PREZISTA : ses indications
PREZISTA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement pré-traités, et pour le traitement de l'infection par le VIH-1 des enfants et adolescents pré-traités par des ARV, à partir de l'âge de 6 ans et pesant au moins 20 kg.
Lors de l'instauration du traitement par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de resistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation de PREZISTA.
PREZISTA : pathologies pour lesquelles il peut-être prescrit
•Infection par le VIH 
Classe thérapeutique Infectiologie - Parasitologie
Principes actifs Darunavir
Excipients Noyau :Cellulose microcristalline (E460),Silice (E551),Crospovidone (E1202),Magnésium stéarate (E572),Enrobage :Alcool polyvinylique,Macrogol,Titane dioxyde (E171),Talc (E553b)
Statut Médicament soumis à prescription médicale
Tx de remboursement SS 100 %
Laboratoire Janssen Cilag Internat Nv
PREZISTA : sa posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que « booster » pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par PREZISTA.
Adultes
Patients pré-traités par ARV
La dose recommandée de PREZISTA est de 600 mg deux fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir 2 fois par jour à prendre au cours d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
L'utilisation chez l'adulte des comprimés PREZISTA 75 mg ou 150 mg, développés pour une utilisation en pédiatrie, entraîne la prise d'un grand nombre de comprimés, aussi leur utilisation est recommandée uniquement lorsque les comprimés PREZISTA 300 mg ou 600 mg disponibles sont considérés non adaptés en raison de difficulté à avaler ces comprimés ou d'une hypersensibilité aux colorants qu'ils contiennent.
Patients naïfs d'ARV
PREZISTA75 mg comprimés n'est pas indiqué chez les patients naïfs d'ARV. Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d'ARV voir le Résumé des Caractéristiques du Produit PREZISTA 400 mg comprimés.
Après initiation du traitement par PREZISTA, les patients doivent être informés de ne pas modifier la posologie ou de ne pas interrompre le traitement sans instruction de leur médecin.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents pré-traités par ARV (âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg).
Dose recommandée de PREZISTA comprimés et de ritonavir chez les enfants et adolescents
pré-traités (âgés de 6 à 17 ans)
Poids (kg)
Dose

≥ 20 kg-< 30 kg
375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir deux fois par jour

≥ 30 kg-< 40 kg
450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir deux fois par jour
≥ 40 kg
600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir deux fois par jour
La dose recommandée de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l'adulte (600/100 mg deux fois par jour).
L'utilisation exclusive des comprimés à 75 mg et à 150 mg pour obtenir la dose recommandée de PREZISTA peut être adaptée en cas de risque d'hypersensibilité à certains colorants.
Les comprimés PREZISTA doivent être pris avec du ritonavir deux fois par jour et avec de la nourriture. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir.
Enfants pré-traités par ARV âgés de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg, et population pédiatrique naïve d'ARV
Les données concernant l'utilisation de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg sont insuffisantes. Aussi, l'utilisation de PREZISTA n'est pas recommandée dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).
Personnes âgées
L'information disponible est limitée dans cette population et par conséquent PREZISTA doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
En cas d'oubli d'une dose de PREZISTA et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de ritonavir avec de la nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.
Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et l'intervalle de dose recommandé d'environ 12 heures.
PREZISTA : son aspect et forme
Comprimé pelliculé blanc de formeoblongue qui porte les inscriptions "75 " sur une face et " TMC " sur l'autre.
PREZISTA : comment ça marche
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, code ATC : J05AE10.
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. L'identification des déterminants à l'origine de la diminution de la sensibilité au darunavir de ces virus est en cours d'étude.
L'essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 (voir Données cliniques paragraphe Patients pré-traités par ARV) et des essais DUET 1 et 2 (TMC125-C206 et TMC125-C216) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement (voir ci-dessous). Dans l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et DUET 1 et 2, la présence de ces mutations individuelles a été associée à une médiane de 13 à 15 mutations de résistance aux IP issues de la liste de mutations IAS-USA 2007.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC < = 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).
Parmi les virus isolés des patients en échec virologique par rebond dans le groupe PREZISTA/rtv 600/100 mg 2 fois par jour des essais POWER et DUET, 85% de ceux qui étaient sensibles au darunavir à l'inclusion ont développé une sensibilité diminuée au darunavir pendant le traitement. Dans le même groupe de patients, 71% des virus qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles après traitement.
Dans l'essai TITAN chez les patients pré-traités par ARV (voir Données cliniques paragraphe patients pré-traités par des ARV) le développement de mutations primaires (majeures) aux IP a été identifié chez 7 (14%) des patients du groupe PREZISTA/ritonavir en échec virologique, chez les patients pour lesquels des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles. Parmi les virus isolés chez les patients en échec virologique (≥ 50 copies/ml) seulement 3 (7%) de ceux qui étaient sensibles au darunavir à l'inclusion ont développé une sensibilité diminuée au darunavir pendant le traitement. Dans le même groupe de patients, 98% à 100% de ceux qui étaient sensibles à l'inclusion à l'amprenavir, l' atazanavir, l'indinavir, le lopinavir, le saquinavir ou le tipranavir le sont restés après le traitement.
Dans l'essai ARTEMIS chez les patients naïfs d'ARV (voir Données cliniques paragraphe Patients naïfs d'ARV) le développement de mutations de résistance aux inhibiteurs de protéase (IP) a été identifié chez 3 patients du groupe PREZISTA/ritonavir en échec virologique, chez les patients pour lesquels des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles. Cependant, ces mutations de résistance aux IP n'étaient pas des mutations aux IP primaires (majeures) et tous les échecs virologiques sont restés sensibles à tous les IP.
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Données cliniques
Patients adultes
Efficacité de PREZISTA co-administré avec 100 mg de ritonavir chez les patients naïfs d'ARV
La démonstration de l'efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 96 semaines de l'essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de base composé d'une combinaison fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d'emtricitabine une fois par jour.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai avaient une charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique > 5 000 copies/ml. La randomisation était stratifiée selon la charge virale plasmatique et le taux de CD4+ à la sélection.
La charge virale ARN VIH-1 plasmatique moyenne à l'inclusion était de 4,86 log10 copies/ml et le taux de CD4+ médian à l'inclusion était de 228 x 106 cellules/l (intervalle 4-750 x 106 cellules/l).
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l'essai ARTEMIS
ARTEMIS
Semaine 48a
Semaine 96b
Résultats
PREZISTA/rtv
800/100 mg une fois par jour
N=343
Lopinavir/ rtv
800/200 mg par jour
N=346
Différence entre les traitements (IC 95% de la différence
PREZISTA/rtv
800/100 mg une fois par jour
N=343
Lopinavir/ rtv
800/200 mg par jour
N=346
Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1
< 50 copies/ml c
Tous les patients
287
(83,7%)
271
(78,3%)
5,3
(-0,5; 11,2)

271
(79,0%)
245
(70,8%)
8,2%
(1,7; 14,7)d
Patients avec :
ARN VIH à l'inclusion < 100,000
85,8%
(194/226)
84,5%
(191/226)
1,3%
(-5,2; 7,9)d
80,5%
(182/226)
75,2%
(170/226)
5,3%
(-2,3; 13,0)d
ARN VIH à l'inclusion ≥ 100,000
79,5%
(93/117)
66,7%
(80/120)
12,8%
(1,6; 24,1)d
76,1%
(89/117)
62,5%
(75/120)
13,6%
(1,9; 25,3)d
Taux CD4+ à l'inclusion < 200
79,4%
(112/141)
70,3%
(104/148)

9,2%
(-0,8; 19,2)d

78,7%
(111/141)

64,9%
(96/148)
13,9%
(3,5; 24,2)d
Taux CD4+ à l'inclusion ≥ 200
86,6%
(175/202)
84,3
(167/198)
2,3%
(-4,6; 9,2)d
79,2%
(160/202)
75,3%
(149/198)
4,0%
(-4,3; 12,2)d
Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)e
-2,77
-2,65
-0,11f
(-0,30 ;0,07)d
-2,64
-2,45
-0,20f
(-0,40; 0,01)d
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/l)e
137
141
171
188
a Données basées sur les analyses à la semaine 48
b Données basées sur les analyses à la semaine 96
c Imputations selon l'algorithme TLOVR
d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
e Les patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0
f Différence des moyennes
La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un niveau d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l'analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS.
Efficacité de PREZISTA co-administré avec 100 mg de ritonavir chez les patients pré-traités par ARV
La démonstration de l'efficacité de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN chez les patients pré-traités naïfs de lopinavir et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1, 2 et 3 chez les patients avec un haut niveau de résistance aux IP.
TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un Traitement Optimisé (TO) constitué d'au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI). La charge virale d'ARN du VIH-1 plasmatique moyenne à l'inclusion était de 4,33 log10 copies/ml et le taux de CD4+ médian à l'inclusion était de 235 x 106 cellules/l (intervalle 3-831 x 106 cellules/l) dans le groupe PREZISTA/ ritonavir.
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.
TITAN
Résultats
PREZISTA/rtv 600/100 mg 2 fois par jour + TO N=298
lopinavir/rtv 400/100 mg 2 fois par jour + TO
N=297
Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1 < 400 copies/mla
228 (76,5%)
199 (67,0%)
9,5% (2,3; 16,7)b
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla
211 (70,8%)
179 (60,3%)
10.5% (2,9; 18,1)b
Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)c
-1,95
-1,72
-0,23d (-0,44; -0,02)b
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion
(x 106 /l)c
88
81
a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c NC=F
d Différence entre les moyennes
A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras PREZISTA/rtv avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/rtv [difference: 5,2%, 95% IC (-2,8-13,1)].
POWER-1 et POWER-2 sont des essais randomisés, contrôlés comprenant une phase initiale de recherche de dose et une seconde phase à long terme dans laquelle tous les patients randomisés pour recevoir le traitement par PREZISTA co-administré avec 100 mg de ritonavir ont reçu la dose recommandée de 600/100 mg deux fois par jour.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour ces essais avaient échoué précédemment à plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase.
PREZISTA co-administré avec 100 mg de ritonavir en association avec un traitement d'antirétroviraux optimisé (TO) a été comparé à un groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l'investigateur associé à un TO. Le TO comprenait au moins 2 INTIs avec ou sans enfuvirtide (ENF).
POWER 3 : des données complémentaires sur l'efficacité de PREZISTA co-administré avec le ritonavir à 600/100 mg 2 fois par jour associé à un TO ont été obtenues chez des patients pré-traités ayant un profil comparable et participant à l'essai non randomisé TMC114-C215. Les critères d'inclusion étaient identiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables à celles des essais POWER 1 et POWER 2.
Le tableau ci-dessous présente l'analyse à la 48ème semaine des données d'efficacité à la dose recommandée de 600 mg PREZISTA co-administré avec 100 mg de ritonavir, 2 fois par jour, issues des essais POWER-1 et POWER-2 compilés ainsi que de l'essai POWER 3.
Données POWER 1 et POWER 2 compilées
POWER 3
Résultats à 48 semaines
Caractéristiques à l'inclusion
ARN du VIH-1 plasmatique (moyenne)
4,61 log10 copies/ml (PREZISTA/ritonavir)
4,49 log10 copies/ml (contrôle)
4,58 log10 copies/ml
Taux de CD4+ (médiane)
153 x 106 cellules/l (PREZISTA/ritonavir)
163 x 106 cellules/l (contrôle)
120 x 106 cellules/l
Résultats
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg
2 fois par jour
n=131
Contrôle
n=124
Différence de traitement
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg
2 fois par jour
n=334
Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml) a
-1,69
-0,37

1,32
(1,58; 1,05)d
-1,62
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/l)b
103

17

86
(57; 114)d

105
Diminution≥ 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusionc
81
(61,8%)
20
(16,1%)
45,7%
(35,0%; 56,4%)d
196
(58,7%)
ARN VIH
< 400 copies/mlc
72
(55,0%)
18
(14,5%)
40,4%
(29,8%; 51,1%)d
183
(54,8%)
ARN VIH
< 50 copies/mlc
59
(45,0%)
14
(11,3%)
33,7%
(23,4%; 44,1%)d
155
(46,4%)
a Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs: les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0
b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)
c Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR : Time to Loss of Virological Response)
d Intervalle de confiance à 95%
L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les trois études POWER a démontré le maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique. Après traitement par PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg 2 fois par jour), 56,5% (POWER 1 et 2) et 52,2% (POWER 3) des répondeurs ont présenté une diminution d'au moins 1 log10 de l'ARN VIH par rapport à l'inclusion ; 38,9% (POWER 1 et 2) et 42,1% (POWER 3) des patients ont obtenu un taux d'ARN VIH < 50 copies/ml et 49,6% (POWER 1 et 2) et 50,0% (POWER 3) des patients un taux d'ARN VIH inférieur à 400 copies/ml. La diminution moyenne de la valeur d'ARN VIH par rapport à l'inclusion était de 1,58 (POWER 1 et 2) et 1,43 (POWER 3) log10 copies/ml et une augmentation moyenne du taux de CD4+ de 133 x 106 cellules /l (POWER 1 et 2) et de 103 x 106 cellules /l (POWER 3) a été observée. Parmi les 206 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 177 patients (86% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.
Génotype ou phénotype à l'inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype à l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs predictifs de la réponse virologique
Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) à PREZISTA co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, 2 fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusiona, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF) : Analyse per protocole des essais POWER et DUET.
Nombre de mutations à l'inclusiona
FC DRV à l'inclusionb
Réponse
(ARN VIH-1
< 50 copies/ml à la semaine 24)
%, n/N
Réponse globale
0-2
3

≥ 4
Réponse globale

≤ 10
10-40
> 40
Tous les patients
45%
455/1014
54%
359/660
39%
67/172
12%
20/171
45%
455/1 014
55%
364/659
29%
59/203
8%
9/118
Patients ne recevant pas/réutilisant ENFc
39%
290/741
50%
238/477
29%
35/120
7%
10/135
39%
290/741
51%
244/477
17%
25/147
5%
5/94
Patients recevant pour la première fois ENFd
60%
165/273
66%
121/183
62%
32/52
28%
10/36
60%
165/273
66%
120/182
61%
34/56
17%
4/24
a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
b fold change de CE50
c "Patients ne recevant pas/réutilisant ENF" : patients qui n'ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois
d "Patients recevant pour la première fois ENF" : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois
Enfants à partir de l'âge 6 ans et adolescents
DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
Dans l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement en raison d'une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.
DELPHI
Caractéristiques à l'inclusion
ARN du VIH-1 plasmatique (moyenne)
4,64 log10 copies/ml
Taux de CD4+ (médiane)
330 x 106 cellules/l
(intervalle : 6 à 1 505 x 106 cellules/l)
Résultats à la semaine 48
PREZISTA/ritonavir
N=80
Diminution ARN VIH-1 ≥ 1 log10 par rapport à l'inclusiona
52 (65,0%)
ARN VIH-1 < 50 copies/mla
38 (47,5%)
ARN VIH-1 < 400 copies/mla
47 (58,8%)
Variation moyenne log10 ARN VIH-1 par rapport à l'inclusionb
-1,81
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb
147
a Imputations selon l'algorithme TLOVR.
b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0.
Selon l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.
Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de PREZISTA co-administré avec le ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).
PREZISTA : ses contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).
La co-administration de rifampicine et de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose est contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'association lopinavir/ritonavir ne doit pas être utilisée avec PREZISTA, car leur co-administration entraîne une diminution importante des concentrations de darunavir, pouvant ainsi conduire à une diminution significative de son effet thérapeutique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
Les préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant le traitement par PREZISTA car elles risquent de réduire les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique du darunavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La co-administration de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir, avec des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital, est contre-indiquée. Ces substances actives incluent, par exemple les antiarrythmiques (amiodarone, bepridil, quinidine, lidocaïne par voie systémique), les antihistaminiques (astémizole, terfénadine), les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), les stimulants de la motricité gastrointestinale (cisapride), les neuroleptiques (pimozide, sertindole), les sédatifs/hypnotiques [triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)] et les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (simvastatine et lovastatine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
PREZISTA : ses précautions d'emploi
Les patients devront être informés que les traitements antirétroviraux actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection par le VIH et n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH à d'autres personnes par voies sanguine ou sexuelle. Des précautions adaptées doivent être maintenues.
PREZISTA ne doit être administré qu'en association avec une faible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée en rubrique Posologie et mode d'administration n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir et n'est pas recommandée.
L'utilisation de PREZISTA n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 6 ans ou de poids inférieur à 20 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité précliniques).
Sujets âgés : L'information disponible sur l'utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez qui la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Le darunavir se lie de façon prédominante à l'α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu.
Des éruptions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, sont survenues chez 0,5% des patients traités par PREZISTA. De rare cas (< 0,1%) d'érythème multiforme et de syndrome de Stevens-Johnson ont été observés. Le traitement par PREZISTA doit être arrêté en cas de survenue de tels effets.
Le darunavir possède un radical sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.
Patients présentant des pathologies associées
Insuffisance hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de PREZISTA n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. PREZISTA est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Insuffisance rénale
Aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant for