Les comprimés doivent être administrés par voie orale, pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un comprimé correspond à une dose et ne doit en aucun cas être fractionné.


La dose quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudent de la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence l'un des six dosages actuels des comprimés (50 mg/12,5 mg /200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg ou 200 mg /50 mg/200 mg de lévodopa/carbidopa/entacapone).


Les patients doivent avoir pour consigne de ne prendre qu'un seul comprimé de Stalevo par prise. Les patients recevant moins de 70-100 mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenter des nausées et des vomissements. Bien qu'on ait peu d'expérience avec des doses quotidiennes totales supérieures à 200 mg de carbidopa, la dose quotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2000 mg et, par conséquent, la dose maximale est de 10 comprimés par jour pour les comprimés à 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg et 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dix comprimés de Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg correspondent à 375 mg de carbidopa par jour. En raison de cette quantité, la posologie maximale recommandée de Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg est de 7 comprimés par jour.


En général, Stalevo doit être utilisé chez les patients traités par des doses équivalentes de formes à libération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC et d'entacapone.


Comment passer à Stalevo les patients prenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa ou bensérazide) et des comprimés d'entacapone


a. Les patients prenant de l'entacapone et une forme à libération immédiate de lévodopa/carbidopa à des doses équivalentes aux dosages de Stalevo peuvent être passés directement aux comprimés de Stalevo correspondants. Par exemple, un patient prenant un comprimé de 200 mg/50 mg de lévodopa/carbidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé de Stalevo 200 mg /50 mg /200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituelles de lévodopa/carbidopa et d'entacapone.


b. Pour l'instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/carbidopa à des doses différentes des concentrations des comprimés de Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg (ou 50 mg/12,5 mg/200 mg ou 75 mg/18,75 mg/200 mg ou 100 mg/25 mg/200 mg ou 125 mg/31,25 mg/200 mg ou 150 mg/37,5 mg/200 mg), la posologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser la réponse clinique. En début de traitement, Stalevo doit être ajusté de façon à être le plus proche possible de la dose quotidienne de lévodopa actuellement utilisée.


c. Pour l'instauration du traitement par Stalevo chez des patients prenant de l'entacapone et une formulation à libération immédiate de lévodopa/bensérazide, arrêter l'administration de la lévodopa/bensérazide la nuit précédente et commencer Stalevo le lendemain matin. Commencer avec une dose de Stalevo apportant la même quantité de lévodopa ou un peu plus (5-10 %).


Comment passer à Stalevo les patients ne prenant pas actuellement d'entacapone


On peut envisager d'instaurer un traitement par Stalevo aux doses correspondant au traitement en cours chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés avec leur formulation à libération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Cependant, il est préférable d'éviter de passer directement de l'association lévodopa/inhibiteur de la DDC à Stalevo chez les patients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduire l'entacapone séparément (entacapone comprimés) et d'ajuster éventuellement la dose de lévodopa avant de passer à Stalevo.

L'entacapone potentialise les effets de la lévodopa. Il peut donc être nécessaire, surtout chez les patients présentant des dyskinésies, de réduire la posologie de la lévodopa de 10-30 % pendant les premiers jours ou premières semaines suivant le début du traitement par Stalevo. La dose quotidienne de lévodopa peut être diminuée en allongeant l'intervalle entre les prises et/ou en réduisant la quantité de lévodopa par dose, selon l'état clinique du patient.


Ajustement de la posologie en cours de traitement


Quand une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, il faut envisager d'augmenter la fréquence des doses et/ou d'utiliser un autre dosage de Stalevo en suivant les recommandations posologiques.

S'il faut moins de lévodopa, la posologie quotidienne totale de Stalevo doit être diminuée, soit en réduisant la fréquence des prises en allongeant l'intervalle qui les sépare, soit en diminuant le dosage de Stalevo lors d'une prise.

Si d'autres formes de lévodopa sont prises en même temps qu'un comprimé de Stalevo, il convient de suivre les recommandations pour la posologie maximale.


Arrêt du traitement par Stalevo: En cas d'arrêt du traitement par Stalevo

(lévodopa/carbidopa/entacapone) et si le patient est passé à une association de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il est nécessaire d'ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, la lévodopa en particulier, de façon à atteindre un niveau de contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens.


Enfants et adolescents: Stalevo n'est pas recommandé chez l'enfant en dessous de 18 ans, suite à un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.


Patients âgés :Aucun ajustement de la posologie de Stalevo n'est nécessaire chez les patients âgés.


Insuffisance hépatique :La prudence est recommandée lors de l'administration de Stalevo aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une diminution de la dose peut être nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'insuffisance hépatique sévère, voir la rubrique Contre-indications.


Altération de la fonction rénale: Une altération de la fonction rénale ne modifie pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude particulière n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez des insuffisants rénaux et la prudence est donc nécessaire en cas d'administration à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimés pelliculés rouge-brun foncé, ovales, non sécables, portant la mention "LCE 200" gravée sur une face.

Classe pharmacothérapeutique : dopa et dérivés de la dopa, Code ATC : N04BA03


Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. En raison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seule une fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux central quand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymes métaboliques.


La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphérique qui diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, ce qui fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour le cerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à la co-administration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dose moindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables tels que les nausées.


Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) devient la principale voie métabolique périphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone est un inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement en périphérie, conçu pour être associé à la lévodopa. L'entacapone ralentit la clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. La réponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée et prolongée.


La preuve des effets thérapeutiques de Stalevo repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au cours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. La durée quotidienne des périodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnets journaliers tenus à domicile par les patients. Dans la première étude, l'entacapone a augmenté la durée ON quotidienne moyenne de 1 h 20 min (IC_{95 %} 45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeur initiale, ce qui correspond à une augmentation de 8,3 % de la proportion de périodes ON quotidiennes. La diminution des périodes OFF quotidiennes correspondantes a été de 24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la seconde étude, le pourcentage moyen de périodes ON quotidiennes a augmenté de 4,5 % (IC_{95 %} 0,93 %, 7,97 %) par rapport à la valeur initiale, ce qui s'est traduit par une augmentation moyenne de 35 min des périodes ON quotidiennes. En conséquence, les périodes OFF quotidiennes ont diminué de 18 % sous entacapone et de 5 % sous placebo. Comme les effets de Stalevo comprimés sont équivalents à ceux de l'entacapone comprimés à 200 mg administrée en même temps que les formulations commercialisées de carbidopa/lévodopa à libération immédiate, à doses équivalentes, ces résultats peuvent également être utilisés pour décrire les effets de Stalevo.

Stalevo est susceptible d'exercer une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En association, la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone peuvent provoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.


Les patients traités par Stalevo et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire des véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer ou d'autres personnes à un risque de lésion grave ou de décès (par exemple, la manoeuvre de machines) jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents (voir - rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

-    Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
-    Insuffisance hépatique sévère.
-    Glaucome à angle fermé.
-    Phéochromocytome.
-    Association aux inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B) (par exemple, phénelzine, tranylcypromine).
-    Association à un inhibiteur sélectif de la MAO-A et à un inhibiteur sélectif de la MAO-B (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
-    Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

