Removab doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le domaine de l'utilisation des médicaments antinéoplasiques.

Une surveillance adéquate du patient est recommandée à l'issue de la perfusion de Removab. Lors de l'étude pivot, les patients ont été placés sous surveillance pendant 24 h après chaque perfusion.

Avant de procéder à la perfusion intrapéritonéale, un traitement préalable par des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie
L'administration de Removab doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales :
1ère dose :	10 microgrammes au jour 0
2ème dose :	20 microgrammes au jour 3
3ème dose :	50 microgrammes au jour 7
4ème dose :	150 microgrammes au jour 10

Une pause d'au moins deux jours doit être respectée entre chaque perfusion. Ce délai entre les perfusions peut être prolongé en cas de réaction indésirable le justifiant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 20 jours. Aucune réduction posologique de Removab n'a été étudiée au cours des essais cliniques.

Populations particulières
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique plus sévère qu'une insuffisance modérée et/ou avec métastases affectant au moins 70 % du foie et/ou thrombose/obstruction de la veine porte n'ont pas été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale
Les patients atteints d'insuffisance rénale plus sévère qu'une insuffisance légère n'ont pas été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfants
Removab ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Groupes ethniques
Aucun patient d'origine non caucasienne n'a été inclus dans les essais cliniques.

Mode d'administration
Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale exclusivement.
Removab ne doit pas être administré en bolus intrapéritonéal ou par toute autre voie d'administration.

Avant administration, la solution à diluer pour perfusion de Removab doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la dose nécessaire. La solution diluée de Removab est ensuite administrée par voie intrapéritonéale grâce à un système de pompe à perfusion continue.

Pour connaître les instructions de dilution avant administration et les instructions d'administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution limpide et incolore.

Classe pharmacothérapeutique : autre agent antinéoplasique, anticorps monoclonal ; code ATC : L01XC09



Mécanisme d'action

Le catumaxomab est un anticorps monoclonal hybride de rat/souris trifonctionnel dirigé spécifiquement contre la molécule d'adhésion cellulaire épithéliale (EpCAM) et l'antigène CD3. L'antigène EpCAM est surexprimé dans la plupart des carcinomes. Le CD3 est exprimé sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. Un troisième site de liaison fonctionnelle, au niveau du fragment Fc du catumaxomab, permet à la molécule d'interagir avec les cellules immunitaires accessoires par le biais des récepteurs Fcγ.

Grâce aux propriétés de liaison du catumaxomab, les cellules tumorales, les lymphocytes T et les cellules immunitaires accessoires se retrouvent à proximité immédiate les uns des autres. Ainsi, une réaction immunologique concertée contre les cellules tumorales est induite, faisant intervenir différents mécanismes d'action tels que l'activation des lymphocytes T, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et la phagocytose. Ceci aboutit à la destruction des cellules tumorales.



Effets pharmacodynamiques

L'activité anti-tumorale du catumaxomab a été démontrée in vitro et in vivo. Une destruction efficace des cellules tumorales par le biais du catumaxomab a été observée in vitro sur les cellules cibles présentant un faible ou fort niveau d'expression de l'antigène EpCAM, indépendamment du type de tumeur primaire. L'activité anti-tumorale in vivo du catumaxomab a été confirmée chez un modèle de souris immunodéprimé de carcinome ovarien, le développement tumoral ayant été retardé grâce au traitement intrapéritonéal par le catumaxomab, ainsi que sur des cellules mononucléaires de sang périphérique humain.



Efficacité clinique

L'efficacité du catumaxomab a été démontrée par un essai clinique (IP-REM-AC-01) ouvert, randomisé, à deux branches, mené chez 258 patients atteints d'ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM–positif, dont 170 ont été affectés par la randomisation au groupe traité par le catumaxomab. Cette étude a comparé la paracentèse plus le catumaxomab à la paracentèse seule (groupe témoin).



Le catumaxomab a été administré chez des patients pour lesquels le traitement standard n'était pas disponible ou chez lesquels celui-ci n'était plus utilisable et qui présentaient un indice de Karnofsky d'au moins 60. Le catumaxomab a été administré en quatre perfusions intrapéritonéales aux doses croissantes de 10, 20, 50 et 150 microgrammes en Jours 0, 3, 7 et 10 respectivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Lors de l'étude pivot IP-REM-AC-01, 98,1 % des patients ont été hospitalisés pendant une durée médiane de 11 jours.



Dans cette étude, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la durée de survie sans ponction, critère composite défini sur la base du délai jusqu'à la première ponction thérapeutique de l'ascite nécessaire ou jusqu'au décès, selon l'événement survenant en premier. Le Tableau 2 présente les résultats en termes de médiane et de rapport de risque pour la durée médiane de survie sans ponction et le délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire.



Tableau 2 Résultats de l'étude IP-REM-AC-01 concernant l'efficacité (durée de survie sans ponction et délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire) [IC à 95 %]

Variable	Paracentèse + catumaxomab (n = 170)	Paracentèse (groupe témoin) (n = 88)
Durée de survie sans ponction
Durée médiane de survie sans ponction (jours)	44	11
IC à 95 % pour la médiane (jours)	[31 ; 49]	[9 ; 16]
Valeur de p (test logarithmique par rang)	< 0,0001
Rapport de risque (RR)	0,310
IC à 95 % pour le RR	[0,228 ; 0,423]
Délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire
Délai médian jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire (jours)	77	13
IC à 95 % pour la médiane (jours)	[62 ; 104]	[9 ; 17]
Valeur de p (test logarithmique par rang)	< 0,0001
Rapport de risque (RR)	0,169
IC à 95 % pour le RR	[0,114 ; 0,251]

L'efficacité du traitement par paracentèse plus catumaxomab chez les patients présentant une ascite maligne due au carcinome EpCAM–positif a été supérieure de façon statistiquement significative à celle de la paracentèse seule en termes de durée de survie sans ponction et de délai jusqu'à la première ponction thérapeutique d'ascite nécessaire.



ç l'issue de l'étude, les patients ont continué d'être suivis pendant la totalité de leur durée de vie (phase post-étude) afin d'évaluer la survie globale (Tableau 3).



Tableau 3 Durée de survie globale dans l'étude IP-REM-AC-01 en phase post-étude [IC à 95 %]

	Paracentèse + catumaxomab (n = 170)	Paracentèse (groupe témoin) (n = 88)
Durée de survie globale (jours)	72	68
IC à 95 % pour la médiane (jours)	[61 ; 98]	[49 ; 81]
Valeur de p (test logarithmique par rang)	0,0846
Rapport de risque (RR)	0,723
IC à 95 % pour le RR	[0,498 ; 1,048]

Une tendance favorable en terme de durée médiane de survie globale a été notée avec le traitement par le catumaxomab par comparaison avec le groupe témoin.



Immunogénicité

L'induction d'anticorps humains anti-murin (souris et/ou rat) (ou HAMA/HARA, human anti-mouse/rat antibodies) est un effet intrinsèque aux anticorps monoclonaux murins. Les données actuelles issues de l'étude principale du catumaxomab montrent que seuls 5 % des patients (7/132 patients) étaient positifs aux HAMA avant la 4^ème perfusion. Des HAMA étaient présents chez 87 % des patients un mois après la dernière perfusion de catumaxomab. Aucune donnée n'est disponible pour l'heure concernant les effets cliniques découlant de la présence des HAMA/HARA. Aucune réaction d'hypersensibilité n'a été signalée.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il convient de conseiller aux patients avec des symptômes liés à la perfusion de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à résorption des symptômes.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité aux protéines murines (de rat et/ou de souris).

Removab ne doit pas être administré en bolus ou par une voie d'administration autre que la voie intrapéritonéale.

Symptômes liés à la libération des cytokines
La fixation du catumaxomab sur les cellules immunitaires et tumorales déclenchant la libération de cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques, des symptômes cliniques liés à cette libération des cytokines, tels qu'une fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons, ont été très fréquemment signalés pendant et après l'administration de Removab (voir rubrique Effets indésirables). Des dyspnées et hypotensions/hypertensions sont également observées fréquemment. Lors des essais cliniques chez des patients atteints d'ascite maligne, 1 000 mg de paracétamol par voie intraveineuse ont été administrés systématiquement avant la perfusion de Removab en vue de maintenir la douleur et la pyrexie sous contrôle. En dépit de cette prémédication, certains patients ont connu des réactions indésirables telles que celles décrites ci-dessus allant jusqu'à un grade 3 sur l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute des États-Unis. Une prémédication alternative ou supplémentaire par des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée.

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), pouvant également survenir de façon peu fréquente en raison du mécanisme d'action du catumaxomab, apparaît en général dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab et se manifeste par des symptômes de type fièvre, tachycardie, tachypnée et leucocytose (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de recourir au traitement standard ou à une prémédication pour en limiter les risques, par ex. des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Douleurs abdominales
Les douleurs abdominales ont constitué une réaction indésirable fréquemment décrite. Cet effet passager a été imputé en partie aux procédures de l'étude, notamment la voie d'administration intrapéritonéale.

État général du patient et IMC
Le patient doit présenter un état général suffisamment solide avant le traitement par Removab, à savoir un indice de masse corporelle (IMC) > 17 (mesuré après drainage du liquide d'ascite) et un indice de Karnofsky > 60.

Infections aiguës
L'administration de Removab n'est pas recommandée en présence de facteurs interférant avec le système immunitaire, en particulier les infections aiguës.

Drainage de l'ascite
Le drainage médical approprié de l'ascite est une condition préalable indispensable au traitement par Removab car il permet de s'assurer que les fonctions rénales et circulatoires sont stables. Au minimum, le drainage de l'ascite devra être effectué jusqu'à interruption de l'écoulement spontané et, si nécessaire, un traitement symptomatique de substitution à base de cristalloïdes/colloïdes pourra être administré. Toute affection de type hypovolémie, hypoprotéinémie, hypotension, décompensation circulatoire ou insuffisance rénale aiguë doit être résorbée avant la perfusion de Removab.

Insuffisance hépatique ou thrombose/obstruction de la veine porte
L'utilisation du produit en cas d'insuffisance hépatique plus sévère qu'une insuffisance modérée et/ou avec atteinte métastatique du foie à plus de 70 %, et/ou en cas de thrombose/obstruction de la veine porte n'a pas été étudiée. L'administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque.

Insuffisance rénale
L'utilisation du produit en cas d'insuffisance rénale plus sévère qu'une insuffisance légère n'a pas été étudiée. L'administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque.

Système de perfusion
Removab doit être administré exclusivement avec le matériel suivant :
•           seringues de 50 ml en polypropylène
•           tubulures de perfusion en polyéthylène d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm
•           valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate
•           cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).



Les composants suivants doivent être utilisés pour la dilution et l'administration de Removab car Removab est compatible exclusivement avec les :seringues de 50 ml en polypropylène,tubulures de perfusion en polyéthylène d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm,valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate,cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone.


 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Les patients ayant reçu une dose de catumaxomab supérieure à la dose recommandée ont connu des réactions indésirables plus sévères (grade 3).

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Removab chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été menée concernant les effets du catumaxomab sur la reproduction animale. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Par conséquent, Removab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

On ignore si le catumaxomab est excrété dans le lait maternel humain. La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement/renoncer au traitement par Removab doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

La nature et la fréquence des réactions indésirables décrites dans cette rubrique ont été analysées dans le cadre d'une analyse de sécurité combinée sur la base de 5 essais cliniques portant sur 258 patients atteints d'ascite maligne (193 patients), de carcinomatose péritonéale (24 patients) et de cancer des ovaires (41 patients), traités par perfusion intrapéritonéale de Removab.

Environ 90 % des patients ont connu des réactions indésirables. Le Tableau 1 présente les réactions indésirables signalées avec le catumaxomab par fréquence et classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1   Réactions indésirables associées au catumaxomab

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Lymphopénie.
Fréquent	Leucocytose, anémie, neutrophilie, thrombocytémie.
Affections cardiaques
Fréquent	Tachycardie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent	Vertiges.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Douleur abdominale*, nausées, vomissements, diarrhée.
Fréquent	Iléus*, sub-iléus*, constipation, dyspepsie, distension abdominale, flatulences, troubles gastriques, reflux gastro-oesophagien, stomatite.
Peu fréquent	Hémorragie gastrique*, obstruction intestinale*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Pyrexie*, fatigue, frissons, douleur.
Fréquent	Asthénie, syndrome pseudo-grippal, douleur thoracique, oedème, soif.
Peu fréquent	Inflammation au site d'administration*, extravasation*.
Affections hépatobiliaires
Fréquent	Hyperbilirubinémie, hépatite cytolytique.
Infections et infestations
Fréquent	Infection, érythème induré de Bazin, infection urinaire.
Peu fréquent	Infection liée au cathéter*, infection cutanée*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypoprotéinémie, déshydratation, hyperglycémie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent	Arthralgie, dorsalgie, myalgie.
Affections du système nerveux
Fréquent	Céphalées, étourdissements.
Peu fréquent	Convulsions*.
Affections psychiatriques
Fréquent	Anxiété, insomnies.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Oligurie, leucocyturie, protéinurie, hématurie.
Peu fréquent	Insuffisance rénale aiguë*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Dyspnée*, épanchement pleural.
Peu fréquent	Embolie pulmonaire*, épanchement pleural*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Exanthème, dermite allergique, réaction cutanée, érythème, éruption cutanée, hyperhidrose, prurit, urticaire.
Peu fréquent	Dermite allergique*, éruption cutanée*, exfoliation cutanée*, réaction cutanée*.
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur.
* effets également signalés parmi les réactions indésirables graves.

Réactions indésirables particulièrement notables
Les définitions des critères CTCAE du National Cancer Institute des États-Unis utilisés ici sont les suivantes :
Grade 1 sur l'échelle CTCAE = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = mettant en jeu le pronostic vital

Symptômes liés à la libération des cytokines :
Les réactions aiguës liées à la perfusion signalées très fréquemment en rapport avec la libération des cytokines ont été notamment de la fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons. Ces réactions ont été fréquemment observées pendant et après la perfusion de Removab ; elles ont été de grade 1 ou 2 sur l'échelle de sévérité et ont été totalement réversibles. Une pyrexie de grade 3 (5 %), des vomissements (3,9 %), des nausées (2,3 %), une dyspnée (1,6 %), une hypotension (1,2 %), une hypertension (0,8 %) et des frissons (0,8 %) ont été signalés. Des cas de dyspnée et d'hypotension de grade 4 ont également été signalés chez un patient chacune. La prémédication peut permettre d'atténuer ou d'éviter les symptômes de douleur et de pyrexie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) :
Chez 0,8 % des patients, des symptômes de SRIS ont été observés dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab, notamment une tachycardie et une fièvre de grade 3 et une dyspnée de grade 4. Ces réactions se sont résorbées avec un traitement symptomatique.

Douleur abdominale :
Chez 48,1 % des patients, une réaction indésirable de type douleur abdominale a été décrite, celle-ci atteignant un grade 3 chez 9,7 % des patients, mais elle s'est résorbée avec un traitement symptomatique.