- Ce produit est réservé seulement à l'usage hospitalier, à des médecins spécialistes de la prise en charge des syndromes coronariens aigus.

- INTEGRILIN solution pour perfusion doit être utilisé en association avec INTEGRILIN solution injectable.

- Adultes (> = 18 ans) présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q :

La dose recommandée est de 180 microgrammes/kg en bolus intraveineux administrée dès que possible après la confirmation du diagnostic, suivie d'une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures, jusqu'à l'initiation d'une chirurgie par pontage aorto-coronarien (PAC) ou jusqu'à la sortie de l'établissement hospitalier (en fonction de l'événement se produisant en premier). Si une intervention coronarienne percutanée (ICP) est réalisée pendant le traitement par l'eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20-24 heures après l'ICP en respectant une durée maximale de traitement de 96 heures.

- Chirurgie en urgence ou urgence différée :

Si un patient nécessite un traitement ou une intervention chirurgicale cardiaque en urgence ou en semi-urgence au cours du traitement par l'eptifibatide, interrompre la perfusion immédiatement. En cas d'intervention non cardiaque, arrêter la perfusion de l'eptifibatide au moment adéquat pour permettre un retour à la normale de la fonction plaquettaire.

- Insuffisance hépatique :

L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est très limitée. Administrer le produit avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique pour lesquels la coagulation pourrait être affectée (voir rubrique contre-indications, temps de Quick).

- Insuffisance rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine > = 30 - < 50 ml/min), un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg devra être administré, suivi d'une perfusion continue d'une dose de 1,0 microgramme/kg/min pendant toute la durée du traitement. L'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale plus sévère est limitée (voir rubrique contre-indications).

- Utilisation chez l'enfant :

L'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.
 

Solution limpide et incolore.


 

Classe pharmacothérapeutique : AGENT ANTITHROMBOTIQUE (inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, héparine exclue), code ATC : B01AC16.

- L'eptifibatide, heptapeptide cyclique de synthèse contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine amide et un résidu mercaptopropionyl (désamino cystéinyl), est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire appartenant à la classe des produits type RGD (arginine-glycine-aspartate).

- L'eptifibatide inhibe de façon réversible l'agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du fibrinogène, du facteur de Willebrand et des autres ligands d'adhésion aux récepteurs de la glycoprotéine (GP)IIb/IIIa.

- L'eptifibatide inhibe l'agrégation plaquettaire de façon dose et concentration-dépendantes comme cela a été démontré lors du test ex vivo d'agrégation plaquettaire mettant en jeu l'adénosine diphosphate (ADP) et d'autres agonistes inducteurs de l'agrégation plaquettaire. L'effet de l'eptifibatide est observé immédiatement après l'administration d'un bolus intraveineux de 180 microgrammes/kg. Ce schéma posologique, lorsqu'il est suivi par une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min, entraîne chez plus de 80% des patients une inhibition > 80% de l'agrégation plaquettaire ex vivo induite par l'ADP, pour des concentrations physiologiques en calcium.

- L'inhibition plaquettaire était rapidement réversible, avec un retour à la normale de la fonction plaquettaire (> 50% d'agrégation plaquettaire) 4 heures après l'arrêt de la perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min. Les mesures d'agrégation plaquettaire, induite ex vivo par l'ADP pour des concentrations physiologiques en calcium [anticoagulant D-phénylalanyl-L-prolyl-L-arginine chlorométhylcétone (PPACK)], chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, ont montré une inhibition concentration-dépendante avec une CI50 (50% de concentration inhibitrice) d'environ 550 ng/ml et une CI80 (80% de concentration inhibitrice) d'environ 1100 ng/ml.

ETUDE PURSUIT :

- L'étude clinique pivot dans l'angor instable (AI)/infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) était PURSUIT. Cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, a impliqué 726 centres, 27 pays et 10948 patients présentant un AI ou un IDMSOQ. Les patients pouvaient être inclus seulement s'ils avaient une ischémie cardiaque au repos (> = 10 minutes) dans les 24 heures précédentes et avaient :

. soit des changements du segment ST : dépression de ST > 0,5 mm de moins de 30 minutes ou augmentation persistante de ST > 0,5 mm ne nécessitant pas de traitement par reperfusion ou par agents thrombolytiques, inversion de l'onde T (> 1 mm),

. soit une élévation des enzymes CK-MB.

