POSOLOGIE DANS L'HYPERTENSION ARTERIELLE :

- La posologie initiale et d'entretien recommandée est de 8 mg par jour en une seule prise.

- Cependant, l'initiation du traitement avec 4 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez les sujets âgés de plus de 75 ans.

- Chez les patients insuffisamment contrôlés par 8 mg/j, une augmentation de la dose à 16 mg peut dans certains cas accroître l'efficacité antihypertensive mais l'association à un diurétique à faible dose tel que l'hydrochlorothiazide sera privilégiée (effets additifs).

- Utilisation chez le sujet âgé :

Aucun ajustement posologique n'est habituellement nécessaire.

Toutefois, chez les patients de plus de 75 ans, l'utilisation d'une posologie initiale de 4 mg par jour pourra être envisagée, la posologie pouvant être augmentée en fonction de la réponse tensionnelle.

- Utilisation chez l'insuffisant rénal :

. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > = 30 ml/min/1,73 m² surface corporelle).

. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² surface corporelle), l'expérience clinique est limitée. Une posologie initiale de 4 mg par jour en une prise est recommandée, y compris chez les patients hémodialysés.

Cette dose pourra ensuite être ajustée en fonction de la réponse tensionnelle.

- Utilisation chez l'insuffisant hépatique :

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, une posologie initiale de 4 mg est recommandée.

Aucune donnée n'est disponible actuellement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

- Utilisation chez l'enfant :

La tolérance et l'efficacité d'ATACAND n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

POSOLOGIE DANS L'INSUFFISANCE CARDIAQUE :

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg/jour en une prise. La posologie sera ensuite augmentée progressivement jusqu'à la dose cible de 32 mg/jour ou la plus forte dose tolérée, en doublant la posologie à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Populations particulières (sujet âgé, insuffisant rénal, diabétique) :

Toute prescription d'un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).

- Traitements associés :

. ATACAND peut être administré en association aux autres traitements de l'insuffisance cardiaque : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, bêtabloquants, diurétiques, digitaliques, ou avec une association de ces produits. Néanmoins, ces associations ne seront envisagées qu'après (ré)évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi, interactions et propriétés pharmacodynamiques).

. La triple association de candésartan avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone ou l'éplérénone) est fortement déconseillée.

Mode d'administration :

ATACAND doit être administré en une seule prise par jour lors d'un repas ou en dehors des repas.
 

Comprimé rond sécable blanc gravé 400 sur une face et A/CF sur l'autre face.
 

MEDICAMENT AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE/ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II.

Code ATC : C09CA06.

. L'angiotensine II est la principale hormone vaso-active du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardiovasculaires. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).

. Le candésartan cilexetil (ATACAND) est une prodrogue rapidement transformée, après administration orale, en candésartan actif, par hydrolyse au cours de l'absorption gastro-intestinale de la fonction ester le reliant au cilexetil. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif des récepteurs de type AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

. Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucun effet sur l'enzyme de conversion, et pas de potentialisation de la bradykinine ou de la substance P.

. Dans des études cliniques contrôlées comparant ATACAND à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par ATACAND. Ces effets ont été rapportés avec les autres antagonistes de l'angiotensine II.

. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

- Hypertension :

. Chez les patients hypertendus, ATACAND entraîne une diminution prolongée de la pression artérielle. L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque.

. La baisse de la pression artérielle apparaît dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux alentours de la posologie de 16 mg en une seule prise par jour.

. Des doses de 8 à 16 mg, en prise quotidienne, abaissent les valeurs de pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 9-12/6-8 mmHg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée), valeurs soustraites de celles observées sous placebo.

. Il n'y a pas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures.

. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. ATACAND, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Lorsque ATACAND est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs.

. L'efficacité d'ATACAND est similaire quels que soient l'âge et le sexe des patients.

. ATACAND augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux de filtration glomérulaire alors que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration ont diminué.

. Le candésartan cilexetil administré aux doses thérapeutiques diminue significativement l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type Il présentant une micro-albuminurie. Il diminue également la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie d'étiologies variées.

. Chez des patients hypertendus présentant un diabète sucré de type II, un traitement de 12 semaines par ATACAND aux doses de 8 à 16 mg n'a pas eu d'effet sur la glycémie ou sur le profil lipidique.

- Insuffisance cardiaque :

. Le traitement par candésartan cilexetil réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme démontré dans les études "CHARM-Added" et "CHARM- Alternative" (Candésartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). Ce bénéfice n'est pas retrouvé chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) préservée (> 40% étude "CHARM-Preserved").

. Ces études réalisées en double insu contre placebo ont inclus pendant au moins 2 ans des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV. Toutefois, les résultats de ces études ne peuvent pas s'appliquer à l'insuffisance cardiaque de classe NYHA IV étant donné la proportion trop faible (3%) de patients de cette classe inclus dans ces études.

. L'étude "CHARM-Alternative" (n = 2028) a été réalisée chez des patients intolérants aux IEC (essentiellement en raison de la toux, 72%) et présentant une FEVG < = 40%.

. L'étude "CHARM-Added" (n = 2548) a été réalisée chez des patients restant symptomatiques sous IEC et présentant une FEVG < = 40%. Parmi les patients inclus, 49% étaient hypertendus, 58% avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 29% un diabète.

. Les patients, qui bénéficiaient d'un traitement considéré comme optimal par l'investigateur, recevaient après randomisation soit un placebo, soit du candésartan cilexetil à une dose de 4 ou 8 mg/jour, augmentée progressivement jusqu'à 32 mg/jour ou jusqu'à la dose maximale tolérée (dose moyenne utilisée : 23 mg). Ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 40 mois. Après 6 mois de traitement, 60% des patients traités par candésartan cilexetil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.

. Dans l'étude "CHARM-Alternative", la fréquence des événements du critère principal combiné "mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque" était réduite de manière statistiquement significative dans le groupe candésartan par rapport au groupe placebo [risque relatif RR = 0,77, IC95% = (0,67 ; 0,89), p < 0,001]. Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23%. Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont du être traités pendant la durée de l'étude. Le critère combiné "mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque" était également réduit de manière statistiquement significative sous candésartan [RR : 0,80, IC95% = (0,70 ; 0,92) p = 0,001]. Les 2 composantes de ces critères combinés, mortalité et morbidité (hospitalisation pour insuffisance cardiaque) contribuaient aux effets favorables du candésartan. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 15% [RR 0,85, IC95% (0,71-1,02) p = 0,072] et le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit de 32% (RR 0,68, IC95% = (0,57 ; 0,81) p < 0,001].

. Dans l'étude "CHARM-Added" la fréquence des événements du critère principal combiné "mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque" était réduite de manière statistiquement significative dans le groupe candésartan par rapport au placebo [RR 0,85, IC95% = (0,75 ; 0,96) p = 0,011]. Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15%. Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critère combiné "mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque" était également réduit de manière statistiquement significative dans le groupe candésartan [RR : 0,87, IC95% (0,78 ; 0,98) p = 0,021]. Les 2 composantes de ces critères combinés, mortalité et morbidité (hospitalisation pour insuffisance cardiaque) contribuaient aux effets favorables du candésartan. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 16% [RR 0,84, IC95% (0,72 ; 0,98) p = 0,029] et le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit de 17% [RR 0,83, IC95% (0,71 ; 0,96) p = 0,013].

. L'analyse combinée des études "CHARM-Alternative" et "CHARM-Added" montre une réduction statistiquement significative de la mortalité totale [RR 0,88, IC95% (0,79 ; 0,98) p = 0,018], de la mortalité cardiovasculaire [RR 0,84, IC95% (0,75 ; 0,95) p = 0,005] et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque [RR 0,76, IC95% (0,68-0,85) p < 0,001].

. Les effets bénéfiques du candésartan sur la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés.

. Il est à noter que dans ces études, les événements indésirables les plus fréquemment observés (> = 1/100, < 1/10) étaient l'altération de la fonction rénale, l'hyperkaliémie, l'hypotension artérielle et l'augmentation de la créatinine et de l'urée. Ces événements étaient d'autant plus fréquents que les patients étaient âgés de plus de 70 ans, diabétiques, ou avaient reçu deux traitements ou plus agissant sur le système-rénine-angiotensine-aldostérone. Ces événements indésirables ont souvent conduit à une réduction de la dose ou à un arrêt de traitement et peuvent être potentiellement graves et nécessitent un suivi régulier au cours du traitement (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi, interactions et effets indésirables).
 

- Aucune étude n'a été réalisée sur les effets d'ATACAND chez les conducteurs.

- En se basant sur les propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le candésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :

. hypersensibilité à l'un des constituants,

. 2ème et 3ème trimestres de la grossesse : l'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel,

. dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, chez les patients présentant une kaliémie > 5 mmol/L, une créatininémie > 265 µmol/L (> 30 mg/L) ou une clairance de la créatinine < 30 ml/min (calculée à partir de la formule de Cockroft).

- En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

DECONSEILLE :

Ce médicament est généralement déconseillé :

- en association avec (voir rubrique interactions) :

. des diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène, seuls ou associés...),

. des sels de potassium,

. un sel de lithium.

- au cours de l'allaitement : l'allaitement lors d'un traitement par candésartan est déconseillé en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson. On ne sait pas si le candésartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de candésartan et de son métabolite actif dans le lait.

- Utilisation chez l'enfant : la tolérance et l'efficacité d'ATACAND n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

- Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'ATACAND n'est pas recommandée.

- Utilisation chez l'insuffisant hépatique : aucune donnée n'est disponible actuellement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

- Grossesse : l'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse. Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
 

HYPOTENSION ARTERIELLE :

- Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hypotension peut également survenir chez les patients hypertendus présentant une hypovolémie, par exemple suite à un traitement diurétique à fortes doses. L'initiation du traitement se fera avec prudence en s'efforçant de corriger l'hypovolémie.

- Dans l'insuffisance cardiaque, l'hypotension artérielle, est l'un des événements indésirables le plus fréquemment observé avec l'altération de la fonction rénale et l'hyperkaliémie. La fréquence des hypotensions artérielles augmente avec l'âge, en cas de diabète ou d'association à un autre traitement agissant également sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et peut dans certains cas nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir également, "suivi des patients présentant une insuffisance cardiaque" au paragraphe Hyperkaliémie et, rubriques posologie et mode d'administration, interactions et effets indésirables).

HYPERTENSION ARTERIELLE RENOVASCULAIRE : il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

INSUFFISANCE RENALE ET TRANSPLANTATION RENALE :

- Chez les patients traités par ATACAND, comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une altération de la fonction rénale peut survenir chez les patients présentant des facteurs de risque.

. quand ATACAND est utilisé chez l'hypertendu présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sérique est recommandé.

. dans l'insuffisance cardiaque, l'altération de la fonction rénale est l'un des événements indésirables le plus fréquemment observé avec l'hypotension artérielle et l'hyperkaliémie. Sa fréquence augmente avec l'âge, en cas de diabète ou d'association avec un autre médicament agissant également sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et peut dans certains cas nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir également, "suivi des patients présentant une insuffisance cardiaque" au paragraphe Hyperkaliémie et, rubriques posologie et mode d'administration, interactions et effets indésirables).

- Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'ATACAND chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente.

HEMODIALYSE : chez les patients dialysés, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses d'ATACAND devront être augmentées progressivement chez ces patients, avec surveillance de la pression artérielle.

HYPERKALIEMIE :

- Chez le patient hypertendu, lors de traitement avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir, en particulier en présence d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque. Un contrôle de la kaliémie chez ces patients à risque est recommandé (voir rubrique interactions).

Dans l'insuffisance cardiaque, l'hyperkaliémie est l'un des événements indésirables le plus fréquemment observé avec l'altération de la fonction rénale et l'hypotension artérielle. La fréquence des hyperkaliémies augmente avec l'âge, en cas de diabète ou d'association avec un autre médicament agissant également sur le système rénine-angiotensine-aldostérone et peut dans certains cas nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir également rubriques posologie et mode d'administration, interactions et effets indésirables).

- Avant d'envisager une association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement (ré)évalué et la possibilité d'une autre alternative thérapeutique considérée.

- La triple association de candésartan avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone ou l'éplérénone etc...) est fortement déconseillée.

- En effet, toute prescription d'un médicament agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est susceptible de provoquer une hyperkaliémie. Ce risque, potentiellement mortel, est majoré chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les diabétiques, et/ou en cas d'association de plusieurs médicaments hyperkaliémiants, et/ou lors de la survenue d'événements intercurrents (voir également rubriques interactions et propriétés pharmacodynamiques).

- Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie à prendre en considération sont :

. diabète, altération de la fonction rénale, âge (> 70 ans) ;

. association avec un ou plusieurs autres médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou d'autres médicaments hyperkaliémiants et/ou de suppléments potassiques. Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont en effet susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l'angiotensine II (ARA II), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

. événements intercurrents, en particulier : déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, altération de la fonction rénale, altération importante et soudaine de l'état général (par exemple lors de maladies infectieuses), souffrance et lyse cellulaire (par exemple : ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatismes étendus).

- Le suivi des patients présentant une insuffisance cardiaque, et notamment les patients à risque, devra comporter un ionogramme sanguin, avec en particulier un contrôle de la kaliémie, de la natrémie, et de la fonction rénale :

. avant l'instauration du traitement et une semaine après.

. de même (avant et après) chaque augmentation de dose ou modification de traitement.

Puis en traitement d'entretien, les contrôles devront être réalisés tous les mois pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois la première année et ensuite, tous les 6 mois OU lors de la survenue d'un événement intercurrent.

INSUFFISANCE CARDIAQUE DE CLASSE IV NYHA :

ATACAND n'est pas indiqué dans l'insuffisance cardiaque de classe IV NYHA en raison du manque de données dans cette population.

ANESTHESIE ET INTERVENTION CHIRURGICALE : chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

STENOSE DE LA VALVE AORTIQUE ET MITRALE, CARDIOMYOPATHIE OBSTRUCTIVE HYPERTROPHIQUE : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE : les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'ATACAND n'est pas recommandée.

GENERAL :

- chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, à une hyperazotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Un effet similaire ne peut être exclu avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Comme avec les autres agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une affection cérébrovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

- En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

GROSSESSE :

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques contre-indications et grossesse et allaitement).
 

- Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de l'angiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris inhibiteurs sélectifs de la COX 2), héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

- La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association à des médicaments sus-cités (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi paragraphe Hyperkaliémie).

ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :

- Diurétiques hyperkaliémiants (spironolactone, éplérénone, amiloride, triamtérène, seuls ou associés...), potassium (sels de) :

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II sauf en cas d'hypokaliémie (voir rubrique posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi paragraphe Hyperkaliémie).

- Lithium (sels de) :

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :

- Diurétiques :

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé chez les hémodialysés), il faut :

* soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement,

* soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

- AINS :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur de l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

- Aucune interaction ayant une signification clinique n'a été identifiée dans les études de pharmacocinétique effectuées sur un nombre limité de volontaires sains avec la warfarine, la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine.

- Le candésartan est éliminé de façon négligeable par métabolisme hépatique (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4, mais l'effet sur les autres iso-enzymes du cytochrome P450 n'est pas connu.
 

Sans objet.
 

- Symptômes :

. Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique.

. Quelques cas de surdosage dont un à 672 mg de candésartan ont été rapportés sans présenter de problème particulier.

- Conduite à tenir :

. En cas d'hypotension symptomatique, instituer un traitement symptomatique et surveiller les signes vitaux. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, augmenter la volémie en perfusant par exemple une solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées.

. Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.
 

Grossesse :

L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir également rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique données de sécurité précliniques). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir également rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement :

L'allaitement lors d'un traitement par candésartan est déconseillé en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson.

On ne sait pas si le candésartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de candésartan et de son métabolite actif dans le lait.
 

TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION ARTERIELLE :

- Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables ont été d'intensité légère, transitoires et comparables au placebo. La fréquence globale des effets indésirables n'a été corrélée ni à l'âge ni à la posologie. Les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été comparables sous ATACAND (2,4%) ou placebo (2,6%).

- Les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10000) au cours de la surveillance après commercialisation :

. Troubles sanguins et lymphatiques : leucopénie, neutropénie, agranulocytose.

. Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie, hyponatrémie.

. Troubles du système nerveux : vertiges, céphalées.

. Troubles gastro-intestinaux : nausées.

. Troubles hépatobiliaires : élévation des enzymes hépatiques, voire hépatites.

. Troubles cutanés et sous-cutanés : angio-oedème, éruption, urticaire, prurit.

. Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et osseux : douleurs dorsales, arthralgies, myalgies.

. Troubles rénaux et urinaires : altération de la fonction rénale incluant des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Biologie : en général, l'administration d'ATACAND n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des données biologiques usuelles.

Une augmentation du taux de créatinine, d'urée ou de potassium ainsi qu'une diminution de la natrémie ont été observées.

Une légère baisse du taux d'hémoglobine a été observée.

Aucune surveillance particulière des paramètres biologiques usuels n'est nécessaire chez les patients à fonction rénale normale traités par ATACAND.

TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE :

Dans les études CHARM-Alternative, et CHARM-Added ayant comparé ATACAND (posologie allant jusqu'à 32 mg/jour, n = 2289) à un placebo (n = 2287), les événements indésirables les plus fréquemment observés (> = 1/100, < 1/10) étaient :

. altération de la fonction rénale : augmentation de la créatinine et/ou de l'urée sanguine,

. hyperkaliémie,

. hypotension artérielle.

Ces événements étaient plus fréquents chez les patients âgés de plus de 70 ans, diabétiques, ou ayant reçu d'autres traitements agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et interactions).

- Etude "CHARM-Alternative" :

21,7% des patients du groupe candésartan cilexetil (220/1013) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, contre 19,4% dans le groupe placebo (197/1015).

Les principales causes d'arrêt de traitement dans le groupe candésartan par rapport au groupe placebo étaient respectivement :

. altération de la fonction rénale : 6,4% contre 2,5%.

. hypotension artérielle : 4,5% contre 1,4%.

. hyperkaliémie : 2,1% contre 0,3%.

Les événements indésirables parmi les plus fréquemment observés, ayant entraîné ou non un arrêt de traitement, sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la présence ou de l'absence d'un traitement par spironolactone :

Evénement indésirable :

Placebo seul : Spironolactone N = 233 / Pas de Spironolactone N = 780 // Candésartan cilexetil seul :

Spironolactone N = 250 / Pas de Spironolactone N = 762.

. Hypotension : 7,3% / 7,6% // 24,4% / 16,9%.

. Anomalie de la fonction rénale/aggravation de la dysfonction rénale : 5,2% / 4,7% // 19,6% / 11,4%.

. Hyperkaliémie : 0,4% / 1,9% // 9,2% / 4,1%.

- Etude "CHARM-Added" :

24,3% des patients du groupe candésartan cilexetil (310/1276) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, contre 17,6% dans le groupe placebo (224/1272).

Les principales causes d'arrêt de traitement dans le groupe candesartan par rapport au groupe placebo étaient respectivement :

. altération de la fonction rénale : 8,2% contre 4,2%.

. hypotension artérielle : 5,4% contre 3,5%.

. hyperkaliémie : 3,8% contre 0,9%.

Les événements indésirables parmi les plus fréquemment observés, ayant entraîné ou non un arrêt de traitement, sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la présence ou de l'absence d'un traitement par spironolactone :

Evénement indésirable :

Placebo + IEC : Spironolactone N = 214 / Pas de Spironolactone N = 1056 // Candésartan cilexetil + IEC :

Spironolactone N = 222 / Pas de Spironolactone N = 1054.

. Hypotension : 18,2% / 12,9% // 29,3% / 21,2%.

. Anomalie de la fonction rénale/aggravation de la dysfonction rénale : 11,7% / 8,5% // 22,5% / 13,5%.

. Hyperkaliémie : 3,7% / 3,4% // 15,3% / 8,3%.

Ces événements indésirables peuvent être potentiellement graves et nécessitent un suivi régulier au cours du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).