TYGACIL : ses indications
Tygacil est indiqué dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) :

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous, à l'exclusion des infections du pied chez les patients diabétiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Infections intra-abdominales compliquées.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Alerte de l'AFSSAPS du 01/04/2011:

•Tygacil ne doit être utilisé chez l’adulte qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée, dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (à l’exclusion des infections cutanées du pied chez les patients diabétiques) et dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées.

TYGACIL : pathologies pour lesquelles il peut-être prescrit
•Infection de la peau • Infection des tissus mous
•Infection intra-abdominale 
Classe thérapeutique Infectiologie - Parasitologie
Principes actifs Tigécycline
Excipients Lactose,Chlorhydrique acide (E507),Sodium hydroxyde (E524)
Statut Médicament soumis à prescription médicale
Laboratoire Wyeth Europa Ltd

TYGACIL : sa posologie
Posologie

La posologie recommandée chez l'adulte est une dose initiale de 100 mg suivie d'une dose de 50 mg toutes les 12 heures pendant 5 à 14 jours.

La durée du traitement dépend de la sévérité et du site de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est justifiée chez les patients avec une insuffisance hépatique légère à modérée (score Child Pugh A et score Child Pugh B).

Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C), la dose de Tygacil doit être réduite à 25 mg toutes les 12 heures après la dose de charge de 100 mg. Le traitement des patients avec une insuffisance hépatique sévère (score Child Pugh C) doit être effectué avec précaution et en surveillant la réponse au traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou traités par hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Enfants

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration :

Tygacil est administré uniquement par perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

TYGACIL : son aspect et forme
Poudre lyophilisée orange (sous forme libre ou agglomérée).

TYGACIL : comment ça marche

Classe pharmacothérapeutique : Tétracyclines, code ATC : J01AA12.

Mode d'action

La tigécycline, antibiotique du groupe des glycylcyclines, inhibe la synthèse protéique des bactéries en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S et en bloquant l'entrée d'ARNt amino-acyl dans le site A du ribosome. Ceci empêche l'incorporation des résidus acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.

Généralement, la tigécycline est considérée comme bactériostatique. A une concentration égale à 4 fois la concentration minimale inhibitrice (CMI), une réduction de 2 log du nombre de colonies a été observée avec la tigécycline pour Enterococcus sp, Staphylococcus aureus et Escherichia coli.

Mécanisme de résistance

La tigécycline est capable de surmonter les deux principaux mécanismes de résistance aux tétracyclines : la protection ribosomiale et l'efflux. Il a été montré que la résistance croisée entre la tigécycline et la minocycline pour les Enterobacteriaceae est due aux pompes d'efflux multidrogues. Il n'y a pas de résistance croisée au niveau du site d'action entre la tigécycline et la plupart des classes antibiotiques.

La tigécycline est sensible aux pompes d'efflux codées par des gènes chromosomiques des Proteeae et de Pseudomonas aeruginosa. Les agents pathogènes des Proteeae (Proteus sp, Providencia sp et Morganella sp) sont généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres Enterobacteriaceae. La surexpression des pompes d'efflux AcrAB et AdeABC sont responsables de la diminution de la sensibilité, respectivement des Proteeae et Pseudomonas aeruginosa, et de Acinetobacter baumannii.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques déterminées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes :

Staphylococcus sp : S ≤ 0,5 mg/l et R > 0,5 mg/l

Streptococcus sp autres que S. pneumoniae : S ≤ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

Enterococcus sp : S ≤ 0,25 mg/l et R > 0,5 mg/l

Enterobacteriaceae : S ≤ 1(^) mg/l et R > 2 mg/l.

(^) La tigécycline a une activité in vitro diminuée vis-à-vis des Proteus, Providencia, et Morganella sp.

Il a été constaté une efficacité clinique sur les bactéries anaérobies dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes, mais sans corrélation entre les valeurs des CMI, les données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie et les résultats cliniques. Par conséquent, aucune concentration critique pour les bactéries anaérobies n'est proposée. Il est à noter que les distributions de CMIs pour les bactéries des genres Bacteroides et Clostridium sont larges et peuvent comprendre des valeurs supérieures à 2mg/l de tigécycline.

L'efficacité clinique de la tigécycline sur les entérocoques est peu démontrée. Une efficacité clinique a cependant été observée dans les infections intra-abdominales polymicrobiennes.
Spectre d'activité antibactérienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.
Classes

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram positif

Enterococcus sp†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Groupe des Streptococcus anginosus* (dont S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe viridans

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Anaérobies

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus sp†
Prevotella sp

Espèces inconstamment sensibles

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus sp
Providencia sp

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Anaérobies

Groupe des Bacteroides fragilis†

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram négatif

Pseudomonas aeruginosa

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.

† Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, concentrations critiques ci-dessus.
Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules
Les effets de la tigécycline sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des vertiges peuvent survenir et avoir un effet sur la conduite et l'utilisation de machines (voir rubrique Effets indésirables).

TYGACIL : ses contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Les patients allergiques aux antibiotiques de la classe des tétracyclines peuvent être allergiques à la tigécycline.

TYGACIL : ses précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été rapportées avec la tigécycline (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Des cas d'atteinte hépatique, principalement d'aspect cholestatique, et quelques cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par la tigécycline,. Bien qu'une insuffisance hépatique puisse survenir chez les patients traités par la tigécycline en raison des affections sous-jacentes ou des médicaments concomitants, une possible contribution de la tigécycline doit être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. La tigécycline peut entraîner des effets indésirables similaires à ceux des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Ces effets peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique Effets indésirables).

Des cas de pancréatite aiguë, pouvant être graves, ont été rapportés (de façon peu fréquente) lors du traitement par la tigécycline (voir rubrique Effets indésirables). Le diagnostic de pancréatite aiguë doit être évoqué chez des patients sous tigécycline développant des symptômes, signes cliniques ou des anomalies biologiques évocateurs d'une pancréatite aiguë. La plupart des cas rapportés sont apparus après au moins une semaine de traitement. Des cas ont été rapportés chez des patients sans facteur de risque connu de pancréatite. Habituellement, l'état des patients s'améliore après l'arrêt de la tigécycline. En cas de suspicion de pancréatite, l'arrêt du traitement par la tigécycline doit être envisagé.

Les données concernant l'utilisation de la tigécycline dans le traitement d'infections survenant chez les patients ayant des pathologies sous-jacentes sévères, sont limitées.

Dans les études cliniques menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était la cellulite (59 %), suivie des abcès majeurs (27,5 %). N'ont pas été inclus les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels les immuno-déprimés, les patients avec ulcère de decubitus infecté ou les patients dont l'infection nécessite un traitement de plus de 14 jours (par exemple une fasciite nécrosante). Le nombre de patients inclus avec des facteurs de co-morbidité tels que diabète (20 %), maladie vasculaire périphérique (7 %), toxicomanie intraveineuse (2 %) et infection par le VIH (1 %), était restreint. L'expérience est aussi limitée dans le traitement des patients avec bactériémie concomitante (3 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline. Les résultats d'une large étude menée chez des patients atteints d'une infection du pied diabétique, ont montré que la tigécycline était moins efficace que le comparateur. Par conséquent, la tigécycline ne doit pas être utilisée chez ces patients (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Dans les études cliniques menées dans les infections intra-abdominales compliquées, l'infection la plus fréquente chez les patients traités par la tigécycline était l'appendicite compliquée (51 %), suivie par d'autres infections moins fréquemment rapportées telles que les cholécystites compliquées (14 %), les abcès intra-abdominaux (10 %), les perforations intestinales (10 %) et les perforations d'ulcère gastrique ou duodénal de moins de 24 heures (5 %). Parmi ces patients, 76 % avaient une péritonite diffuse associée (constatée lors de l'acte chirurgical). Les patients ayant une pathologie sous-jacente sévère, tels que les patients immunodéprimés, les patients avec un score APACHE II > 15 (4 %) ou avec des abcès intra-abdominaux multiples constatés chirurgicalement (10 %) étaient en nombre limité. L'expérience chez les patients présentant une bactériémie concomitante est également restreinte (6 %). Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution par la tigécycline.

L'association de la tigécycline à d'autres antibiotiques doit être envisagée lors de traitement de patients sévères ayant une infection intra-abdominale compliquée (IIAc) secondaire à une perforation intestinale cliniquement décelable ainsi que lors de traitement de patients ayant un début de sepsis ou étant en choc septique (voir rubrique Effets indésirables).

L'effet de la cholestase sur la pharmacocinétique de la tigécycline n'a pas été clairement établi. L'excrétion biliaire représente approximativement 50 % de l'excrétion totale de la tigécycline. Par conséquent, les patients présentant une cholestase doivent être étroitement surveillés.

Le temps de prothrombine ou tout autre test de coagulation approprié doit être utilisé pour surveiller les patients sous anticoagulant traités par tigécycline (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des cas de colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés avec presque tous les antibiotiques. Par conséquent, il est important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou au décours du traitement antibiotique (voir rubrique Effets indésirables).

L'utilisation de la tigécycline peut entraîner une croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, et des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection (voir rubrique Effets indésirables).

Les résultats des études sur la tigécycline menées chez le rat ont mis en évidence une coloration osseuse. Chez l'homme, l'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique Effets indésirables).

Tygacil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents. Tygacil est déconseillé chez les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Alerte AFSSAPS du 01/04/2011:
• Un taux de mortalité plus élevé a été observé chez les patients traités par Tygacilpar rapport aux taux observés chez les patients recevant les traitements comparateurs, au cours d’études cliniques menées dans des indications validées et des indications non validées par l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

• Les patients chez qui surviennent des surinfections, notamment des pneumonies nosocomiales, semblent avoir une évolution plus défavorable : la survenue d’une surinfection doit être étroitement surveillée. Une autre antibiothérapie reconnue efficace dans le traitement de cette nouvelle infection doit être envisagée.

TYGACIL : Ses interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'administration concomitante de tigécycline et de warfarine (25 mg en dose unique) chez des volontaires sains a entraîné une diminution de la clairance de la R-warfarine et de la S-warfarine de 40 % et 23 %, respectivement, et une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de 68 % et 29 %, respectivement. Le mécanisme de cette interaction n'est toujours pas élucidé. Les données disponibles ne suggèrent pas que cette interaction puisse être responsable de modifications significatives de l'INR. Cependant, étant donné que la tigécycline peut prolonger à la fois le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activé (TCA), les tests de coagulation appropriés doivent être étroitement surveillés lorsque la tigécycline est administrée chez des patients sous anticoagulants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La warfarine n'a pas eu d'effet sur le profil pharmacocinétique de la tigécycline.

La tigécycline est faiblement métabolisée. Par conséquent, la clairance de la tigécycline ne devrait pas être modifiée par des substances actives inhibant ou induisant l'activité des isoformes du CYP450. In vitro, la tigécycline n'est ni un inhibiteur compétitif ni un inhibiteur irréversible des enzymes du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration de la tigécycline à la posologie recommandée chez le volontaire sain, n'a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine (donnée à la posologie de 0,5 mg suivi de 0,25 mg/j) ou sur sa clairance. La digoxine n'affecte pas le profil pharmacocinétique de la tigécycline. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque la tigécycline est administrée en association avec la digoxine.

Dans les études in vitro, il n'a pas été observé d'antagonisme entre la tigécycline et d'autres classes d'antibiotiques fréquemment utilisées.

L'utilisation concomitante d'antibiotiques et de contraceptifs oraux peut diminuer l'efficacité de ces contraceptifs.

TYGACIL : Ses incompatibilités
Les substances actives suivantes ne doivent pas être administrées en même temps que Tygacil via un dispositif en Y sur la tubulure de perfusion: amphotéricine B, complexe lipidique d'amphotéricine B, diazépam, ésoméprazole, oméprazole et solutions intraveineuses pouvant entraîner une augmentation du pH au-dessus de 7.

Lorsqu'elle est administrée via un dispositif en Y, la tigécycline diluée avec du chlorure de sodium 0,9 % pour injection est compatible avec les médicaments ou solutions suivants : amikacine, dobutamine, dopamine, gentamicine, halopéridol, solution de Ringer lactate, lidocaïne, métoclopramide, morphine, norépinéphrine, pipéracilline/tazobactam (avec de l'EDTA), chlorure de potassium, propofol, ranitidine, théophylline et tobramycine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments pour lesquels aucune donnée de compatibilité n'est disponible [voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solutions pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 50 mg/ml (5 %) et de Ringer Lactate].