- Les patients étaient randomisés soit sous placebo, soit sous eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de 2,0 microgrammes/kg/min (180/2,0), ou sous eptifibatide avec un bolus de 180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion de 1,3 microgramme/kg/min (180/1,3).

La perfusion a été poursuivie jusqu'à la sortie de l'hôpital, jusqu'au pontage aortocoronarien (PAC) ou jusqu'à 72 heures, en fonction de l'événement survenant le premier. Si ICP était réalisée, la perfusion de l'eptifibatide était poursuivie pendant 24 heures après la procédure, ce qui correspondait à une durée de perfusion de 96 heures.

- Le bras 180/1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme cela était spécifié dans le protocole, lorsqu'il est apparu que les deux bras de traitement actif présentaient une incidence similaire en matière de saignement.

- Les patients étaient surveillés selon les standards de traitement habituels du site investigateur ; les fréquences des angiographies, ICP et du PAC différaient par conséquent largement d'un site à l'autre et d'un pays à l'autre. Parmi les patients inclus dans PURSUIT, 13% ont eu une ICP au cours de la perfusion de l'eptifibatide, parmi lesquels environ 50% ont reçu un stent intracoronaire ; 87% ont été surveillés médicalement (sans ICP au cours de la perfusion de l'eptifibatide).

- La grande majorité des patients a reçu de l'acide acétylsalicylique (75-325 mg une fois par jour). L'héparine non fractionnée était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée selon le choix du médecin, le plus souvent sous forme d'un bolus intraveineux de 5000 U suivi par une perfusion continue de 1000 U/h. Un TCA de 50-70 secondes était recommandé. Un total de 1250 patients a subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, avec une administration intraveineuse d'héparine non fractionnée afin de maintenir un temps de coagulation activée (ACT) de 300-350 secondes.

- Le premier critère d'évaluation de l'étude était le décès quelle que soit la cause ou tout nouvel infarctus du myocarde (IDM) (évalué par un comité des événements cliniques en aveugle) dans les 30 jours suivant la randomisation. Le composant IDM pouvait être défini comme un infarctus asymptomatique avec une élévation enzymatique des CK-MB ou une nouvelle onde Q.

- Par comparaison au placebo, l'eptifibatide administré à la dose 180/2,0 a diminué de façon significative l'incidence des principaux événements d'évaluation (Tableau 4) : cela représente environ 15 événements évités pour 1000 patients traités.

TABLEAU 4. Incidence décès/IDM évaluée par le CEC (Population "traitée et randomisée") :

. Temps : 30 jours.

. Placebo : 743/4697 (15,8%).

. Eptifibatide : 667/4680 (14,3%).

. Valeur de p = 0,034. Différence entre placebo et eptifibatide selon le test du chi² de Pearson.

- Les résultats du critère d'évaluation principal étaient principalement dus à la prévention de la survenue d'un infarctus du myocarde.

- La diminution de l'incidence des principaux événements d'évaluation chez les patients recevant l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement (dans les 72-96 heures) et cette diminution s'est maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.

- Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par l'eptifibatide sont ceux ayant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après la survenue de l'angor aigu.

Selon les données épidémiologiques, une incidence plus grande d'effets cardiovasculaires a été associée à certains indicateurs, par exemple :

. âge,

. fréquence cardiaque ou pression sanguine élevée,

. douleur cardiaque ischémique récurrente ou persistante,

. changements marqués de l'ECG (en particulier anomalies du segment ST),

. enzymes ou marqueurs cardiaques élevés (i.e. CK-MB, troponines), et

. insuffisance cardiaque.

ETUDE ESPRIT :

- ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet lIb/Illa Receptor with eptifibatide Therapy) était une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo sur 2064 patients devant bénéficier d'une ICP non urgente avec pose d'un stent intracoronaire.

- Tous les patients étaient pris en charge selon les standards habituels et étaient randomisés pour recevoir soit le placebo soit l'eptifibatide (2 bolus de 180 microgrammes/kg et une perfusion continue jusqu'à la sortie de l'hôpital ou jusqu'à un maximum de 18-24 heures).

- Le premier bolus et la perfusion étaient démarrés simultanément, immédiatement avant le début de la procédure d'ICP et suivis d'un second bolus 10 minutes après le premier. La perfusion était de 2,0 microgrammes/kg/min pour les patients présentant un taux de créatinine sérique < = 175 micromoles/L ou de 1,0 microgramme/kg/min pour ceux ayant des taux de créatinine sérique allant de > 175 micromoles/L à 350 micromoles/L.

- Dans le bras eptifibatide, pratiquement tous les patients ont reçu de l'aspirine (99,7%), et 98,1% ont reçu une thiénopyridine, (clopidogrel 95,4% ; ticlopidine 2,7%). Le jour de l'ICP, avant Ia réalisation du geste, 53,2% ont reçu une thiénopyridine (clopidrogel 52,7% ; ticlopidine 0,5%) - la plupart en dose de charge (bolus de 300 mg ou davantage). Le bras placebo était comparable (aspirine 99,7%, clopidrogel 95,9%, ticlopidine 2,6%).

- Durant l'étude ESPRIT, il a été utilisé un schéma simplifié du dosage d'héparine au cours de l'ICP qui consistait en un bolus initial de 60 unités/kg avec un objectif d'ATC de 200 à 300 secondes à atteindre pendant la procédure. Le critère principal de l'étude regroupait le décès, l'IDM, la nécessité d'une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible et d'un recours à un traitement de sauvetage antithrombotique d'urgence par un inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa dans les 48 heures suivant la randomisation.

- Le diagnostic d'IDM était porté en fonction des valeurs de CK-MB du laboratoire centralisé. Pour conduire à ce diagnostic dans les 24 heures qui suivaient Ia procédure ICP, il fallait avoir obtenu au moins 2 valeurs de CK-MB > = 3 x Ia limite supérieure de la normale ; dans ces conditions, une validation par le Comité des Evénements Cliniques (CEC) de l'étude n'était pas nécessaire. Un IDM pouvait également être rapporté après validation par le CEC du rapport d'un investigateur.

- Les résultats du critère principal [critère composite quadruple regroupant décès, IDM, nécessité d'une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible (RUVC) et recours à un traitement de secours antithrombotique d'urgence dans les 48 heures] ont montré une réduction relative de 37% et une réduction absolue de 3,9% dans le groupe eptifibatide (6,6% d'événements versus 10,5%, p = 0,0015). Les résultats du critère principal étaient principalement dus à la réduction de la survenue d'IDM enzymatique, identifiée comme étant l'apparition d'une élévation précoce des enzymes cardiaques après l'ICP (80 des 92 IDM dans le groupe placebo versus 47 des 56 IDM dans le groupe eptifibatide). La pertinence clinique de tels IDM enzymatiques est encore controversée.

- Des résultats similaires ont également été obtenus pour les 2 critères secondaires évalués à 30 jours : un critère composite triple regroupant décès, IDM et nécessité d'une revascularisation en urgence du vaisseau coronarien cible, et le critère composite double plus robuste de décès et IDM.

- La réduction de l'incidence de ces événements chez les patients recevant de l'eptifibatide est apparue tôt au cours du traitement. Il n'y a pas eu d'augmentation ultérieure de ce bénéfice et ce jusqu'à 1 an.

PROLONGATION DU TEMPS DE SAIGNEMENT :

L'administration de l'eptifibatide en bolus intraveineux ou en perfusion multiplie par 5 le temps de saignement. Cette augmentation est facilement réversible à l'arrêt de la perfusion avec un retour à la normale des temps de saignement dans les 6 (2-8) heures environ. Lorsqu'il est administré seul, l'eptifibatide n'exerce pas d'effet significatif sur le temps de Quick (TQ) ou sur le temps de céphaline activateur (TCA).
 

