Classe pharmacothérapeutique : Autres antithrombotiques ; code ATC : B01AX01.

Mécanisme d'action :

In vitro, il a été montré que le défibrotide se fixe sur différents sites de l'endothélium vasculaire, qui interviennent dans la régulation cellulaire, produisant ainsi un stimulus qui induit la protection des cellules endothéliales activées. Il a aussi été montré que le défibrotide protège les cellules endothéliales contre l'apoptose médiée par la fludarabine, sans influer sur son effet antileucémique.

Le défibrotide inhibe également l'expression de l'héparanase participant à l'intégrité de la matrice extracellulaire et, de ce fait, à l'homéostase tissulaire. On suppose que ces actions protègent les cellules endothéliales.

De plus, in vitro, il a été montré que le défibrotide augmente la fonction de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) et diminue l'activité de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène (PAI-1), d'où une diminution de l'activité procoagulante et une augmentation du potentiel fibrinolytique des cellules endothéliales. Il a également été montré que le défibrotide avait une faible activité profibrinolytique in vitro.

La pathophysiologie de la MVO (maladie veino-occlusive) est multifactorielle et complexe. L'endommagement des cellules endothéliales et l'état prothrombotique-hypofibrinolytique sont tous deux des facteurs critiques dans la physiopathologie de cette maladie.

Alors que le mécanisme d'action du défibrotide n'est pas entièrement élucidé, des données in vitro indiquent que le défibrotide jouerait un rôle tant dans la protection des cellules endothéliales que dans la restauration de l'équilibre thrombofibrinolytique. Cependant, aucun effet pharmacodynamique du défibrotide n'a été identifié in vivo.

Efficacité et sécurité clinique :

L'efficacité et la sécurité de Defitelio dans le traitement de la MVO sévère ont été étudiées dans une étude pivot de phase 3 avec un groupe contrôle historique (2005-01). Quarante-quatre enfants et 58 patients adultes souffrant de MVO sévère après une TCSH ont été traités par Defitelio à la dose de 25 mg/kg/jour, administrée par perfusion intraveineuse, et comparés avec un groupe contrôle historique de 32 patients. La durée moyenne du traitement chez les patients traités par Defitelio était de 22 jours.

Une proportion significativement plus élevée de patients du groupe traité par Defitelio ont développé une réponse complète, définie par une bilirubine totale inférieure à 2 mg/dl et une résorption de la défaillance multi-organes (DOM) ; au jour J + 100, le taux de réponses complètes était de 23,5 % (24/102) sous Defitelio contre 9,4 % (3/32) dans le groupe contrôle historique (p = 0,013). De plus, au jour J + 100, le taux de survie était augmenté dans le groupe Defitelio avec 38,2 % (39/102) de patients survivants contre 25,0 % (8/32) dans le groupe témoin historique (p = 0,034).

Les données d'efficacité de cette étude pivot sont étayées et confirmées par des données issues d'une étude de recherche de dose (bras 25 mg/kg/jour) et l'analyse intermédiaire d'une étude clinique d'investigation de nouveau médicament (IND : Investigal New Drug Study) (sous-groupe MVO sévère), comme présentées dans les tableaux 1 et 2.

Tableau 1 : Résultats des études cliniques : réponse complète de la MVO sévère au jour J + 100

	Études individuelles
	Recherche de dose (bras 25 mg/kg/jour)	Étude clinique IND en ouvert (25 mg/kg/jour)	Essai avec groupe contrôle historique (25 mg/kg/jour)
			Groupe traité par le défibrotide	Groupe contrôle historique
Réponse complète au jour J + 100	43 % (32/75)	25,9 % (57/220)	23,5 % (24/102)	9,4 % (3/32)
			p = 0,0131

Tableau 2 : Résultats des études cliniques : survie au jour J + 100

	Études individuelles
	Recherche de dose (bras 25 mg/kg/jour)	Étude clinique IND en ouvert (25 mg/kg/jour)	Essai avec groupe contrôle historique (25 mg/kg/jour)
			Groupe traité par le défibrotide	Groupe contrôle historique
Taux de survie au jour J + 100	43,9 %*	44,8 %*	38,2 %*	25,0 %*
			p = 0,0341

^*  = estimation de Kaplan-Meier pour l'analyse du temps écoulé avant la survenue de l'événement au jour 100.

Les données disponibles concernant 611 patients traités par Defitelio dans le cadre d'une utilisation compassionnelle pour une MVO non sévère et sévère après transplantation sont en corrélation avec celles des études cliniques contrôlées, avec un taux de réponse complète de 24 % (51/212) et un taux de survie de 37 % (78/212) dans le sous-groupe de patients souffrant d'une MVO sévère.

Une étude de prophylaxie randomisée et contrôlée (étude 2004-000592-33) a été menée chez des patients pédiatriques ayant reçu une TCSH. Les patients (n = 356) ont été randomisés soit pour recevoir 25 mg/kg/jour à partir du début du traitement de conditionnement, soit pour ne pas recevoir de prophylaxie.

Une réduction de 40 % de l'incidence globale de MVO dans le bras prophylaxie par Defitelio (diminution de 19,9 % dans le bras témoin à 12,2 % dans le bras Defitelio) a été observée.

L'utilisation d'un traitement de secours par Defitelio chez tous les patients ayant développé une MVO a indiqué que l'étude n'avait pas été conçue pour évaluer un quelconque avantage de survie et aucun avantage en survie n'a été observé au cours de cette étude.

Lors d'analyses secondaires du sous-groupe de patients ayant reçu des greffes allogéniques, la prophylaxie par Defitelio était également associée à une incidence plus faible de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte et à une incidence plus faible des cas de sévérité allant du grade 2 au grade 4 de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD, Graft Versus Host Disease) au jour J + 100.

Coppell et al. ont rapporté en 2010 des données provenant d'une vaste méta-analyse incluant 235 patients qui souffraient de MVO sévère, montrant un contexte de mortalité de 84,3 % par MVO sévère et que ce taux de mortalité était resté constant sur plusieurs décennies.

Des données issues d'un registre américain indépendant ont montré un effet bénéfique de Defitelio utilisé en pratique clinique de routine. Lors d'une analyse intermédiaire du registre en cours, des données étaient disponibles pour 96 patients présentant une MVO sévère.

Au jour J + 100, la mortalité toutes causes confondues chez les patients souffrant de MVO sévère, qui n'avaient pas été traités par le défibrotide, était de 69 % et de 61 % chez les patients ayant reçu du défibrotide. Ces données proviennent d'un registre de traitement en ouvert et les sujets n'avaient pas été randomisés.

Des informations supplémentaires sont présentées dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3 : Données issues du registre américain

	Patients non traités par le défibrotide	Patients traités par le défibrotide
	55	41
En vie au jour J + 100	17 (31 %)	16 (39 %)
MVO résorbée au jour J + 100	16 (29 %)	21 (51 %)

Population pédiatrique :

Dans chacune des études cliniques réalisées dans le traitement de la MVO, plus de 50 % des patients étaient âgés de moins de 18 ans. Des informations relatives à la sécurité chez les enfants sont disponibles, provenant de l'étude de prévention menée uniquement chez des enfants. La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins d'un mois n'ont pas encore été établies.

Électrophysiologie cardiaque :

Sur la base des résultats de l'étude de l'intervalle QTc, menée chez des sujets sains à des doses thérapeutiques et suprathérapeutiques, il est possible de conclure que Defitelio n'a pas de pouvoir significatif ou cliniquement important de prolongation de l'intervalle QTc à des doses jusqu'à 4 fois supérieures à la dose thérapeutique indiquée. Defitelio pourrait être considéré comme exempt de toxicité proarythmique associée aux modifications de l'intervalle QT.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de la maladie et pour des raisons éthiques empêchant la réalisation d'une étude contrôlée contre placebo, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.