En cas de surdosage
Il n'existe aucune information spécifique disponible sur la conduite à tenir en cas de surdosage. L'administration intraveineuse de tigécycline en dose unique de 300 mg sur 60 minutes chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de la fréquence des nausées et vomissements. La tigécycline n'est pas éliminée en quantité significative par hémodialyse.

Grossesse - Allaitement
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la tigécycline chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont montré que l'administration de tigécycline pendant la grossesse peut avoir un effet nocif sur le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Comme les antibiotiques de la classe des tétracyclines, la tigécycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu' un retard du processus d'ossification chez le foetus, exposé in utero durant la seconde partie de la grossesse, et chez les enfants de moins de 8 ans en raison d'un enrichissement des tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La tigécycline ne doit pas être utilisée qu'en cas de nécessité absolue.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. D'après les études effectuées chez l'animal, la tigécycline est excrétée dans le lait des rates allaitantes. Ne pouvant éliminer ce risque potentiel chez l'enfant allaité, l'administration de tigécycline doit être effectuée avec précaution pendant l'allaitement, et l'interruption de l'allaitement doit être envisagée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

TYGACIL : ses effets indésirables
Au total, 1415 patients ont été traités par la tigécycline dans les études cliniques de phase 3. Des événements indésirables ont été rapportés chez environ 41 % des patients traités par la tigécycline. Le traitement a été interrompu en raison de la survenue d'événements indésirables chez 5 % des patients.

Dans les essais cliniques, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des nausées (20 %) et des vomissements (14 %). Ils étaient réversibles, d'intensité légère à modérée et survenaient généralement précocement (après 1 à 2 jours de traitement).

Les événements indésirables rapportés avec Tygacil au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous :

Les catégories de fréquence sont exprimées de la façon suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ; Très rare (< 1/10.000)

La fréquence des effets indésirables observés depuis la commercialisation de Tygacil et issus de la notification spontanée, ne pouvant pas être estimée, a été classée comme « fréquence indéterminée ».

Infections et infestations :

Fréquent : Abcès, infections

Peu fréquent : Sepsis/ choc septique

Dans les études cliniques de phase 3, les événements indésirables graves liés aux infections ont été plus fréquents chez les patients traités par la tigécycline (6,7 %) que chez les patients recevant les médicaments de comparaison (4,6 %). Des différences significatives ont été observées concernant le sepsis/choc septique entre la tigécycline (1,5 %) et les comparateurs (0,5 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : Allongement du temps de céphaline activé (TCA), allongement du temps de prothrombine (TP)

Peu fréquent : Augmentation de l'INR

Fréquence indéterminée : Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : Hypoprotéinémie

Affections du système nerveux :

Fréquent : Vertiges

Affections vasculaires :

Fréquent : Phlébite

Peu fréquent : Thrombophlébite

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : Nausées, vomissements, diarrhée

Fréquent : Douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie

Peu fréquent : Pancréatite aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : Augmentation des taux sériques d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie

Chez les patients traités par Tygacil, les anomalies des ASAT et des ALAT ont été plus fréquemment rapportées après le traitement antibiotique alors que chez les patients traités avec les médicaments de comparaison, elles ont été plus fréquemment rapportées pendant le traitement.

Peu fréquent : ictère, atteinte hépatique principalement cholestatique

Fréquence indéterminée : Insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Prurit, rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Céphalées

Peu fréquent : Réaction, inflammation, douleur, oedème et phlébite au site d'injection

Investigations :

Fréquent : Augmentation de l'amylasémie, augmentation de l'urée sanguine

Dans l'ensemble des études de phases 3 et 4 menées dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous et dans les infections intra-abdominales compliquées, 2,3 % (52/2216) des patients recevant de la tigécycline sont décédés, contre 1,5 % (33/2206) des patients recevant les traitements comparateurs.

Effets de classe des antibiotiques :

Colites pseudomembraneuses de sévérité légère à mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Croissance excessive de micro-organismes résistants, dont les champignons (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Effets de classe des tétracyclines :

La structure des antibiotiques du groupe des glycylcyclines est similaire à celle des antibiotiques de la classe des tétracyclines. Les effets indésirables de la classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne, une pancréatite, un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l'urée sanguine, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de la tigécycline pendant la période de développement dentaire peut provoquer une coloration permanente des dents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)