Arzerra doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anti-cancéreux et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.

Prémédication

Les patients doivent recevoir, entre 30 minutes et 2 heures avant une perfusion d'Arzerra, une prémédication dont les doses doivent être conformes au tableau ci-dessous :

Perfusion numéro : (dose)	Dose de corticoïdes par voie intraveineuse	Dose d'analgésiques	Dose d'antihistaminiques
1 (300 mg)	Equivalente à 100 mg de prednisolone	Equivalente à 1000 mg de paracétamol	Equivalente à 10 mg de cetirizine
2 (2000 mg)	Equivalente à 100 mg de prednisolone	Equivalente à 1000 mg de paracétamol	Equivalente à 10 mg de cetirizine
3-8 (2000 mg)	Equivalente à 0-100 mg de prednisolone a)	Equivalente à 1000 mg de paracétamol	Equivalente à 10 mg de cetirizine
9 (2000 mg)	Equivalente à 100 mg de prednisolone	Equivalente à 1000 mg de paracétamol	Equivalente à 10 mg de cetirizine
10-12 (2000 mg)	Equivalente à 50-100 mg de prednisolone b)	Equivalente à 1000 mg de paracétamol	Equivalente à 10 mg de cetirizine
a)Si la seconde perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, le médecin pourra décider de diminuer la dose. b)Si la neuvième perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable grave, le médecin pourra décider de diminuer la dose.

Posologie
La dose recommandée est de 300 mg d'ofatumumab pour la première perfusion et de 2000 mg d'ofatumumab pour toutes les perfusions suivantes. Les perfusions sont administrées à raison d'une perfusion par semaine pendant 8 semaines consécutives, suivies 4 à 5 semaines plus tard, d'une perfusion par mois pendant 4 mois consécutifs (c'est-à-dire toutes les 4 semaines).

Première et seconde perfusions
Le débit initial de la première et de la seconde perfusion d'Arzerra doit être de 12 ml/h. Au cours de la perfusion, le débit doit être doublé toutes les 30 minutes pour atteindre un débit maximum de 200 ml/h (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Perfusions suivantes
Si la seconde perfusion ne s'accompagne d'aucun effet indésirable (EI) grave directement lié au produit administré, les perfusions suivantes peuvent être initiées à un débit de 25 ml/h et le débit doit être doublé toutes les 30 minutes pour atteindre un maximum de 400 ml/h (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Modification de la dose et réinitialisation du traitement

Des EI liés à la perfusion peuvent conduire à ralentir les débits de perfusion.

• En cas d'EI léger à modéré, la perfusion doit être interrompue et reprise à un débit réduit de moitié par rapport au moment de l'interruption, quand l'état du patient est stable. Si le débit initial de la perfusion de 12 ml/h n'a pas été augmenté avant un arrêt dû à un EI, il faut redémarrer la perfusion au débit de 12 ml/h, taux standard de débit de perfusion initial. Le débit de la perfusion peut continuer à être augmenté selon les procédures standard, à l'appréciation du médecin et en fonction de la tolérance du patient (sans jamais dépasser le double du débit toutes les 30 minutes).

• En cas d'EI sévère, la perfusion doit être interrompue et redémarrée au débit de 12 ml/h, quand l'état du patient est stable. Le débit de la perfusion peut continuer à être augmenté selon les procédures standard, à l'appréciation du médecin et en fonction de la tolérance du patient (sans jamais dépasser le double du débit toutes les 30 minutes).

Population pédiatrique
En raison de l'insuffisance de données de sécurité et/ou d'efficacité, l'utilisation d'Arzerra n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans.

Sujets âgés
Aucune différence significative de sécurité et d'efficacité n'a été rapportée en fonction de l'âge du patient. Selon les données de sécurité et d'efficacité disponibles chez les personnes âgées, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée avec Arzerra chez des patients ayant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été menée avec Arzerra chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Toutefois, il est peu probable qu'une modification de dose soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration
Arzerra s'administre par perfusion intraveineuse et doit être dilué avant administration (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Liquide limpide, incolore. Peut présenter des particules visibles.

Classe pharmacothérapeutique : anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC10

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires sont attendues pour ce produit. L'Agence européenne du médicament (EMA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Mécanisme d'action

L'ofatumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG1) qui se lie spécifiquement à un épitope distinct incluant à la fois la petite et la grande boucle extracellulaire de l'antigène CD20. L'antigène CD20 est une phosphoprotéine trans-membranaire exprimée sur les lymphocytes B depuis le stade des pré-lymphocytes B jusqu'aux lymphocytes B mâtures et sur les tumeurs à cellules B. Les tumeurs à cellules B incluent la LLC (associée généralement à des taux d'expression plus faibles de CD20) et les lymphomes non-Hodgkiniens (où plus de 90 % des tumeurs ont des taux d'expression élevés de CD20). L'antigène CD20 n'est pas libéré de la surface cellulaire et n'est pas internalisé après la liaison avec l'anticorps.
La liaison de l'ofatumumab à l'épitope membranaire proximal de la petite boucle de l'antigène CD20 induit le recrutement et l'activation du complément à la surface de la cellule, pouvant conduire à une cytotoxicité dépendante du complément résultant en la lyse des cellules cancéreuses. Il a été montré que l'ofatumumab induisait une lyse cellulaire substantielle des cellules ayant une expression élevée de molécules de défense du complément. L'ofatumumab a également démontré sa capacité à provoquer la lyse cellulaire aussi bien dans les cellules à expression élevée et basse de CD20 et dans les cellules résistantes au rituximab. De plus, la liaison de l'ofatumumab permet le recrutement des cellules « natural killer » permettant l'induction de la mort des cellules par l'intermédiaire de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante de l'anticorps.
Effets pharmacodynamiques

Le nombre de cellules B périphériques diminue après la première perfusion d'ofatumumab chez les patients atteints de pathologies hématologiques malignes. Chez les patients ayant une LLC réfractaire, la diminution du nombre de cellules B (médiane) a été de 23 % après la première perfusion et de 92 % après la huitième perfusion. Le nombre de cellules B périphériques est resté peu élevé au cours du reste du traitement chez la plupart des patients, puis la récupération a été progressive (la diminution des cellules B (médiane) était de 68 % inférieure à l'état initial 3 mois après la fin du traitement par ofatumumab).
Immunogénicité

Il existe un potentiel d'immunogénicité avec les protéines thérapeutiques comme l'ofatumumab ; cependant la formation d'anticorps anti-ofatumumab est limitée parce que l'ofatumumab, qui diminue le nombre de cellules B chez les patients dont l'immunité est déjà affaiblie par la LLC, est un anticorps humain.

Dans l'étude clinique pivot (Hx-CD20-406), des prélèvements de sérum chez les 154 patients atteints de LLC traités par ofatumumab ont été testés pour la détection d'anticorps anti-ofatumumab. Tous les échantillons se sont révélés négatifs pour la détection d'anticorps anti-ofatumumab sur les 46 patients ayant reçu au moins 8 perfusions et ayant des concentrations d'ofatumumab sérique qui ont baissé suffisamment pour permettre la détection d'anticorps anti-ofatumumab (dont 33 ont reçu la totalité des 12 perfusions).
Etudes cliniques

L'efficacité clinique de l'ofatumumab a été démontrée par l'analyse intermédiaire planifiée de l'essai Hx-CD20-406 en cours (étude non contrôlée, en ouvert, multicentrique) et par les résultats de l'étude supportive Hx-CD20-402 terminée (étude de détermination de dose, en ouvert, multicentrique).
Hx-CD20-406
Arzerra a été administré en monothérapie à 154 patients ayant une LLC. L'âge des patients (médiane) était de 63 ans (intervalle d'âges entre 41 et 86 ans), et la majorité d'entre eux étaient de sexe masculin (72 %) et de race blanche (97 %). Le nombre de traitements antérieurs reçus (médiane) était de 5, incluant du rituximab (57 %). Sur ces 154 patients, 59 étaient réfractaires au traitement par fludarabine et alemtuzumab (défini comme l'échec d'obtenir au moins une réponse partielle au traitement par fludarabine ou alemtuzumab ou comme la progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière administration de fludarabine ou d'alemtuzumab). Des données cytogénétiques (FISH) ont été obtenues à l'inclusion pour 151 patients. Des aberrations chromosomiques ont été détectées chez 118 patients ; 33 patients présentaient une délétion 17p, 50 une délétion 11q, 16 une trisomie 12q, 30 un caryotype normal et 19 une délétion 13q comme seule aberration.
Le taux de réponse globale était de 58 % chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab (voir Tableau 1 résumant les données d'efficacité de l'étude). Le taux de réponse au traitement par ofatumumab chez les patients ayant reçu précédemment un traitement par rituximab, soit en monothérapie soit en association avec d'autres médicaments, était similaire à celui des patients qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement par rituximab.
Tableau 1. Résumé des réponses au traitement par Arzerra chez les patients ayant une LLC

Critère de jugement (principal) 1	Patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab n = 59
Taux de réponse globale Répondeurs, n (%) IC à 99 % (%)	34 (58) 40 - 74
Taux de réponse chez les patients ayant préalablement reçu un traitement par rituximab Répondeurs, n (%) IC à 95 % (%)	19/35 (54) 37 - 71
Taux de réponse chez les patients présentant une anomalie chromosomique Délétion 17p Répondeurs, n (%) IC à 95 % (%) Délétion 11q Répondeurs, n (%) IC à 95 % (%)	7/17 (41) 18 - 67 15/24 (63) 41 - 81
Survie globale médiane Mois IC à 95 %	13,7 9,4 - non estimable
Survie sans progression Mois IC à 95 %	5,7 4,5 - 8,0
Durée de réponse médiane Mois IC à 95 %	7,1 3,7 - 7,6
Temps médian jusqu'au prochain traitement pour LLC Mois IC à 95 %	9,0 7,3 - 10,7
1Le taux de réponse globale a été évalué par un Comité de Réponse Indépendant se conformant aux recommandations du « National Cancer Institute Working Group » (NCIWG) sur la LLC.

Des améliorations ont également été démontrées au niveau des composantes du critère de réponse du NCIWG. Celles-ci comprenaient des améliorations associées aux symptômes constitutionnels, lymphadénopathie, organomégalie ou cytopénie (voir Tableau 2).
Tableau 2. Résumé des améliorations cliniques d'une durée minimum de 2 mois chez les sujets présentant des anomalies à l'inclusion

Critère d'efficacité ou paramètres hématologiques a	Sujets avec bénéfice / Sujets avec anomalies à l'inclusion (%)
	Patients réfractaires à la fludarabine et à l'alemtuzumab
Nombre de lymphocytes Diminution≥ 50 % Normalisation (≤ 4 x 109/l)	31/42 (74) 20/42 (48)
Résolution complète des symptômes constitutionnels b	15/31 (48)
Lymphadénopathie c Amélioration≥ 50 % Résolution complète	34/55 (62) 9/55 (16)
Splénomégalie Amélioration≥ 50 % Résolution complète	16/30 (53) 14/30 (47)
Hépatomégalie Amélioration≥ 50 % Résolution complète	11/18 (61) 9/18 (50)
Hémoglobine < 11 g/dl à l'inclusion jusqu'à > 11 g/dl après l'inclusion	8/26 (31)
Nombre de plaquettes < 100 x 109/l à l'inclusion jusqu'à > 50 % d'augmentation ou > 100 x 109/l après l'inclusion	12/29 (41)
Neutrophiles < 1 x 109/l à l'inclusion jusqu'à ≥ 1,5 x 109/l	1/19 (5)
aSont exclus les visites de sujets depuis la date de la première transfusion, un traitement par érythropoïétine, ou un traitement par des facteurs de croissance. Pour les sujets dont les données à l'inclusion sont manquantes, ont été prises en compte pour l'inclusion les dernières données obtenues à la randomisation ou à un moment non prévu par le calendrier. bLa résolution complète des symptômes constitutionnels (fièvre, sueurs nocturnes, fatigue, perte de poids) est définie comme la présence de tous symptômes à l'inclusion, suivie d'une absence de ces symptômes. cLa lymphadénopathie est mesurée par la somme des produits de plus grands diamètres (SPD) tel qu'évaluée au cours de l'examen médical.

Arzerra a aussi été administré à un groupe de patients (n = 79) avec une importante lymphadénopathie (« bulky ») défini par au moins un ganglion lymphatique > 5 cm qui était également réfractaire à la fludarabine. Le taux de réponse globale dans ce groupe était de 47 % (IC à 99% : 32% - 62%). La survie sans progession (médiane) était de 5,9 mois (IC à 95 % : 4,9 - 6,4) et la survie globale (médiane) était de 15,4 mois (IC à 95% : 10,2 - 20,2). Le taux de réponse chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par rituximab était de 44 % (IC à 95% : 29 - 60). Ces patients présentaient également une amélioration clinique comparable aux patients réfractaires à la fois à la fludarabine et à l'alemtuzumab, sur les critères d'efficacité et les paramètres hématologiques décrits ci-dessus.
De plus, un groupe de patients (n = 16) qui était inéligible/intolérant au traitement par fludarabine et/ou intolérant au traitement par alemtuzumab a été traité par Arzerra. Le taux de réponse globale dans ce groupe était de 56 % (IC à 99 % : 24 % - 85 %).
Hx-CD20-402
Une étude de détermination de dose a été menée sur 33 patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire. L'âge des patients (médiane) était de 61 ans (intervalle d'âge entre 27 et 82 ans), la majorité était de sexe masculin (58 %), et tous de race blanche.
Le traitement par ofatumumab (administré à raison d'une perfusion par semaine pendant 4 semaines) a conduit à un taux de réponse objective de 50 % dans le groupe ayant reçu la plus forte dose (1ère dose : 500 mg ; 2nde, 3ème et 4ème doses : 2000 mg), avec 12 rémissions partielles et une rémission nodulaire partielle. Pour le groupe ayant reçu la plus forte dose, le temps jusqu'à progression (médiane) était de 15,6 semaines (IC à 95 % : 15 - 22,6 semaines) dans la population totale analysée, et de 23 semaines (IC : 20 - 31,4 semaines) chez les répondeurs. La durée de réponse était de 16 semaines (IC : 13,3 - 19,0 semaines) et le temps jusqu'au prochain traitement pour LLC était de 52,4 semaines (IC : 36,9 - non estimable).
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Arzerra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la Leucémie Lymphoïde Chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules