- Ce médicament est strictement réservé à la voie intraveineuse.

- Le traitement par Pedea doit impérativement être administré en unité de soins intensifs en néonatologie, sous la responsabilité d'un néonatologiste expérimenté.

Une cure correspond à trois doses de Pedea administrées par voie intraveineuse à 24 heures d'intervalle.

La dose d'ibuprofène est adaptée en fonction du poids corporel, de la manière suivante :

. 1ère injection : 10 mg/kg,

. 2ème et 3ème injections : 5 mg/kg.

- Si le canal artériel ne s'est pas fermé 48 heures après la dernière injection ou s'il s'ouvre à nouveau, une deuxième cure de 3 doses pourra être administrée, comme indiqué ci-dessus.

Si l'état du nouveau-né reste inchangé après la deuxième série de trois doses, le traitement chirurgical de la persistance du canal artériel peut être envisagé.

Mode d'administration :

- Pedea sera administré en perfusion courte de 15 minutes, de préférence non dilué. Le cas échéant, le volume d'injection sera ajusté en utilisant soit un soluté injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) soit un soluté injectable de glucose à 50 mg/ml (5%). Toute partie de la solution inutilisée devra être éliminée.

Le volume total de solution injecté devra tenir compte du volume total de liquide administré par jour.

- En cas d'anurie ou d'oligurie significative après la première ou la deuxième dose, attendre le retour à la normale de la diurèse avant d'administrer la dose suivante.
 

Solution limpide, incolore à légèrement jaunâtre.
 

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES PREPARATIONS CARDIAQUES, code ATC : C01EB16.

- L'ibuprofène est un AINS doté d'une activité anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique.

L'ibuprofène est un mélange racémique d'énantiomères S(+) et R(-). Les études in vivo et in vitro indiquent que l'isomère S(+) est responsable de l'activité clinique. L'ibuprofène est un inhibiteur non sélectif de la cyclo-oxygénase, conduisant à une réduction de la synthèse des prostaglandines.

Les prostaglandines jouant un rôle dans la persistance du canal artériel après la naissance, cet effet semble constituer le principal mécanisme d'action de l'ibuprofène dans cette indication.

- Dans une étude dose-réponse menée chez 40 nouveau-nés prématurés avec Pedea à un schéma posologique de 10-5-5 mg/kg, le taux de fermeture du canal artériel a été de 75% (6/8) chez les nouveau-nés d'âge gestationnel compris entre 27 et 29 semaines et de 33% (2/6) chez les nouveau-nés d'âge gestationnel compris entre 24 et 26 semaines.

- Contrairement à l'usage à titre curatif, l'usage prophylactique de Pedea au cours des trois premiers jours de la vie (début d'administration dans les 6 heures suivant la naissance) chez des nouveau-nés de moins de 28 semaines d'âge gestationnel, a été associé à une incidence accrue d'insuffisance rénale et à des effets indésirables pulmonaires incluant hypoxie, hypertension pulmonaire et hémorragie pulmonaire. A l'inverse, une incidence plus faible d'hémorragie intraventriculaire de grade III-IV et de ligature chirurgicale ont été associées à l'usage prophylactique de Pedea.
 

Sans objet.
 

CONTRE-INDIQUE :

Pedea est contre-indiqué chez les nouveau-nés qui présentent :

- une hypersensibilité à l'ibuprofène ou à l'un des excipients ;

- une infection mettant en jeu le pronostic vital ;

- une hémorragie, en particulier une hémorragie intracrânienne ou gastro-intestinale ;

- une thrombocytopénie ou des troubles de la coagulation ;

- une insuffisance rénale significative ;

- une cardiopathie congénitale quand l'ouverture du canal artériel est nécessaire pour assurer un débit sanguin pulmonaire ou systémique satisfaisant (par exemple atrésie pulmonaire, tétralogie de Fallot grave, coarctation de l'aorte grave) ;

- une entérocolite nécrosante connue ou suspectée.

DECONSEILLE :

L'utilisation simultanée de plus d'un AINS doit être évitée en raison du risque accru de réactions indésirables.
 

- Avant l'administration de Pedea, une échocardiographie devra être effectuée afin de détecter un canal artériel persistant hémodynamiquement significatif et d'exclure une hypertension pulmonaire et une cardiopathie congénitale ductodépendante.

- L'utilisation de Pedea à titre prophylactique chez des nouveau-nés de moins de 28 semaines d'âge gestationnel au cours des trois premiers jours de vie (début d'administration dans les 6 heures suivant la naissance), a été associée à une augmentation des effets indésirables pulmonaires et rénaux ; c'est pourquoi Pedea ne doit pas être utilisé à titre prophylactique (voir rubriques effets indésirables et propriétés pharmacodynamiques). Des cas d'hypoxémie sévère avec hypertension pulmonaire, survenant dans l'heure suivant la première injection, ont notamment été rapportés chez trois nouveau-nés ; avec un retour à la normale dans les 30 minutes suivant l'inhalation d'oxyde nitrique.

- Un déplacement de la bilirubine liée à l'albumine ayant été observé in vitro en présence d'ibuprofène, l'administration de ce médicament est susceptible d'accroître le risque d'encéphalopathie bilirubinémique chez les nouveau-nés prématurés (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). L'ibuprofène ne doit donc pas être utilisé chez les nourrissons présentant une hyperbilirubinémie non conjuguée prononcée.

- L'ibuprofène étant un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), il peut masquer les signes et les symptômes habituels d'une infection. Par conséquent Pedea doit être utilisé avec prudence en cas d'infection.

- Pedea doit être administré avec précaution afin d'éviter une extravasation et l'irritation tissulaire éventuelle qui en résulterait.

- L'ibuprofène peut inhiber l'agrégation plaquettaire ; une surveillance des signes éventuels de saignement doit être instaurée chez les nouveau-nés prématurés.

- L'ibuprofène pouvant diminuer la clairance des aminoglycosides, une surveillance attentive de leurs concentrations plasmatiques est recommandée en cas de co-administration avec l'ibuprofène.

- Une surveillance attentive des fonctions rénale et gastro-intestinale est recommandée.

- Chez les nouveau-nés de moins de 27 semaines d'âge gestationnel, le taux de fermeture du canal artériel s'est avéré faible à la posologie recommandée (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
 

L'ibuprofène étant un AINS, il peut interagir avec les médicaments suivants :

- les diurétiques : l'ibuprofène peut réduire l'efficacité des diurétiques ; les diurétiques peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité des AINS chez les patients déshydratés.

- les anticoagulants : l'ibuprofène peut augmenter l'efficacité des anticoagulants et augmenter les risques de saignement.

- les corticoïdes : l'ibuprofène peut augmenter les risques de saignement gastro-intestinal.

- l'oxyde nitrique : ces deux médicaments inhibant la fonction plaquettaire, leur association pourrait, en théorie, augmenter les risques de saignement.

- les autres AINS : l'utilisation simultanée de plus d'un AINS doit être évitée en raison du risque accru de réactions indésirables.

- les aminoglycosides : l'ibuprofène pouvant diminuer la clairance des aminoglycosides, leur co-administration peut augmenter leur risque de néphrotoxicité et d'ototoxicité (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
 

- Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution de glucose à 50 mg/ml (5%).

- La solution de Pedea ne doit entrer en contact avec aucune solution acide, telle que certains antibiotiques ou diurétiques. On procédera à un rinçage de la tubulure de perfusion entre chaque administration des médicaments (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

- La chlorhexidine ne doit pas être utilisée pour désinfecter le col de l'ampoule en raison de son incompatibilité avec la solution de Pedea. Par conséquent, pour garantir l'asepsie de l'ampoule avant ouverture, il est recommandé d'utiliser de l'éthanol 60% ou de l'isopropanol 70%.
 

- Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec l'ibuprofène administré par voie intraveineuse chez des nouveau-nés prématurés.

- Cependant, des cas de surdosage ont été décrits chez des nourrissons et des enfants ayant reçu de l'ibuprofène par voie orale : dépression du SNC, convulsions, troubles gastro-intestinaux, bradycardie, hypotension, apnée, anomalie de la fonction rénale et hématurie ont été observés.

- Un surdosage massif (supérieur à 1000 mg/kg) a été rapporté comme ayant entraîné un coma, une acidose métabolique et une insuffisance rénale transitoire. Tous les patients se sont rétablis avec un traitement classique. La littérature ne fait état que d'un seul décès : après un surdosage de 469 mg/kg, un enfant de 16 mois a développé un épisode d'apnée avec convulsions et une pneumopathie de déglutition fatale.

- Le traitement à mettre en oeuvre lors d'un surdosage d'ibuprofène est avant tout symptomatique.
 

Sans objet.
 

Les données, issues à la fois de la littérature sur l'ibuprofène et des essais cliniques conduits avec Pedea, sont à l'heure actuelle disponibles sur environ 1000 nouveau-nés prématurés. Il est difficile d'établir la causalité des effets indésirables rapportés chez le nouveau-né prématuré car ils peuvent être liés aussi bien aux conséquences hémodynamiques du canal artériel persistant, qu'aux effets directs de l'ibuprofène.

Les effets indésirables ayant été rapportés sont énumérés ci-dessous, par système-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10) et peu fréquent (> 1/1000, < 1/100).

- Troubles sanguins et du système lymphatique :

Très fréquent : Thrombocytopénie. Neutropénie.

- Troubles du système nerveux :

Fréquent : Hémorragie intraventriculaire. Leucomalacie périventriculaire.

- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

. Très fréquent : Dysplasie bronchopulmonaire.

. Fréquent : Hémorragie pulmonaire.

. Peu fréquent : Hypoxémie.

- Troubles gastro-intestinaux :

. Fréquent : Entérocolite nécrosante. Perforation intestinale.

. Peu fréquent : Hémorragie gastro-intestinale.

- Troubles rénaux et urinaires :

. Fréquent : Oligurie. Rétention hydrique. Hématurie.

. Peu fréquent : Insuffisance rénale aiguë.

- Paramètres biologiques :

Très fréquent : Elévation de la créatininémie. Baisse de la natrémie.

Lors d'un essai clinique sur l'effet curatif de Pedea chez 175 nouveau-nés de moins de 35 semaines d'âge gestationnel, l'incidence des dysplasies bronchopulmonaires à l'âge post-conceptionnel de 36 semaines a été de 13/81 (16%) pour l'indométacine et de 23/94 (24%) pour l'ibuprofène.

Lors d'un essai clinique sur l'effet prophylactique de Pedea administré au cours des 6 premières heures de vie, une hypoxémie sévère avec hypertension pulmonaire a été décrite chez 3 nouveau-nés de moins de 28 semaines d'âge gestationnel, dans l'heure suivant la première injection. Un retour à la normale a été obtenu dans les 30 minutes suivant l'inhalation d'oxyde nitrique.