-    Stalevo n'est pas recommandé pour le traitement des syndromes extra-pyramidaux d'origine médicamenteuse
-    Stalevo doit être administré avec prudence aux patients atteints de troubles cardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme, d'affections rénales ou endocriniennes ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de convulsions.
-    Chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde présentant des troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ou ventriculaire, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la période des premiers ajustements posologiques.
-    Tous les patients traités par Stalevo doivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leur état mental, d'une dépression avec idées suicidaires et d'autres comportements asociaux. Les patients avec des antécédents de psychoses ou d'épisode psychotique actuel doivent être traités avec précaution.
-    L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteurs de la dopamine, en particulier les antagonistes D2, demande de la prudence et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une disparition de l'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.
-    Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent être traités par Stalevo avec prudence, si la pression intra-oculaire est bien contrôlée et une surveillance régulière à la recherche de variations de la pression intra-oculaire doit être réalisée.
-    Stalevo peut provoquer une hypotension orthostatique. Stalevo doit donc être administré avec prudence aux patients prenant d'autres médicaments susceptibles d'entraîner une hypotension orthostatique.
-    En association avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à une somnolence et à des épisodes d'endormissement brutal chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et la prudence s'impose donc en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).
-    Dans les études cliniques, les réactions dopaminergiques indésirables, les dyskinésies par exemple, ont été plus fréquents chez les patients recevant de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques (comme la bromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant une association avec un placebo. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses desautres agents antiparkinsoniens lors du passage à Stalevo chez un patient non traité par entacapone.
-    De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, toute diminution soudaine de la posologie ou arrêt brutal de la lévodopa doit être surveillé étroitement, en particulier chez les patients recevant également des neuroleptiques. Le SMN, avec rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troubles psychiques (par exemple, agitation, confusion mentale, coma), une hyperthermie, des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) et une élévation de la créatine phosphokinase sérique. Selon les cas, seuls certains de ces symptômes et/ou anomalies biologiques peuvent apparaître. Le diagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideur musculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutal des agents antiparkinsoniens. Aucun cas de SMN, ou de rhabdomyolyse lié au traitement par l'entacapone n'a été rapporté dans des essais contrôlés lors de l'arrêt brutal d'entacapone. Depuis l'introduction de l'entacapone sur le marché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, tout particulièrement après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal de l'entacapone et d'autres médicaments dopaminergiques. En cas de besoin, le remplacement de Stalevo par la lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitement dopaminergique doit être effectué progressivement et une augmentation de la dose de lévodopa peut être nécessaire.
-    Si une anesthésie générale doit être pratiquée, Stalevo peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être interrompu temporairement, Stalevo peut être recommencé à la posologie antérieure dès que le traitement oral peut être repris.
Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale au cours du traitement prolongé par Stalevo.
-    Il est recommandé de contrôler le poids des patients présentant une diarrhée afin d'éviter une perte pondérale trop importante.
-    Un comportement de jeu pathologique, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été observés chez des patients atteints d'une maladie de Parkinson et traités par des agonistes de la dopamine et d'autres dopaminergiques tels que Stalevo.
-    Chez les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et une perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médical général, incluant une évaluation de la fonction hépatique, doit être envisagé.
-    Stalevo contient du saccharose. C'est pourquoi les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d'un déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Autres agents antiparkinsoniens : ç ce jour, il n'y a pas de données sur une interaction potentielle lors de l'utilisation concomitante d'agents antiparkinsoniens classiques et de Stalevo. L'entacapone à hautes doses peut affecter l'absorption de la carbidopa. Aucune interaction n'a cependant été observée avec le schéma thérapeutique recommandé (200 mg d'entacapone jusqu'à 10 fois par jour). Les recherches d'interactions entre l'entacapone et la sélégiline lors d'études par administrations réitérées réalisées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par la lévodopa/inhibiteur de la DDC se sont avérées négatives. En association avec Stalevo, la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.


La prudence est de mise en cas d'association des principes actifs suivants et de lévodopa :


Antihypertenseurs : une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertenseur peut être nécessaire.

Antidépresseurs : Quelques rares cas de réaction comportant une hypertension artérielle et des dyskinésies ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de lévodopa/carbidopa. Des études à dose unique réalisées chez des volontaires sains ont recherché d'éventuelles interactions entre l'entacapone et l'imipramine, d'une part, et l'entacapone et le moclobémide, d'autre part. Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités par une association de lévodopa, carbidopa et entacapone plus différents principes actifs, dont des inhibiteurs de la MAO-A, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine, ainsi que des médicaments métabolisés par la COMT (par exemple, substances ayant la structure du catéchol, la paroxétine). Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. La prudence s'impose cependant en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments et de Stalevo (voir également les rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Autres principes actifs : Les antagonistes dopaminergiques (par exemple, certains antipsychotiques et antiémétiques), la phénytoïne et la papavérine peuvent atténuer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenant ces médicaments et Stalevo doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une disparition de la réponse thérapeutique.

Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), Stalevo peut éventuellement interférer avec les principes actifs dont le métabolisme dépend de cette isoenzyme, la S-warfarine par exemple. Cependant, dans une étude des interactions réalisée chez des volontaires sains, l'entacapone n'a pas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [IC₉₀ 11-26 %]. Les valeurs de l'INR ont augmenté en moyenne de 13 % [IC₉₀ 6-19 %]. Un contrôle de l'INR est donc recommandé en cas d'introduction de Stalevo chez des patients recevant de la warfarine.


Autres formes d'interactions : Comme la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés, l'absorption de Stalevo peut être altérée chez certains patients soumis à un régime hyperprotidique.


La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans les voies digestives. Stalevo et les préparations martiales doivent donc être pris à 2-3 heures d'intervalle au moins (voir rubrique Effets indésirables).


Données in vitro : L'entacapone se lie avec le site II de liaison de l'albumine humaine, qui fixe également plusieurs autres médicaments, dont le diazépam et l'ibuprofène. Selon des études in vitro, aucun déplacement significatif ne devrait se produire aux concentrations thérapeutiques des médicaments. En conséquence, aucune interaction de ce type n'a été rapportée à ce jour.

Sans objet.

Les données post-commercialisation incluent des cas isolés de surdosage, au cours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa et d'entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg. Les signes et symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants : agitation, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, modifications de coloration de la peau, de la langue et de la conjonctive et chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu de Stalevo est le même que celui d'un surdosage aigu en lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber les effets de Stalevo. L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises : lavage gastrique immédiat et administration répétée de charbon. Ces mesures peuvent accélérer l'élimination de l'entacapone, en particulier en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Les paramètres des fonctions respiratoires, circulatoires et rénales doivent être soigneusement contrôlés et des mesures de soutien appropriées prises. La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme. Si nécessaire, un traitement approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres principes actifs en plus de Stalevo. L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'association de lévodopa/carbidopa/entacapone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité des différents composants sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Stalevo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que ses bénéfices pour la mère soient supérieurs aux risques éventuels pour le foetus.


La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il a été démontré que la lactation est inhibée au cours du traitement par la lévodopa. La carbidopa et l'entacapone ont été excrétées dans le lait maternel chez les animaux, mais on ignore s'il en est de même dans l'espèce humaine. L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone chez le nouveau-né n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter en cas de traitement par Stalevo.

La rubrique ci-après décrit les effets indésirables rapportés pour la lévodopa/carbidopa et pour l'entacapone associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC.


Lévodopa/carbidopa


Les réactions indésirables qui surviennent fréquemment avec la lévodopa/carbidopa sont celles résultant de l'activité neuropharmacologique centrale de la dopamine. Ces réactions peuvent habituellement être atténuées par une diminution de la posologie de la lévodopa. Les réactions indésirables les plus fréquentes sont les dyskinésies, avec mouvements choréiformes, dystoniques et autres mouvements involontaires. Les contractions musculaires brèves et le blépharospasme peuvent être considérés comme des signes précoces devant faire envisager une diminution de la posologie de la lévodopa. Les nausées, elles aussi liées à l'augmentation de l'activité dopaminergique centrale, sont une réaction indésirable fréquente de la lévodopa/carbidopa.


Les autres réactions indésirables associées à la lévodopa/carbidopa sont des troubles psychiatriques, à type d'idées paranoïdes et d'épisodes psychotiques, la dépression, avec ou sans apparition de tendances suicidaires; et les troubles cognitifs. L'addition d'entacapone au traitement par la lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa ou bensérazide), c'est-à-dire l'instauration d'un traitement par Stalevo chez un patient n'ayant encore jamais reçu d'entacapone, peut aggraver certains de ces troubles.

Les réactions indésirables moins fréquentes de la lévodopa/carbidopa sont les arythmies cardiaques et/ou les palpitations, les épisodes d'hypotension orthostatique, les épisodes bradykinésiques (phénomène "on-off"), l'anorexie, les vomissements, les vertiges et la somnolence.


De rares cas d'hémorragies digestives, de développement d'un ulcère duodénal, d'hypertension artérielle, de phlébite, de leucopénie, d'anémie hémolytique et non hémolytique, de thrombopénie, d'agranulocytose, de douleurs thoraciques, de dyspnée et de paresthésies ont été observés avec la lévodopa/carbidopa.


Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa ; aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec ce traitement.


Des patients atteints d'une maladie de Parkinson et traités par des agonistes de la dopamine et d'autres traitements dopaminergiques tels que Stalevo, particulièrement à dose élevée, ont présenté des signes de comportement de jeu pathologique, d'augmentation de la libido et d'hypersexualité, qui ont le plus souvent disparu après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.


Les autres réactions indésirables rapportées avec la lévodopa et qui peuvent donc être des réactions indésirables potentielles de Stalevo sont :


Affections du système nerveux : Ataxie, engourdissement, augmentation du tremblement des mains, spasmes musculaires, crampes musculaires, trismus, déclenchement d'un syndrome de Horner latent. Les chutes et les troubles de la marche sont également des effets indésirables potentiels.


Affections oculaires : Diplopie, vision floue, mydriase, crises oculogyres.


Affections gastro-intestinales : Sécheresse buccale, goût amer, sialorrhée, dysphagie, bruxisme, hoquet, douleurs abdominales et épigastriques, constipation, diarrhée, flatulence, sensation de brûlure de la langue.


Affections du rein et des voies urinaires : Rétention d'urine, incontinence urinaire, urines foncées, priapisme.


Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Bouffées vasomotrices, hyperhidrose, sueur foncée, éruption cutanée, chute des cheveux.


Troubles du métabolisme et de la nutrition : prise de poids ou amaigrissement, oedèmes.


Affections psychiatriques : Confusion mentale, insomnie, cauchemars, hallucinations, délires, agitation, anxiété, euphorie.


Divers : Faiblesse, syncope, fatigue, céphalées, enrouement, malaise, bouffées de chaleur, sensation de stimulation, respiration anormale, syndrome malin des neuroleptiques, mélanome malin.


Entacapone


Les réactions indésirables les plus fréquemment causées par l'entacapone sont en rapport avec l'augmentation de l'activité dopaminergique et se produisent très souvent en début de traitement. La diminution de la dose de lévodopa diminue la sévérité et la fréquence des réactions. Les autres réactions indésirables importantes les plus fréquentes sont les symptômes digestifs, notamment nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation et diarrhée. Les urines peuvent être colorées en brun-rougeâtre par l'entacapone, mais il s'agit d'un phénomène sans signification clinique.


Les réactions indésirables suivantes, listées dans le tableau 1, ont été observées dans les études cliniques de l'entacapone et depuis la mise sur le marché de l'entacapone associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC.


Tableau 1. Réactions indésirables


Affections du système nerveux

Très fréquent : Dyskinésies, aggravation du syndrome extrapyramidal.

Fréquent :Vertiges, dystonie, hyperkinésie.


Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent :Diarrhée, douleurs abdominales, sécheresse buccale, constipation, vomissements.

Très rare :Anorexie.

Inconnu :Colite.


Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Urines de couleur anormale.


Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare :Eruption érythémateuse ou maculo-papuleuse.

Très rare :Urticaire.

Inconnu :Décoloration de la peau, des cheveux, de la barbe et des ongles.


Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :Fatigue, hyperhidrose, chute.

Peu fréquent : Perte de poids.


Affections hépatobiliaires

Rare :Anomalies des enzymes hépatiques.

Inconnu :Hépatite, essentiellement de type cholestatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Affections psychiatriques

Fréquent :Insomnie, hallucinations, confusion mentale, cauchemars, agitation.


*Les réactions indésirables sont classées par ordre décroissant de fréquence, en utilisant les conventions suivantes : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000), - inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles, puisqu'aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).


L'entacapone associée à la lévodopa s'est accompagnée de cas isolés de somnolence diurne excessive et d'épisodes d'endormissement brutal.


Des cas isolés de SMN ont été rapportés après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal de l'entacapone et d'autres traitements dopaminergiques.


Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés.


Des cas isolés d'angiooedème ont été rapportés après le début du traitement avec Stalevo.


Examens biologiques :


Les anomalies biologiques suivantes ont été rapportées avec la lévodopa/carbidopa et doivent donc être recherchées en cas de traitement par Stalevo :


Les valeurs de l'urée sanguine, de la créatinine et de l'acide urique sont fréquemment plus basses en cas d'administration de lévodopa/carbidopa que de lévodopa seule. Les anomalies transitoires sont une élévation de l'urée sanguine, des ASAT (SGOT), des ALAT (SGPT), de la LDH, de la bilirubine et des phosphatases alcalines.


Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une augmentation de la glycémie et la présence de leucocytes, de bactéries et de sang dans les urines ont été rapportées.


Une positivité du test de Coombs a été rapportée avec l'association lévodopa/carbidopa et avec la lévodopa seule, mais l'anémie hémolytique est extrêmement rare.


La lévodopa/carbidopa peut donner des faux négatifs à la recherche de corps cétoniques par bandelette urinaire et cette réaction n'est pas modifiée par l'ébullition de l'échantillon d'urine. L'utilisation de méthodes basées sur la glucose oxydase peut donner des faux négatifs pour la glycosurie.