Sans objet, INTEGRILIN étant destiné à être utilisé chez des patients hospitalisés.
 

CONTRE-INDIQUE :

INTEGRILIN est contre-indiqué chez les patients ayant :

- une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;

- un saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal dans les 30 jours précédant le traitement ;

- un antécédent d'accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou ayant tout antécédent d'hémorragie cérébrale ;

- un antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse, anévrisme) ;

- subi une chirurgie majeure ou traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes ;

- un antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie) ;

- une thrombocytopénie (< 100000 plaquettes/mm3) ;

- un temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle, ou International Normalized Ratio (INR) > = 2,0 ;

- une hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mmHg ou diastolique > 110 mmHg sous traitement antihypertenseur) ;

- une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une dialyse rénale ;

- une insuffisance hépatique cliniquement significative ;

- une administration simultanée ou prévue d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine GP IIb/IIIa par voie parentérale.

DECONSEILLE :

- Utilisation chez l'enfant : l'utilisation du produit n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'insuffisance des données de tolérance et d'efficacité.

- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'eptifibatide chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

- Allaitement : on ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L'interruption de l'allaitement pendant la période de traitement est recommandée.
 

- Saignements :

. INTEGRILIN est un agent antithrombotique qui agit en inhibant l'agrégation plaquettaire ; par conséquent le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue de tout saignement en cours de traitement (voir rubrique effets indésirables). Les femmes, les personnes âgées et les patients de faible poids peuvent avoir un risque plus important de saignement. Surveiller étroitement ces patients en ce qui concerne ce risque.

. Le saignement est plus fréquent au site de ponction artériel chez les patients faisant l'objet de procédures artérielles percutanées. Tous les sites potentiels de saignement, i.e., site d'insertion du cathéter, points de ponction artérielle, veineuse ou à l'aiguille, sites après ablation du cathéter, sites gastro-intestinal et génito-urinaire doivent être étroitement surveillés. D'autres sites potentiels de saignement tels que les systèmes nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent être également étroitement surveillés.

. Comme INTEGRILIN inhibe l'agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments qui affectent l'hémostase, dont la ticlopidine, le clopidogrel, les thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran (voir rubrique incompatibilités), l'adénosine, la sulfinpyrazone, la prostacycline, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le dipyridamole (voir rubrique interactions).

. Il n'existe pas d'expérience avec INTEGRILIN et les héparines de bas poids moléculaire.

. L'expérience clinique avec INTEGRILIN est limitée chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est généralement indiqué (e.g., infarctus du myocarde transmural aigu avec de nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST sus-décalés ou un bloc de branche gauche sur l'ECG). En conséquence, l'utilisation d'INTEGRILIN n'est pas recommandée dans ces circonstances.

. Interrompre immédiatement la perfusion d'INTEGRILIN si des manifestations nécessitant un traitement thrombolytique surviennent ou si le patient doit bénéficier en urgence d'une intervention chirurgicale par PAC ou de la mise en place d'un ballon intra-aortique de contre-pulsion diastolique.

. En cas d'hémorragie sévère non contrôlable par simple pression, interrompre immédiatement la perfusion d'INTEGRILIN et de toute héparine non fractionnée administrée simultanément.

- Procédures artérielles :

Au cours du traitement par l'eptifibatide il y a une augmentation significative des taux de saignement, particulièrement au niveau de l'artère fémorale, où la gaine protectrice du cathéter est introduite.

Prendre des précautions pour s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. Les gaines protectrices peuvent être retirées lorsque la coagulation est redevenue normale [i.e., lorsque le temps de coagulation activée (ACT) est de moins de 180 secondes, habituellement 2-6 heures après l'arrêt de l'héparine]. Après retrait de la gaine protectrice, l'hémostase doit être étroitement surveillée.

- Thrombocytopénie :

INTEGRILIN inhibe l'agrégation plaquettaire, mais ne semble pas affecter la viabilité des plaquettes.

Comme cela a été démontré lors des études cliniques, l'incidence de la thrombocytopénie est faible, et identique chez les patients traités par l'eptifibatide ou par placebo. Des thrombocytopénies, comprenant des thrombocytopénies aiguës d'intensité importante, ont été observées lors de l'administration de l'eptifibatide (voir rubrique effets indésirables). Des numérations plaquettaires doivent être effectuées avant le traitement, dans les 6 heures suivant le début de l'administration, au moins quotidiennement pendant la durée du traitement et immédiatement dès l'apparition de signes cliniques évoquant des saignements inattendus. Si le patient présente une diminution confirmée des plaquettes à < 100000/mm3, interrompre INTEGRILIN et l'héparine non fractionnée et surveiller le patient de façon appropriée. La décision de recourir à des transfusions de plaquettes doit reposer sur une évaluation clinique au cas par cas. Chez les patients ayant présenté une thrombocytopénie due à d'autres inhibiteurs GP IIb/IIIa par voie parentérale, il n'y a pas de données avec INTEGRILIN, et c'est pourquoi ces patients nécessitent la surveillance étroite indiquée ci-dessus.

- Administration d'héparine :

. L'administration d'héparine est recommandée à moins qu'une contre-indication ne s'y oppose (telle qu'un antécédent de thrombocytopénie associée à l'emploi d'héparine).

. AI/IDMSOQ : Pour un patient ayant un poids > = 70 kg, il est recommandé d'administrer un bolus de 5000 unités, suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 1000 unités/h. Pour un patient d'un poids < 70 kg, un bolus de 60 unités/kg est recommandé, suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 12 unités/kg/h. Le temps de céphaline avec activateur (TCA) doit être contrôlé de façon à maintenir une valeur comprise entre 50 et 70 secondes, au-dessus de 70 secondes il peut y avoir un risque plus élevé de saignement.

. Si une ICP doit être effectuée dans le cadre d'un AI/IDMSOQ, contrôler le temps de coagulation activée (ACT) de façon à maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Interrompre l'administration d'héparine lorsque l'ACT dépasse 300 secondes ; ne pas administrer tant que l'ACT n'est pas inférieur à 300 secondes.

- Surveillance des résultats de laboratoire :

. Avant la perfusion d'INTEGRILIN, les tests de laboratoire suivants sont recommandés afin d'identifier des anomalies préexistantes de l'hémostase : temps de Quick (TQ) et TCA, créatinine sérique, numération plaquettaire, hémoglobine ou hématocrite. L'hémoglobine, l'hématocrite, et la numération plaquettaire doivent être surveillés aussi bien dans les 6 heures qui suivent le début du traitement qu'ensuite une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s'il existe une preuve d'une diminution marquée). Si la numération plaquettaire chute en dessous de 100000/mm3, des numérations plaquettaires supplémentaires sont nécessaires pour écarter une pseudo-thrombocytopénie. Interrompre l'héparine non fractionnée. Chez les patients faisant l'objet d'une ICP, mesurer également l'ACT.

. Les patients doivent être surveillés pour les saignements et traités si nécessaire (voir rubrique surdosage).

- Immunogénicité :

Une réponse immunitaire ou une apparition d'anticorps anti-eptifibatide a été observée dans des cas isolés chez des patients naïfs, ou rarement, chez des patients réexposés à l'eptifibatide. Seule une expérience limitée de réadministration d'INTEGRILIN existe. En cas de réadministration du traitement par INTEGRILIN, aucune diminution d'activité n'est attendue.
 

- INTEGRILIN ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par INTEGRILIN qui avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne semblaient pas avoir de risque plus important de saignement.

- Les données sur une utilisation d'INTEGRILIN chez les patients recevant des agents thrombolytiques sont limitées. Aucune preuve d'une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite par l'eptifibatide lors d'association avec l'activateur tissulaire du plasminogène n'a été mise en évidence aussi bien lors de l'étude menée dans l'ICP que dans l'infarctus aigu du myocarde ; cependant, l'eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu'il est administré avec la streptokinase dans une étude sur l'infarctus aigu du myocarde.

- Dans une étude dans l'infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l'eptifibatide (à des posologies telles qu'injection en bolus de 180 microgrammes/kg, suivie d'une perfusion jusqu'à 2 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase (1,5 millions d'unités sur 60 minutes). Pour les concentrations de perfusion les plus élevées (1,3 microgrammes/kg/min et 2,0 microgrammes/kg/min) étudiées, l'eptifibatide a été associé à une augmentation de l'incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l'incidence observée lorsque la streptokinase a été administrée seule.
 

- INTEGRILIN n'est pas compatible avec le furosémide.

- En l'absence d'études de compatibilité, INTEGRILIN ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : sulfate d'atropine, dobutamine, héparine, lidocaïne, mépéridine, métoprolol, midazolam, morphine, nitroglycérine, activateur tissulaire du plasminogène, ou vérapamil ; chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5% dans du Normosol R, en présence ou en l'absence de chlorure de potassium.
 

- Chez l'homme l'expérience du surdosage par l'eptifibatide est extrêmement limitée. Il n'y a pas eu d'observation d'effets indésirables sévères associés à une administration accidentelle de doses très élevées en bolus, ou d'une perfusion rapide considérée comme un surdosage, ou de doses cumulées importantes. Au cours de l'essai PURSUIT, 9 patients ont reçu un bolus et/ou une perfusion, à des doses de plus du double de celles spécifiées dans le protocole, ou ont été identifiés par l'investigateur comme ayant été surdosés. Aucun saignement excessif n'a été observé chez ces patients, bien que l'un d'entre eux ayant fait l'objet d'un PAC ait eu un saignement modéré. De façon plus spécifique, aucun patient n'a eu de saignement intracrânien.

- Un surdosage par l'eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements. En raison de sa demi-vie courte et de sa clairance rapide, l'activité de l'eptifibatide prend pratiquement fin à l'arrêt de la perfusion. Ainsi, bien que l'eptifibatide soit dialysable, la nécessité d'une dialyse est peu probable.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'eptifibatide chez la femme enceinte.

Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

INTEGRILIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

On ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L'interruption de l'allaitement pendant la période de traitement est recommandée.
 

La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l'eptifibatide a été généralement liée aux saignements, ou à des événements cardiovasculaires survenant fréquemment dans cette population.

A la dose thérapeutique recommandée, telle qu'utilisée dans l'étude PURSUIT sur près de 11000 patients, les saignements ont constitué la complication la plus fréquente rencontrée au cours du traitement par l'eptifibatide. L'administration de l'eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et mineurs, classés selon les critères de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).

SAIGNEMENTS :

- Les saignements mineurs ont représenté une complication très fréquente (> 1/10) de l'administration de l'eptifibatide (13,1% eptifibatide vs 7,6% placebo). Le saignement mineur est défini comme une hématurie spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d'une diminution de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl, ou de plus de 4 g/dl en l'absence de signe évident de saignement. Les événements à type de saignement étaient plus fréquents chez les patients recevant simultanément de l'héparine pendant qu'ils faisaient l'objet d'ICP, lorsque l'ACT était supérieur à 350 secondes (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi, utilisation d'héparine).

- Les saignements majeurs ont été aussi très fréquents (> 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'eptifibatide que chez les patients sous placebo, i.e. 10,8% contre 9,3%, respectivement. Le saignement majeur est défini à la fois comme une hémorragie intracrânienne ou une diminution de l'hémoglobinémie de plus de 5 g/dl (voir tableau 1).

- L'incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été fréquente (> 1/100, < 1/10) (1,9% avec l'eptifibatide vs 1,1% sous placebo). Le traitement par l'eptifibatide a augmenté modérément les besoins en transfusions sanguines (11,8% vs 9,3%, sous placebo).

- Dans le sous-groupe de patients faisant l'objet d'une ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7% des patients traités par l'eptifibatide vs 4,6% des patients traités par le placebo).

AUTRES EFFETS INDESIRABLES :

- Dans l'ensemble, dans la même étude, les effets indésirables sérieux autres que les saignements ont été rapportés avec une incidence similaire chez les patients traités par l'eptifibatide ou par le placebo.

- Les effets fréquemment (> 1/100, < 1/10) rapportés (survenant chez > = 2% dans tous les groupes) au cours de l'étude PURSUIT étaient des effets liés à la pathologie sous-jacente, tels que fibrillation auriculaire, hypotension, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque et choc.

- Les effets indésirables rapportés dans les 30 jours suivant l'initiation du traitement par l'eptifibatide au cours de l'étude PURSUIT sont rapportés dans le Tableau 1 ci-dessous. Les patients avec angor instable/infarctus du myocarde sans onde Q (IDMSOQ) (étude PURSUIT) ont reçu un bolus IV de 180 microgrammes/kg suivi d'une perfusion continue de 2,0 microgrammes/kg/min jusqu'à 72 heures (96 heures en cas de réalisation d'ICP).

- Au sein de chaque catégorie de fréquence listée dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

TABLEAU 1. Effets indésirables rapportés dans l'étude PURSUIT à 30 jours (la causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables) :

Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), Rare (> 1/10000, < 1/1000), Très rare (< 1/10000).

Placebo (N = 4696) / Eptifibatide (N = 4679).

AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :

- Très fréquent :

Saignement majeur : 9,3% / 10,8%.

Type ou localisation du saignement majeur :

. Artère fémorale : 1,3% / 2,7%.

. Lié au PAC : 6,7% / 6,5%.

. Génito-urinaire : 0,3% / 0,8%.

. Gastro-intestinal : 0,4% / 1,5%.

. Rétropéritonéal : 0,04% / 0,2%.

. Oral/Oropharyngé : 0,2% / 1,6%.

. Diminution de l'hémoglobine/hématocrite : 1,5% / 1,4%.

. Intracrânien : 0,06% / 0,1%.

- Très fréquent :

Saignement mineur : 7,6% / 13,1%.

Type ou localisation du saignement mineur :

. Artère fémorale : 1,3% / 3,3%.

. Lié au PAC : 2,7% / 2,8%.

. Génito-urinaire : 1,6% / 3,9%.

. Gastro-intestinal : 0,8% / 2,8%.

. Oral/Oropharyngé : 0,3% / 3,0%.

. Diminution de l'hémoglobine/hématocrite : 1,4% / 1,4%.

- Peu fréquent :

Thrombocytopénie : < 0,1% / 0,2%.

- Très fréquent :

Tout effet indésirable autre que le saignement : 18,7% / 19,0%.

AFFECTIONS CARDIAQUES :

Fréquent :

- Arrêt cardiaque : 2,7% / 2,3%.

- Fibrillation ventriculaire : 1,4% / 1,3.

- Tachycardie ventriculaire : 1,1% / 1,1%.

- Insuffisance cardiaque congestive : 5,5% / 5,1%.

- Bloc auriculoventriculaire : 1,3% / 1,5%.

- Fibrillation auriculaire : 6,4% / 6,3%.

AFFECTIONS VASCULAIRES :

Fréquent :

- Choc : 2,5% / 2,6%.

- Hypotension : 6,2% / 6,9%.

- Phlébite : 1,5% / 1,4%.

AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX :

Peu fréquent :

Ischémie cérébrale : 0,5% / 0,4%.

Le TABLEAU 2 (ci-dessous) décrit l'incidence des saignements selon les critères TIMI et en fonction des techniques cardiaques invasives au cours de l'étude PURSUIT.

TABLEAU 2. Saignement (critères TIMI) par techniques au cours de l'étude PURSUIT :

Majeur : Placebo n 4577 / Eptifibatide n 4604 // Mineur : Placebo n 4577 / Eptifibatide n 4604.

- Incidence totale des saignements : 425 (9,3%) / 498 (10,8%) // 347 (7,6%) / 604 (13,1%).

