégarélix et un agoniste à la GnRH (leuproréline) utilisé comme comparateur. Un QTcF ≥500 msec a été observé chez trois (<1%) des 409 patients du groupe dégarélix et chez quatre (2%) des 201 patients du groupe leuproréline 7,5 mg. La médiane de modification du QTcF tout au long de l'étude a été de 12,0 msec avec dégarélix et de 16,7 msec avec leuproréline.