- Répartition par procédures :

. PAC : 375 (8,2%) / 377 (8,2%) // 157 (3,4%) / 156 (3,4%).

. Angioplastie sans PAC : 27 (0,6%) / 64 (1,4%) // 102 (2,2%) / 197 (4,3%).

. Angiographie sans angioplastie ou PAC : 11 (0,2%) / 29 (0,6%) // 36 (0,8%) / 102 (2,2%).

. Traitement médical seul : 12 (0,3%) / 28 (0,6%) // 52 (1,1%) / 149 (3,2%).

Les dénominateurs sont fondés sur le nombre total de patients pour lesquels la classification TIMI a été adoptée.

- Les complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées à des techniques cardiaques invasives (liées au PAC ou au site de ponction artériel fémoral). Le saignement majeur n'était pas fréquent au cours de l'étude PURSUIT dans la grande majorité des patients qui ne subissaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l'inclusion.

Les effets indésirables rapportés dans l'étude ESPRIT sont listés dans le TABLEAU 3.

TABLEAU 3. Effets indésirables rapportés dans l'étude ESPRIT* :

Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), Rare (> 1/10000, < 1/1000), Très rare (< 1/10000).

Placebo (N = 1024) / Eptifibatide (N = 1040).

AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES ET DU SYSTEME LYMPHATIQUE :

- Fréquent :

Saignement majeur : (4) 0,4% / (13) 1,3%.

Type ou localisation du saignement majeur :

. Artère fémorale : 0,1% / 0,8%.

. Génito-urinaire : 0,0% / 0,1%.

. Rétro-péritonéal : 0,0% / 0,3%.

. Intracrânien : 0,1% / 0,2%.

. Hématémèse : 0,0% / 0,1%.

. Hématurie : 0,0% / 0,1%.

. Autres : 0,2% / 0,4%.

- Fréquent :

Saignement mineur (18) 1,8% / (29) 2,8%.

Type ou localisation du saignement mineur :

. Artère fémorale : 0,9% / 1,0%.

. Gastro-intestinal : 0,2% / 0,1%.

. Hématémèse : 0,4% / 0,6%.

. Hématurie : 0,9% / 1,4%.

. Autres : 0,2% / 0,5%.

- Peu fréquent :

Thrombocytopénie : 0,0 / 0,2.

- Fréquent :

Tout effet indésirable autre que le saignement (35) 3,4% / (34) 3,3%.

AFFECTIONS CARDIAQUES :

Peu fréquent :

- Arrêt cardiaque : 0,4% / 0,3%.

- Fibrillation ventriculaire : 0,0% / 0,1%.

- Tachycardie ventriculaire : 0,1% / 0,1%.

- Insuffisance cardiaque : 0,5% / 0,0%.

- Bloc auriculoventriculaire : 0,1% / 0,0%.

- Fibrillation auriculaire : 0,3% / 0,3%.

AFFECTIONS VASCULAIRES :

Hypotension : 0,2% / 0,0%.

AFFECTIONS DU SYSTEME NERVEUX :

Peu fréquent :

Ischémie cérébrale : 0,1% / 0,2%.

*La causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables. Les saignements ont été rapportés à 48 heures et les effets indésirables autres que les saignements à 30 jours.

EXPERIENCE APRES COMMERCIALISATION :

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rare : saignement fatal (dans la majorité des cas anomalies au niveau des systèmes nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne) ; hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d'intensité importante, hématome, anémie.

- Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions anaphylactiques.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : rash, anomalies au niveau du site d'injection telles qu'urticaire.

RESULTATS DE LABORATOIRE :

Les changements observés au cours du traitement par l'eptifibatide proviennent de son activité pharmacologique, i.e., l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements des paramètres de laboratoire associés aux saignements (i.e., le temps de saignement) sont habituels et attendus.

Aucune différence significative n'a été observée entre les patients traités par l'eptifibatide ou ceux sous placebo pour les valeurs de la fonction hépatique (SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, bilirubine, phosphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie).